新版GMP三大公用系統(tǒng)風(fēng)險評估課件

1空調(diào)凈化系統(tǒng)

工藝用水系統(tǒng)

壓縮空氣系統(tǒng)

風(fēng)險管理

2022/10/12李宏業(yè)136011192402重點議題空調(diào)凈化系統(tǒng)風(fēng)險管理工藝用水系統(tǒng)風(fēng)險管理壓縮空氣系統(tǒng)風(fēng)險管理第一部分空調(diào)凈化系統(tǒng)風(fēng)險管理2022/10/12李宏業(yè)1360111924032022/10/124空調(diào)凈化系統(tǒng)－概述空調(diào)凈化系統(tǒng)的作用提供潔凈、溫濕度適合的生產(chǎn)環(huán)境，保護產(chǎn)品不受環(huán)境的污染和其它負(fù)面影響為人員提供舒適的工作環(huán)境李宏業(yè)1360111924042022/10/125空調(diào)凈化系統(tǒng)－概述污染在取樣、生產(chǎn)、包裝過程中向起始原料、中間產(chǎn)品、成品中引入了不需要的、常是有害的物質(zhì)或生物包括物理污染化學(xué)污染生物污染細(xì)菌內(nèi)毒素李宏業(yè)1360111924052022/10/127空調(diào)凈化系統(tǒng)－概述污染來自于環(huán)境和操作者的污染物

源自設(shè)備和器具的污染物交叉污染源自環(huán)境和操作者的產(chǎn)品源自設(shè)備和器具的產(chǎn)品李宏業(yè)1360111924072022/10/128空調(diào)凈化系統(tǒng)－概述怎樣減少污染和交叉污染？足夠和適當(dāng)?shù)膹S房設(shè)施及必要的空氣凈化有效的人員、物料、設(shè)備和器具的使用、清潔等管理規(guī)程并得到良好執(zhí)行密閉的設(shè)備、容器驗證過的清潔規(guī)程對產(chǎn)品進行保護正確的空氣壓差李宏業(yè)1360111924082022/10/1210空調(diào)凈化系統(tǒng)－概述青霉素、激素及抗腫瘤類藥物的生產(chǎn)專區(qū)、專線、獨立的專用空調(diào)系統(tǒng)排氣的凈化處理更衣室、浴室及廁所的設(shè)置李宏業(yè)13601119240102022/10/1211空調(diào)凈化系統(tǒng)－概述防發(fā)塵及效的捕塵；中間站等輔助生產(chǎn)室：通風(fēng)、溫濕度應(yīng)與藥品具體要求相適應(yīng)；潔凈室(區(qū))定期消毒；消毒劑管理。李宏業(yè)13601119240112022/10/1212空調(diào)凈化系統(tǒng)－概述影響潔凈區(qū)域的關(guān)鍵因素:建筑物的結(jié)構(gòu)和表面處理空氣過濾換氣次數(shù)房間空氣壓力溫、濕度物流和人流外部環(huán)境防止混淆、差錯、污染和交叉污染李宏業(yè)13601119240122022/10/1214空調(diào)凈化系統(tǒng)－概述潔凈區(qū)的三種狀態(tài)空態(tài)已建設(shè)完成，但現(xiàn)場沒有任何設(shè)備及操作人員靜態(tài)房間內(nèi)安置了設(shè)備，但現(xiàn)場沒有操作人員動態(tài)正常的生產(chǎn)狀態(tài)需進行自凈時間的驗證李宏業(yè)13601119240142022/10/1215空調(diào)凈化系統(tǒng)－概述中國新版GMP中對潔凈級別的要求李宏業(yè)136011192402022/10/1217空調(diào)凈化系統(tǒng)－概述李宏業(yè)136011192402022/10/1218空調(diào)凈化系統(tǒng)－概述空調(diào)凈化系統(tǒng)的主要組成空調(diào)器除濕、加濕器風(fēng)管空氣過濾器（層流罩）李宏業(yè)13601119240182022/10/1219李宏調(diào)系統(tǒng)設(shè)計的風(fēng)險點送風(fēng)風(fēng)量，換氣次數(shù)100,000級以上的區(qū)域的風(fēng)口要求頂送側(cè)回，局部的潔凈級別的要求需要達到產(chǎn)塵量大的區(qū)域不能回風(fēng)產(chǎn)塵的區(qū)域相對于走廊負(fù)壓排風(fēng)應(yīng)做相應(yīng)的處理后排放局部產(chǎn)塵區(qū)域應(yīng)有除塵裝置2022/10/1220李宏調(diào)系統(tǒng)設(shè)計及安裝風(fēng)險點進風(fēng)口要裝有百葉和絲網(wǎng)，防止鳥及昆蟲進入（定期清潔）進、排風(fēng)口要裝有截止閥風(fēng)管要密封、保溫且標(biāo)示流向高效風(fēng)管的設(shè)計、安裝避免折彎風(fēng)管進風(fēng)的位置與排風(fēng)的風(fēng)口的位置應(yīng)不交叉影響2022/10/1221李宏調(diào)系統(tǒng)設(shè)計及安裝風(fēng)險點采風(fēng)口的位置相對公司總體設(shè)計的風(fēng)向的影響；采風(fēng)口的粉塵的污染影響過濾器（材質(zhì)和泄露）--初效--中效--高效2022/10/12李宏業(yè)1360111924022空調(diào)系統(tǒng)日常管理要求空調(diào)系統(tǒng)圖空調(diào)系統(tǒng)的管理規(guī)程，應(yīng)全面系統(tǒng)。內(nèi)容應(yīng)包括-系統(tǒng)概況-溫、濕度的控制-潔凈度控制-風(fēng)平衡的控制-維修與校驗的管理-運行操作的管理-文件的管理2022/10/1224李宏調(diào)系統(tǒng)日常管理的風(fēng)險點日常管理--溫度(與生產(chǎn)要求相一致18-26oC)--濕度(與生產(chǎn)要求相一致45-65%)--壓差(10Pa，壓差梯度)溫濕度超標(biāo)的信息傳遞2022/10/1225李宏調(diào)系統(tǒng)日常管理的風(fēng)險點--儀表定期校驗--預(yù)防性維修--系統(tǒng)恢復(fù)-系統(tǒng)一旦崩潰應(yīng)能立即恢復(fù)--機組清洗、清潔-表面、盤管2022/10/1227李宏調(diào)系統(tǒng)日常管理的風(fēng)險點定期管理--圖紙(GMP相關(guān))-潔凈等級圖-氣流流向圖-空調(diào)機組PID圖--定期測試-氣流流向-換氣次數(shù)-微生物取樣-粒子計數(shù)-高效過濾器完整性實驗--年度回顧2022/10/1228李宏流罩的管理及驗證的風(fēng)險點日常管理--注意過濾器的壓差--及時更換過濾器--注意操作要在驗證過的區(qū)域進行2022/10/1229李宏流罩的管理及驗證的風(fēng)險點層流罩的驗證--高效過濾器的完整性測試(99.97%)--顆粒潔凈度測試(100級,10000級,100000級)-動態(tài)-靜態(tài)--風(fēng)速檢查(0.36—0.54m/s)--流型測試--環(huán)境測試-溫度(18C—26C)-相對濕度(45%--65%)-噪音(<75dBA)-照度(>300Lux)2022/10/1230李宏險問題自凈時間（及其驗證）--機組開啟后多長時間可恢復(fù)正常狀態(tài)-溫度-濕度-壓差-氣流流向-粒子測試-換氣次數(shù)-微生物2022/10/1231李宏險問題氣閘連鎖--必須要有自控連鎖集中除塵2022/10/1232李宏險問題工業(yè)垃圾的處理--生產(chǎn)過程中的垃圾分為-有害垃圾-無害垃圾--有害垃圾應(yīng)送到有環(huán)保資質(zhì)的處理中心特別設(shè)施（取樣）傳遞窗--非特殊要求--特殊要求2022/10/1233李宏業(yè)136011192402022/10/1234空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證驗證組織及一般程序設(shè)計確認(rèn)安裝確認(rèn)運行確認(rèn)性能確認(rèn)李宏業(yè)1360111924034驗證組織及一般程序

提出驗證要求：驗證要求可以由各有關(guān)部門或項目小組以書面的方式提出

建立驗證組織：完整健全的驗證組織有以下兩種形式：一種是常設(shè)機構(gòu)，一種是兼職機構(gòu)。也可以根據(jù)不同的驗證對象，分別建立由各有關(guān)部門組成的驗證小組

2022/10/12李宏業(yè)1360111924035驗證組織及一般程序常設(shè)機構(gòu)有以下幾個特點負(fù)責(zé)驗證管理的日常工作規(guī)程的制定與修訂年度計劃的制訂及監(jiān)督驗證方案的起草與協(xié)調(diào)驗證文檔管理兼職機構(gòu)主要針對管理基礎(chǔ)好，生產(chǎn)非無菌產(chǎn)品的制藥企業(yè)2022/10/12李宏業(yè)1360111924036驗證組織及一般程序驗證小組的職責(zé)

負(fù)責(zé)驗證方案的起草或?qū)徍?/p>

負(fù)責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施

負(fù)責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核

負(fù)責(zé)對驗證中出現(xiàn)的異常情況進行處理，并報請驗證管理常設(shè)機構(gòu)批準(zhǔn)

負(fù)責(zé)對驗證工作作出評價和建議

負(fù)責(zé)提出再驗證周期

負(fù)責(zé)做出驗證結(jié)論

企業(yè)進行驗證前，應(yīng)該先建立驗證組織機構(gòu)圖，以便明確分工與流程

2022/10/12李宏業(yè)1360111924037驗證組織及一般程序提出驗證項目

驗證前必須有一個總的驗證計劃，以確定待驗證的對象（驗證項目）、驗證范圍及時間進度表驗證項目一般分類廠房、設(shè)施及設(shè)備

檢驗

生產(chǎn)過程

產(chǎn)品

2022/10/12李宏業(yè)1360111924038驗證組織及一般程序制定驗證方案驗證方案主要內(nèi)容有：簡介、背景、驗證范圍、實施驗證的人員、試驗或檢查的項目、試驗的方法和程序、實施所需的條件、合格標(biāo)準(zhǔn)、驗證時間進度表

驗證方案的制定方式

由外單位提供草案，本廠會簽。外單位通常指設(shè)計單位或委托的咨詢單位。由于設(shè)計與實際之間存在差距，往往在實施設(shè)計方案的過程中需要變更修改。驗證草案經(jīng)本廠驗證委員會討論、修訂，變得切實可行。由本廠某一部門起草，由本廠質(zhì)量管理部門或有關(guān)部門會簽。驗證方案起草程序為：通過查閱文獻資料，確定驗證實施時需要的各種標(biāo)準(zhǔn)，確定檢查及試驗范圍，確定驗證實施步驟、方案審批

2022/10/12李宏業(yè)1360111924039驗證組織及一般程序?qū)徟炞C方案

書面的驗證方案在正式實施以前必須經(jīng)過夠格的人員審查、分析和批準(zhǔn)

證實驗證方案所有書面文件的內(nèi)容完整和清晰

要審查書面的檢驗規(guī)程；證實其與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)吻合

驗證試驗對GMP的遵循情況，對每一份有關(guān)的SOP、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)參考資料都要進行審查

審查人員還要全面審查整個方案，以消除方案中可能為操作人員、技術(shù)人員或藥品監(jiān)督員誤解的可能性

審查認(rèn)可的驗證方案要由批準(zhǔn)人簽名并署以日期

2022/10/12李宏業(yè)1360111924040驗證組織及一般程序組織實施

驗證實施須由幾個職能部門共同參與，驗證方法及步驟按驗證方案進行

驗證報告

驗證工作完成后，各成員單位將結(jié)果整理匯總，驗證負(fù)責(zé)人收到全部報告后，要與總負(fù)責(zé)人審查各份報告，此時可以以一個簡單的技術(shù)報告的形式匯總驗證的結(jié)果，并根據(jù)驗證的最終結(jié)果作出結(jié)論。在準(zhǔn)備驗證報告時，應(yīng)當(dāng)按照驗證方案的內(nèi)容認(rèn)真加以核對和審查。2022/10/12李宏業(yè)1360111924041驗證組織及一般程序檢查主要的驗證試驗是否按計劃完成

檢查驗證方案在實施過程中有否修改，修改的理由是否明確,并有批準(zhǔn)手續(xù)

重要試驗結(jié)果的記錄是否完整

驗證結(jié)果是否符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，對偏離標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果是否作過調(diào)查，是否有適當(dāng)解釋并獲得批準(zhǔn)

審批驗證報告

驗證報告必須由驗證方案的會簽人加以評論和批準(zhǔn)。在最終由驗證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)以前，須按照GMP要求進行審查，然后出具合格證明

2022/10/12李宏業(yè)1360111924042驗證組織及一般程序發(fā)放驗證證書

根據(jù)GMP要求進行驗證和審批驗證報告，確信已達到GMP要求，由企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)人發(fā)放驗證證書

驗證文件管理

驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容均應(yīng)以文件形式保存，驗證結(jié)束后，有關(guān)資料由主管驗證的常設(shè)機構(gòu)或兼職機構(gòu)歸檔

2022/10/12李宏業(yè)13601119240432022/10/1244空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－設(shè)計確認(rèn)系統(tǒng)流程設(shè)計系統(tǒng)配置要求系統(tǒng)的設(shè)計參數(shù)溫濕度潔凈級別壓差換氣次數(shù)自凈時間系統(tǒng)自動保護和報警裝置與URS的對比確認(rèn)李宏業(yè)13601119240442022/10/1245空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－安裝確認(rèn)系統(tǒng)圖紙和文件施工安裝圖送風(fēng)平面圖回風(fēng)平面圖排風(fēng)平面圖操作手冊空調(diào)機組冷凍機臭氧消毒器李宏業(yè)13601119240452022/10/1246空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－安裝確認(rèn)空調(diào)機組的安裝確認(rèn)部件的材質(zhì)過濾器加熱器表冷器公用介質(zhì)連接電源冷卻水蒸汽空調(diào)箱的密封性李宏業(yè)13601119240462022/10/1247空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－安裝確認(rèn)風(fēng)管制作與安裝管道材料保溫材料風(fēng)管走向風(fēng)管檢漏風(fēng)管及空調(diào)設(shè)備的清潔安裝前保護先清潔再安裝管道、過濾器風(fēng)機開啟運行一段時間再安裝高效過濾器李宏業(yè)13601119240472022/10/1248空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－安裝確認(rèn)高效過濾器的檢漏掃描法將風(fēng)速儀放于距過濾器2cm處，沿著過濾器內(nèi)邊框整個斷面封頭和安裝框架處來回掃描，掃描速度為5—20mm/s，過濾器風(fēng)速不應(yīng)有突降或突升的現(xiàn)象PAO法PAO,Poly-Alpha-Olefin聚α烯烴DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）：由于具有致突變的作用，目前的應(yīng)用在逐步被PAO取代李宏業(yè)13601119240482022/10/1249如上圖，PAO法測得的是高效過濾器的穿透率李宏業(yè)13601119240492022/10/1250空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－安裝確認(rèn)高效過濾器檢漏部位過濾器的濾材濾材與其框架的連接過濾器與墻壁或頂棚之間高效過濾器檢漏用儀器氣溶膠發(fā)生器氣溶膠光度計李宏業(yè)13601119240502022/10/1251空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)形成的文件操作SOP清潔SOP消毒SOP潔凈度測試SOP維修服務(wù)人員培訓(xùn)李宏業(yè)13601119240512022/10/1252空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－運行確認(rèn)空調(diào)設(shè)備的調(diào)試空調(diào)器風(fēng)機轉(zhuǎn)速、電流、電壓初中效過濾器壓差加熱盤管冷卻盤管除濕器風(fēng)機轉(zhuǎn)速、電流、電壓蒸汽壓力再生溫度李宏業(yè)13601119240522022/10/1253空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－運行確認(rèn)高效過濾器風(fēng)量及氣流流向的測定風(fēng)速X采樣點截面積法

矩形風(fēng)口條形風(fēng)口風(fēng)量儀測定風(fēng)量李宏業(yè)13601119240532022/10/1254空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－運行確認(rèn)氣流流型測定（煙霧法）可使用可見的白色或黃色煙霧測定過程應(yīng)將流型進行拍照，用以判斷煙霧應(yīng)形成流線，不應(yīng)發(fā)生較明顯的回流；如有微小回流，不應(yīng)回流到關(guān)鍵的工作區(qū)域動態(tài)測定時，煙霧也不應(yīng)發(fā)生較明顯的回流；如有微小回流，不應(yīng)回流到關(guān)鍵的工作區(qū)域空調(diào)調(diào)試及空氣平衡換氣次數(shù)風(fēng)壓溫濕度李宏業(yè)13601119240542022/10/1255空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－運行確認(rèn)氣流流型亂流（紊流）單向流（層流）李宏業(yè)13601119240552022/10/1256李宏業(yè)136011192402022/10/1257空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－性能確認(rèn)懸浮粒子測定應(yīng)詳細(xì)規(guī)定采樣點數(shù)目每個采樣點的采樣次數(shù)采樣時間采樣量（每次采樣量應(yīng)大于28.3L）根據(jù)實際情況繪制采樣點分布圖李宏業(yè)13601119240572022/10/1258空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－性能確認(rèn)微生物測定沉降菌（培養(yǎng)皿法）浮游菌（浮游菌采樣器）注意！歐洲藥典中關(guān)于微生物培養(yǎng)的內(nèi)容（培養(yǎng)條件、培養(yǎng)時間、培養(yǎng)基種類）與中國藥典有所不同；用到的培養(yǎng)基需進行靈敏度試驗歐洲藥典中的條件和時間細(xì)菌30-35℃，120h霉菌和酵母菌20-25℃，120h李宏業(yè)13601119240582022/10/1259空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－性能確認(rèn)三態(tài)下自凈時間的確認(rèn)選擇產(chǎn)品暴露區(qū)域和風(fēng)險較大的代表性區(qū)域進行測定空氣凈化系統(tǒng)在停機的前提下，執(zhí)行空調(diào)機組操作規(guī)程，開機運行對凈化車間的空氣進行凈化分別在運行10分鐘，20分鐘，30分鐘，40分鐘等多個時間段進行采樣監(jiān)測，根據(jù)檢測結(jié)果來確定潔凈系統(tǒng)的自凈時間檢測塵埃粒子和微生物每個取樣點需要檢測三次，每天做一次李宏業(yè)1360111924059無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級-高污染風(fēng)險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級-產(chǎn)品灌裝（或灌封）-高污染風(fēng)險(2)產(chǎn)品的配制和過濾-眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）-直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級-軋蓋-灌裝前物料的準(zhǔn)備-產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。2022/10/1260李宏菌生產(chǎn)的操作環(huán)境（1）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。2022/10/1261李宏菌生產(chǎn)的操作環(huán)境非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級--處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級--處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放2022/10/1262李宏菌生產(chǎn)的操作環(huán)境C級--灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制;--產(chǎn)品的過濾D級--直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌2022/10/12李宏業(yè)1360111924063無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。2022/10/1264李宏離操作技術(shù)采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低無菌生產(chǎn)中環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。高污染風(fēng)險的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于其設(shè)計及應(yīng)用。無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應(yīng)為D級。2022/10/1265李宏殊說明更衣室應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。2022/10/1266李宏殊說明氣鎖間兩側(cè)的門不應(yīng)同時打開。可采用連鎖系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時打開。當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性、活病毒、活細(xì)菌的物料或產(chǎn)品時，空調(diào)凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整以防止有害物質(zhì)外溢。必要時，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器）。2022/10/12李宏業(yè)1360111924067特殊說明應(yīng)能證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并記錄（如煙霧試驗的錄像）。應(yīng)設(shè)送風(fēng)機組故障的報警系統(tǒng)。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。2022/10/1268李宏殊說明由于軋蓋會產(chǎn)生大量的微粒，應(yīng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機后再次開啟空調(diào)凈化系統(tǒng)，應(yīng)進行必要的測試以確認(rèn)仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。2022/10/12李宏業(yè)1360111924069特殊說明應(yīng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行必要的清潔和消毒。所采用消毒劑的種類應(yīng)多于一種。為及時發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情況，應(yīng)定期進行環(huán)境監(jiān)測。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學(xué)消毒劑。應(yīng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)存放在事先清潔過的容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限。A/B級區(qū)應(yīng)使用經(jīng)除菌過濾的消毒劑和清潔劑。必要時可采用熏蒸的方法以降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)對熏蒸劑的殘留水平予以驗證。2022/10/1270李宏調(diào)系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題未按規(guī)范要求劃分空氣潔凈級別?？諝鈾z測文件中對空調(diào)系統(tǒng)的各大指標(biāo)（風(fēng)速、塵埃粒子、沉降菌等）的監(jiān)測頻次未做明確規(guī)定或未按照檢測程序中規(guī)定的頻次進行空氣的監(jiān)測。未對監(jiān)測結(jié)果進行分析，指導(dǎo)空調(diào)系統(tǒng)的運行、維護。未進行全程動態(tài)監(jiān)測。部分不可循環(huán)使用凈化空氣的房間（產(chǎn)塵量大、產(chǎn)生有毒有害物質(zhì)等房間）未采取全排的方式；或者全排空氣未經(jīng)處理就直接排放?？裳h(huán)使用凈化空氣在回到空調(diào)系統(tǒng)前的處理方法未經(jīng)過驗證。直排的房間無防倒灌裝置。對空調(diào)系統(tǒng)未制訂預(yù)防維修性計劃及實施。當(dāng)潔凈度發(fā)生偏移時，未對空調(diào)系統(tǒng)進行系統(tǒng)評估；同時對在發(fā)生偏移過程的中產(chǎn)品未進行風(fēng)險評估，僅以檢測數(shù)據(jù)為判定標(biāo)準(zhǔn)。2022/10/1271李宏調(diào)系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題日常監(jiān)測頻次、記錄與文件規(guī)定不符合；測試參數(shù)無示意圖；參數(shù)測試布點與GB不一致；塵粒測試不進行UCL計算；測試過程無原始記錄（如塵降菌），等等。消毒劑周期的制定跟驗證確認(rèn)的周期不吻合。清潔劑殘留未進行驗證。消毒劑周期的制定跟驗證確認(rèn)的周期不吻合。清潔劑殘留未進行驗證。壓差指示裝置安裝位置不正確，高低端錯接。所選用的壓差指示裝置的量程偏大或偏小，無法準(zhǔn)確指示靜壓差。2022/10/1272李宏調(diào)系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題部分房間與外界或與相鄰房間之間的靜壓差不在規(guī)定范圍內(nèi)。缺少壓差指示裝置，或者壓差梯度不符合要求。潔凈室（區(qū)）的房間或區(qū)域主要操作間無溫濕度顯示裝置，溫度不符合工藝要求。沿海地區(qū)濕度較大，空調(diào)系統(tǒng)無除濕功能；北方地區(qū)空氣干燥，空調(diào)系統(tǒng)無加濕功能。特殊工藝的操作區(qū)域無調(diào)控裝置。如高溫干燥間無排風(fēng)散熱裝置。2022/10/1273李宏調(diào)系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題分裝室未保持相對負(fù)壓。直排出去的氣體未經(jīng)過處理或者無相關(guān)材料證明其排放指標(biāo)符合要求。排風(fēng)口在進風(fēng)口的上側(cè)?？照{(diào)系統(tǒng)采用同一套機組。直排出去的氣體未經(jīng)過處理或者無相關(guān)材料證明其排放指標(biāo)符合要求。對強毒微生物分類不清楚，導(dǎo)致強毒微生物操作區(qū)未形成相對負(fù)壓。對致病作用的微生物理解不清楚，未進行相應(yīng)的防護。2022/10/1274李宏調(diào)系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題文件對過濾器的定期檢查周期未進行規(guī)定，實際過程中也未進行完整性測試。部分與藥品直接接觸使用點的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體未安裝終端過濾裝置。過濾器的材質(zhì)為親水性，或所選的材料易脫落異物；或孔徑選擇不當(dāng)（孔徑太大，無法起到過濾、除菌作用）文件中對濾器的清洗、消毒方法、周期或更換周期未做出明確的規(guī)定在實際的操作中未執(zhí)行文件規(guī)定的清洗、消毒方法、周期或更換周期。驗證數(shù)據(jù)不齊全，未對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。驗證報告與文件規(guī)定不一致。2022/10/1275李宏二部分工藝用水系統(tǒng)風(fēng)險管理2022/10/12李宏業(yè)13601119240762022/10/1277Water概述今天，水系統(tǒng)為什么這樣重要?FDA記錄問題的65％與水有關(guān)；水系統(tǒng)在過去的藥廠設(shè)計中重視不夠；對醫(yī)藥工業(yè)的工藝用水系統(tǒng)研究不夠；

李宏業(yè)136011192402022/10/1278水中需除去的物質(zhì)①電解質(zhì)

②顆粒③有機物④微生物1.電解質(zhì)

各類可溶性無機物、有機物以離子狀態(tài)在水中；由于具有導(dǎo)電性，可通過測量水的電導(dǎo)率反映這類電解質(zhì)在水中的含量；李宏業(yè)136011192402022/10/1279理想的純化水（不含雜質(zhì)）在25℃下的電阻率為18.2兆歐.厘米（電導(dǎo)率0.055μS/cm)；

水的電導(dǎo)率隨溫度變化，溫度越高，電導(dǎo)率越大。2.溶解氣體

水中的溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用氣相或液相色譜儀測定其含量；李宏業(yè)136011192402022/10/12803.有機物有機酸、有機金屬化合物等在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大，通常用總有機炭（TOC)和化學(xué)耗氧量(COD)反映這類物資在水中相對含量；4.懸浮顆粒泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機物等，用顆粒計數(shù)器反映這類雜質(zhì)在水中的含量；5.微生物

包括細(xì)菌、浮游生物、藻類、病毒、熱原等。李宏業(yè)136011192402022/10/12812022/10/12工藝用水系統(tǒng)－概述工藝用水分類飲用水（符合環(huán)境衛(wèi)生要求，無大腸桿菌，菌落數(shù)＜500CFU/ml）軟化水（符合飲用水要求，出水硬度＜

3PPm）純化水（既符合飲用水的要求，又符合藥典指標(biāo)要求;菌落數(shù)＜100CFU/ml）注射用水（符合藥典的要求，菌落數(shù)＜10CFU/100ml）81李宏業(yè)136011192402022/10/1282

工藝用水系統(tǒng)－概述

原水

深井水--通過深井開采的水自來水--城市自來水公司提供的水飲用水2022/10/1282李宏業(yè)136011192402022/10/1283工藝用水系統(tǒng)－概述

飲用水管理飲用水的標(biāo)準(zhǔn)符合WHO、ISO或國家標(biāo)準(zhǔn)儲水池定期清洗，清洗要有衛(wèi)生防疫部門的認(rèn)可有儲水池就要有二次供水水質(zhì)監(jiān)測報告儲水池的人孔、維修孔必須密閉并且加鎖加氯殺菌（國標(biāo)總氯?0.05)自來水泵定期切換2022/10/1283李宏業(yè)136011192402022/10/1284原水、自來水及飲用水的風(fēng)險點井水及自來水的日常檢測井水及自來水的第三方檢驗水池、水罐密閉加鎖，不可隨意打開二次供水加氯弄清原水、自來水及飲用水的關(guān)系2022/10/1284李宏業(yè)136011192402022/10/12852022/10/12工藝用水系統(tǒng)驗證－概述飲用水的處理軟化去離子去除顆粒物除菌處理李宏業(yè)13601119240852022/10/12862022/10/1286工藝用水處理技術(shù)2022/10/1287軟化水管理軟化前處理--沙濾,多項介質(zhì)過濾取決于SDI的數(shù)值--除氯-活性碳法-化學(xué)方法(NaHSO3)軟化水的標(biāo)準(zhǔn)軟化管理要求--00ppm----2ppm--硬度計定期校正--軟化器要定期切換--操作、切換要有記錄（設(shè)備日志）軟化后要考慮系統(tǒng)循環(huán)2022/10/1287李宏業(yè)136011192402022/10/1288軟化過程的風(fēng)險點弄清水的污染指數(shù)SDI根據(jù)SDI確定預(yù)過濾，沙濾、多相解質(zhì)等除氯的方式--化學(xué)除氯（NaHSO3的流量、液位控制）--有機碳過濾器的熱水消毒硬度測試--硬度計按時校驗--絡(luò)合滴定液的效期軟化器--手動切換填寫設(shè)備日志--串聯(lián)式軟化器2022/10/1288李宏業(yè)136011192402022/10/12892022/10/12工藝用水系統(tǒng)驗證－概述純化水以飲用水為水源應(yīng)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)微生物防止再污染防止微生物繁殖李宏業(yè)13601119240892022/10/12902022/10/12工藝用水系統(tǒng)驗證－概述純化水處理離子交換超濾反滲透電滲析蒸餾李宏業(yè)13601119240902022/10/12912022/10/12工藝用水系統(tǒng)驗證－概述注射用水以飲用水或純化水為水源制備歐洲藥典和中國藥典要求用蒸餾法制備美國藥典中可使用反滲透及蒸餾法李宏業(yè)13601119240912022/10/12922022/10/1292工藝用水系統(tǒng)驗證－概述李宏業(yè)136011192402022/10/1293純化水的管理純化水的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)SDI考慮絮凝劑R/O反滲透膜--產(chǎn)水比率減少10%--電導(dǎo)率增加10%--入口壓力增加10%離線備用泵自反滲透膜開始系統(tǒng)必須循環(huán)2022/10/1293李宏業(yè)136011192402022/10/1294反滲透和電子除鹽EDI風(fēng)險點反滲透膜前是否加絮凝劑反滲透膜的正常運行參數(shù)離線備用泵反滲透和連續(xù)除鹽回路要循環(huán)連續(xù)除鹽正常運行參數(shù)反滲透和連續(xù)除鹽的微生物控制反滲透和連續(xù)除鹽的熱水消毒會縮短壽命2022/10/1294李宏業(yè)136011192402022/10/1295純化/注射水的回路風(fēng)險點回路中不能使用球閥，使用隔膜閥（無死角隔膜閥）不能有螺紋連接，可用法蘭，建議用傘葉法蘭管道內(nèi)表面粗糙度Ra<0.5u--純化水316L或304--注射水316L新系統(tǒng)要做清洗鈍化2022/10/1295李宏業(yè)136011192402022/10/1296純水系統(tǒng)（熱水消毒）巴氏消毒（附圖七）換熱器的選擇（附圖八、九）系統(tǒng)的保溫與循環(huán)系統(tǒng)的溫度測定點2022/10/1296李宏業(yè)136011192402022/10/1297巴氏消毒系統(tǒng)（圖七）溫度指示控制蒸汽疏水器熱水凝結(jié)水

鍋爐蒸汽TIC板式換熱器待消毒裝置（活性炭過濾器）2022/10/1298雙管板列管式換熱器（圖八）2022/10/1299雙管板列管式換熱器(有效避免交叉污染)（圖九）2022/10/12100純化/注射水的回路、儲罐風(fēng)險點管道焊接要有記錄，手工焊接100%，自動焊接20%成像記錄（附圖十～圖十五）焊工要有焊工證書并存檔管道死角3至6倍管道直徑（附圖十六、十七）

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盲管檢查●長度不符合要求的盲管中存留了部分不參與循環(huán)的“死水”●三種判斷方法（推薦）

——1993年美國高純水檢查指南中的由主管中心開始測到閥門密封點的6D——2001年ISPE水和蒸汽基準(zhǔn)指南的從主管外壁到支管閥門密封點的長度L<=3倍支管直徑D——2009年ASMEBPE的2D，是從主管內(nèi)壁到支管盲端或閥門密封點L，直管內(nèi)徑為D，L<=2D2022/10/12100李宏業(yè)136011192402022/10/12101

回水進罐要裝噴淋球（附圖十八）液位最好采用稱重式測量主管路要有千分之三的坡度，泵口為最低點，管路中的水能在泵口處完全排掉。李宏業(yè)136011192402022/10/12102不銹鋼管道的連接(焊接)（圖十）人工TIC焊接

(厚度0~3mm)機械自動TIG軌跡焊接2022/10/12103手工焊接的缺陷（圖十一）2022/10/12104自動焊接原理

直管段長度焊鉗夾持點軌道焊接點頭部

使用自動TIG焊接如管道焊機，電極圍繞管外壁旋轉(zhuǎn)完成焊接過程。只有當(dāng)技術(shù)上不允許自動焊接時才采用用手動焊接。（圖十二）2022/10/12105自動焊接器材

（圖十三）2022/10/12106德國全自動焊機（圖十四）

2022/10/12107內(nèi)窺鏡檢測儀（圖十五）2022/10/12108使用點死段短死水段長死水段任何不流動的支管=死水段圖十六2022/10/12109支管路死水段長度為6倍管徑小于直徑D零死水段閥的密封點死水段D=支管的直徑零死水段圖十七2022/10/12110圖十八2022/10/12111工藝用水泵應(yīng)具有的能力

泵通常處在系統(tǒng)的最低點；45度排水角度，蒸汽在線滅菌后泵體上部不積存氣體(SIP)；（附圖十九）可保護性自身排放，但應(yīng)注意死角；要求選用的水泵能在湍流（紊流,雷諾數(shù)Re＞

2000，流速>2m/s）狀態(tài)下正常工作，湍流能夠阻礙微生物膜的形成。水泵的位置通常是系

統(tǒng)的最低處,送水泵的型式和安裝方式應(yīng)方便排

盡系統(tǒng)內(nèi)積水和不積存氣體。李宏業(yè)136011192402022/10/12112氣室衛(wèi)生級工藝用水泵（圖十九)2022/10/12113通過試驗確定標(biāo)準(zhǔn)的焊接參數(shù)，連續(xù)焊接能夠保證質(zhì)量；全封閉焊接頭同時保護內(nèi)外兩側(cè)；通常不需要填充材料；可將人為失誤減至最少。自動軌跡焊接的優(yōu)點李宏業(yè)136011192402022/10/12114惰性保護氣體純度對焊接管道的影響

氬氣保護焊接的變色區(qū)殘余氧含量的影響2022/10/12115純化/注射水的回路、儲罐風(fēng)險點儀表連接應(yīng)采用衛(wèi)生接口連接呼吸器要采用不脫落纖維的疏水性除菌濾器最好能電加熱（附圖二十～圖二十三）呼吸器要定期測試更換紫外線殺菌燈的燈管要定期更換(純化水)--工作時間、紫外強度、燈管報警（附圖二十四）2022/10/12115李宏業(yè)136011192402022/10/12116貯罐呼吸過濾器的使用注意（圖二十）呼吸過濾器循環(huán)泵除菌呼吸過濾器（過濾效率：99.95%）根據(jù)需要設(shè)置無循環(huán)及滅菌系統(tǒng)時無作用形式如左圖，十分簡單增設(shè)時，防止過濾器上部積冷凝水，導(dǎo)致吸癟。可采用保溫方式即保溫呼吸過濾器貯罐李宏業(yè)136011192402022/10/12117密理博呼吸器（圖二十一）2022/10/12118密理博電加熱呼吸器（圖二十二）2022/10/12119呼吸器在線滅菌示意圖（圖二十三）2022/10/12120紫外滅菌燈（圖二十四）2022/10/12120李宏業(yè)136011192402022/10/12121純化/注射水的回路風(fēng)險點水管路要有流量計、恒壓裝置控制流速--0.915米/秒、3英尺/秒(ISPE國際制藥工程師協(xié)會)--速度過低,有細(xì)菌滋生的危險--速度過高,管壁長Rouge--換熱器要用雙管板式,冷熱媒的--壓力要小于純水壓力2022/10/12121李宏業(yè)136011192402022/10/12122回水控制的風(fēng)險點溫度、流速、電導(dǎo)率及TOC

（附圖二十五）2022/10/12122李宏業(yè)136011192402022/10/12123回水控制（圖二十五）2022/10/12124注射水系統(tǒng)的風(fēng)險點注射水標(biāo)準(zhǔn)注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)注射水管道、儲罐316L管道焊接及連接光滑閥門選用隔膜閥要有適當(dāng)?shù)倪^濾器儲罐呼吸器要采用疏水性,電加熱避免潮濕濾芯要做完整性實驗2022/10/12124李宏業(yè)136011192402022/10/12125水系統(tǒng)的風(fēng)險點潔凈蒸汽消毒前要將水排凈除電子記錄外要有設(shè)備日志打印及電子記錄應(yīng)保存5年系統(tǒng)一旦崩潰應(yīng)能立即恢復(fù)系統(tǒng)不能有泄漏、滴漏微生物定期取樣圖紙管理與控制

2022/10/12125李宏業(yè)136011192402022/10/12126水系統(tǒng)的風(fēng)險點變更及不符合的管理年度回顧--目的--范圍--內(nèi)容-年度變更及不符合事件匯總總結(jié)-年度校正計劃執(zhí)行情況-年度預(yù)防性維修計劃執(zhí)行情況-年度測試趨勢（化學(xué)、微生物）--結(jié)論2022/10/12126李宏業(yè)136011192402022/10/12127風(fēng)險問題潔凈區(qū)取樣--酒精消毒X--排水√--取樣√潔凈區(qū)取樣與生產(chǎn)過程用水必須一致非潔凈區(qū)取樣--酒精消毒√--排水√--取樣√2022/10/12127李宏業(yè)136011192402022/10/12128風(fēng)險問題純化水的回路/用點安裝0.2u的過濾器--沒有安裝的必要注射水的回路/用點安裝0.2u的過濾器--沒有安裝的必要，若安裝會產(chǎn)生內(nèi)毒素的風(fēng)險2022/10/12128李宏業(yè)136011192402022/10/12129風(fēng)險問題臭氧消毒--有專門的研究文獻證明，臭氧對某些的細(xì)菌是不起作用的--臭氧的濃度和滅菌的效果無明確的對應(yīng)關(guān)系--最可靠、最穩(wěn)定的消毒方法：巴氏消毒和蒸汽消毒2022/10/12129李宏業(yè)136011192402022/10/12130風(fēng)險問題所有用于連接在用水點的軟管，必須有編號，按照生產(chǎn)過程中使用的管件，清洗、干燥管理禁止長時間連接在用水點，用水后立即拆掉2022/10/12130李宏業(yè)136011192402022/10/121312022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－設(shè)計確認(rèn)設(shè)計要求預(yù)處理設(shè)備能除去5μm以上粒徑的微粒預(yù)處理后的水質(zhì)（以下指標(biāo)應(yīng)根據(jù)具體設(shè)備而定）濁度：<1.0Ftu；氯化物：<150mg/L；PH值：5-8；進水溫度：10-35℃多介質(zhì)過濾器：能自動反沖、再生、排放軟水器：能自動反沖、再生、排放活性炭過濾器：能自動反沖，可用熱水或蒸汽消毒131李宏業(yè)136011192402022/10/121322022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－設(shè)計確認(rèn)反滲透設(shè)備反滲透主機的設(shè)計：水的利用率應(yīng)達到70—75%，反滲透系統(tǒng)的總脫鹽率應(yīng)≥97%反滲透裝置應(yīng)有自動清洗功能。反滲透裝置進口處應(yīng)安裝3.0μm的過濾器儲罐316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理。貯水罐上安裝0.22μm疏水性的通氣過濾器，并可以通純蒸汽消毒。能經(jīng)受121℃高溫的消毒。排水閥采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥132李宏業(yè)136011192402022/10/121332022/10/12133純化水系統(tǒng)驗證－設(shè)計確認(rèn)管道系統(tǒng)和分配系統(tǒng)316L或304不銹鋼，管材內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理管道采用熱熔式氬弧焊焊接連接（焊接前確定焊接參數(shù)），或采用衛(wèi)生接頭分段連接。閥門采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接。管道有一定傾斜度，便于排除存水。管道采用循環(huán)布置，各用水點采用串聯(lián)聯(lián)接關(guān)系。回水流入貯罐。使用點裝閥門處的“死角”段（deadleg）長度：加熱系統(tǒng)不得大于6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于4倍管徑。133李宏業(yè)136011192402022/10/121342022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－設(shè)計確認(rèn)所用的純化水管路可用巴氏殺菌消毒（80℃~90℃）或純蒸汽殺菌消毒（121℃）。輸送泵316L不銹鋼制（浸水部分），電拋光并鈍化處理。（附圖二十八、二十九）衛(wèi)生夾頭作連接件。潤滑劑采用純化水本身?？赏耆懦e水熱交換器熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。采用316L不銹鋼制；134李宏業(yè)136011192402022/10/12135水系統(tǒng)管壁表面質(zhì)量的重要性

①系統(tǒng)運行過程中的潔凈能力

②微生物引起的表面截留

③抵抗腐蝕的能力

④移動金屬雜質(zhì)滯留

電拋光前電拋光后管道表面電拋光圖二十八2022/10/12136不銹鋼管道的內(nèi)壁純化：

酸洗鈍化液采用15%的化學(xué)純的硝酸、84％的純化水、1％的氫氟酸，在50℃～60℃溫度下循環(huán)15分鐘，在不銹鋼的表面形成一個“氧化鉻”工藝保護層,再用無鹽水再沖洗30分鐘，檢查系統(tǒng)進出口PH相等為合格。鈍化后管道表面FeFeFeFeFeFeFeFeFeFeCrCrCrCrCrCrCrCrCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCr焊縫無鈍化保護層CrO鈍化保護層圖二十九2022/10/121372022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－設(shè)計確認(rèn)按衛(wèi)生要求設(shè)計；電拋光和鈍化處理；可完全排除積水。紫外滅菌器要求有記錄時間的儀表和光強度的儀表浸水部分采用316L不銹鋼，石英燈罩應(yīng)可拆卸137李宏業(yè)136011192402022/10/121382022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－設(shè)計確認(rèn)系統(tǒng)參數(shù)要求出水能力供水壓力進水的水質(zhì)要求功耗產(chǎn)量供應(yīng)商審計138李宏業(yè)136011192402022/10/121392022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－安裝確認(rèn)公用系統(tǒng)連接純化水制備裝置多介質(zhì)過濾器活性炭過濾器過濾器材質(zhì)充填物質(zhì)：質(zhì)量與填充效果壓力原水流速139李宏業(yè)136011192402022/10/121402022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－安裝確認(rèn)精密過濾器過濾器外殼材質(zhì)過濾器材質(zhì)完整性試驗反滲透系統(tǒng)反滲透膜的材質(zhì)連接狀況流量壓力電導(dǎo)率顯示140李宏業(yè)136011192402022/10/121412022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－安裝確認(rèn)儲罐及呼吸器材質(zhì)呼吸器的規(guī)格呼吸器完整性試驗輸送泵滅菌器（紫外、巴氏）材質(zhì)紫外時間計數(shù)器光強度監(jiān)測141李宏業(yè)136011192402022/10/121422022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－安裝確認(rèn)管道分配系統(tǒng)（附圖三十一）管道、閥門的材質(zhì)不銹鋼316L隔膜閥管道的連接和試壓6D原則142李宏業(yè)136011192402022/10/121432022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－安裝確認(rèn)管道的清洗、鈍化、消毒純化水循環(huán)預(yù)沖洗1%NaOH溶液（72℃~75℃）循環(huán)清洗純化水沖洗8%硝酸溶液（49℃~52℃）循環(huán)鈍化純化水連續(xù)沖洗排放口出水PH=5~7進、出口純化水電導(dǎo)率一致消毒143李宏業(yè)136011192402022/10/121442022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－安裝確認(rèn)儀器儀表的校準(zhǔn)電導(dǎo)儀流量計壓力表144李宏業(yè)136011192402022/10/121452022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－運行確認(rèn)系統(tǒng)運行參數(shù)的檢查運行時各過濾器的壓差出水能力工作溫度反滲透裝置的運行壓力、出水能力滅菌系統(tǒng)能否正常工作145李宏業(yè)136011192402022/10/121462022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－運行確認(rèn)水處理單元的水質(zhì)檢測多介質(zhì)過濾器水的濁度活性炭過濾器氯化物PH反滲透系統(tǒng)脫鹽率電導(dǎo)率滅菌器（紫外、巴氏）微生物數(shù)146李宏業(yè)136011192402022/10/121472022/10/12147純化水系統(tǒng)驗證－性能確認(rèn)第一階段2-4個周期取樣計劃李宏業(yè)136011192402022/10/121482022/10/12148純化水系統(tǒng)驗證－性能確認(rèn)第二階段2-4個周期取樣計劃李宏業(yè)136011192402022/10/121492022/10/12149純化水系統(tǒng)驗證－性能確認(rèn)第三階段（至少1年的日常監(jiān)測數(shù)據(jù)10-11個月）取樣計劃李宏業(yè)136011192402022/10/121502022/10/12純化水系統(tǒng)驗證－性能確認(rèn)第一階段完成后，若水質(zhì)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，則可以進行使用第一、第二階段驗證完成后，應(yīng)制定警戒限和行動限150李宏業(yè)136011192402022/10/121512022/10/12注射用水系統(tǒng)驗證設(shè)計確認(rèn)要點蒸餾水機采用316L不銹鋼制的多效蒸餾水機或清潔蒸汽發(fā)生器；電拋光并作鈍化處理；裝有測量、記錄和自動控制電導(dǎo)率的儀器，當(dāng)電導(dǎo)率超過設(shè)定值時可自動轉(zhuǎn)向排水純蒸汽消毒系統(tǒng)管道分配系統(tǒng)的保溫

151李宏業(yè)136011192402022/10/121522022/10/12注射用水系統(tǒng)驗證安裝確認(rèn)要點管道焊接用于氬弧焊的設(shè)備焊接參數(shù)（頻率、電流等）焊接接頭的數(shù)量X光探傷（附圖三十三）不銹鋼管道的材質(zhì)（附圖三十四）所使用的不銹鋼管的批號、來源152李宏業(yè)136011192402022/10/12153X光探傷（圖三十三）2022/10/12154光譜儀（圖三十四）2022/10/121552022/10/12注射用水系統(tǒng)驗證運行確認(rèn)要點檢查注射用水處理各個設(shè)備的運行情況檢查電壓電流、大爐蒸汽、供水壓力。檢查測定設(shè)備的參數(shù)通過化驗分析每個設(shè)備進、出口處的水質(zhì)來確定該設(shè)備的去除率、效率、流量，看是否達到設(shè)計要求155李宏業(yè)136011192402022/10/121562022/10/12注射用水系統(tǒng)驗證檢查管路情況，堵漏、更換有缺陷的閥門和密封圈。檢查水泵，保證水泵按規(guī)定方向運轉(zhuǎn)檢查閥門和控制裝置工作是否正常檢查貯水罐的運行溫度，70度以上保溫循環(huán)156李宏業(yè)136011192402022/10/121572022/10/12注射用水系統(tǒng)驗證性能確認(rèn)要點化學(xué)微生物細(xì)菌內(nèi)毒素157李宏業(yè)136011192402022/10/12158驗證過程中的風(fēng)險驗證文件的邏輯性草案和報告的區(qū)分草案批準(zhǔn)后，執(zhí)行前的培訓(xùn)所有的使用點在一個月內(nèi)取樣潔凈區(qū)取樣與生產(chǎn)過程的操作一致2022/10/12158李宏業(yè)136011192402022/10/12159水系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題制水設(shè)備、貯罐和分配管道的材質(zhì)無材質(zhì)證明。純化水的預(yù)處理設(shè)施活性炭過濾器無清洗、消毒裝置。純化水的預(yù)處理設(shè)施機械過濾器無反清洗裝置。純化水送水前的過濾器未制訂清洗、滅菌方法、周期，或?qū)嶋H未執(zhí)行。純化水貯罐的內(nèi)表面未進行拋光處理或光潔度差；無自動清洗裝置。純化水貯罐未安裝疏水性過濾器；或者純化水貯罐安裝的疏水性過濾器的孔徑不符合要求；或未制定清洗、消毒或更換周期。純化水的部分管道系統(tǒng)為非循環(huán)方式。制水設(shè)備、貯罐和分配管道無材質(zhì)證明。2022/10/12159李宏業(yè)136011192402022/10/12160水系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題注射用水貯罐內(nèi)的內(nèi)表面未進行拋光處理或光潔度差；無自動清洗裝置或無保溫裝置。管道設(shè)計不合理，無法將管路中的積水排空。注射用水貯罐未安裝疏水性過濾器；或者注射用水貯罐安裝的疏水性古濾器的孔徑不符合要求；或未制訂清洗、消毒或更換周期。注射用水的部分管道系統(tǒng)為非循環(huán)方式回水溫度低于70攝氏度。水系統(tǒng)設(shè)備檔案中無貯罐和輸送管道所用材料的材質(zhì)證明。2022/10/12160李宏業(yè)136011192402022/10/12161水系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題水系統(tǒng)的管道存在死角、盲管。水系統(tǒng)的管道布局圖與實際的管道安裝不一致。清洗、消毒驗證周期與實際操作不一致。水處理及配套系統(tǒng)設(shè)計存在缺陷，存在質(zhì)量隱患。未對水處理及配套系統(tǒng)進行維護、保養(yǎng)、無相關(guān)記錄。未制訂水質(zhì)警戒線和行動限。2022/10/12161李宏業(yè)136011192402022/10/12162水系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題無水系統(tǒng)循環(huán)取樣示意圖；圖示取樣點與現(xiàn)場取樣點不符合；現(xiàn)場標(biāo)識不完善?，F(xiàn)場無水質(zhì)監(jiān)測的實驗條件（試劑、儀器）。現(xiàn)場計量器具未檢定或已過校驗周期?，F(xiàn)場記錄與文件規(guī)定不一致；清潔消毒周期；水質(zhì)檢測指標(biāo)、周期。關(guān)于工藝用水的各文件關(guān)于監(jiān)測的頻次規(guī)定不一致。設(shè)備驗證數(shù)據(jù)不齊全。設(shè)備驗證結(jié)論與文件規(guī)定不一致。對設(shè)備重要部位的變更未進行再驗證。無水質(zhì)的年度統(tǒng)計趨勢分析。2022/10/12162李宏業(yè)136011192402022/10/12163水系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題設(shè)備驗證數(shù)據(jù)不齊全。對設(shè)備重要部位的變更未進行再驗證。驗證文件中，未對消毒周期進行驗證。驗證報告中，對消毒方式（溫度、壓力、時間、流速、循環(huán)時間等）無明示性結(jié)論。2022/10/12163李宏三部分壓縮空氣系統(tǒng)風(fēng)險管理2022/10/12李宏業(yè)13601119240164壓縮空氣系統(tǒng)-概述壓縮空氣系統(tǒng)是工業(yè)領(lǐng)域中應(yīng)用最為廣泛的第四大能源，其能耗在大多數(shù)工廠中約占其全部能耗的10%-40%。制藥企業(yè)相對較少。2022/10/12李宏業(yè)13601119240165壓縮空氣系統(tǒng)-概述壓縮空氣有3種主要用途動力用壓縮空氣作為能源完成做功工藝用壓縮空氣空氣成為工藝流程的一部分控制用儀表風(fēng)停止，啟動或調(diào)整機械設(shè)備的運行操作2022/10/12李宏業(yè)13601119240166

壓縮空氣系統(tǒng)組成

壓縮空氣系統(tǒng)包括供氣側(cè)和用氣側(cè)兩部分。

2022/10/12李宏業(yè)13601119240167壓縮空氣系統(tǒng)工作原理空氣經(jīng)螺桿式空氣壓縮機壓縮后，進入貯氣罐緩沖，經(jīng)高效除油器（過濾精度0.01μm，出油精度≤0.1～0.01PPm）；再經(jīng)C級（粒徑≤1μm）、T級（粒徑≤0.1μ）兩級過濾后可除去99．99%游離狀態(tài)下的水份、油份，過濾粒徑≤0.1μm。2022/10/12李宏業(yè)13601119240168壓縮空氣系統(tǒng)工作原理再經(jīng)過冷凍式壓縮空氣干燥機和微熱吸附式壓縮空氣干燥機進一步去除壓縮空氣中水份，然后經(jīng)過A級過濾器，可除去99．99%游離狀態(tài)下的水份，油份，過濾粒徑≤0．01μm，使輸送到各使用點的壓縮空氣滿足生產(chǎn)工藝要求。2022/10/12李宏業(yè)13601119240169壓縮空氣系統(tǒng)圖2022/10/12李宏業(yè)13601119240170壓縮空氣系統(tǒng)各單元描述無油螺桿空壓機提供不含油的一定壓力和流量的壓縮空氣儲氣罐平衡氣流脈沖與壓力、分離冷凝水、儲存壓縮空氣，能對壓縮空氣起到穩(wěn)定的作用，當(dāng)短時間用氣量較高時，可以起到補充供氣的作用，使管網(wǎng)的壓力降減小。2022/10/12李宏業(yè)13601119240171壓縮空氣系統(tǒng)各單元描述AR-0102級通用除塵過濾器去除1μm以上的灰塵顆粒粒子無熱吸附式干燥器降低壓縮空氣的含水量DF0102-AX級空氣過濾器去除包括油、水在內(nèi)的大于0.01μm的粒子，含油量不超過0.001mg/m32022/10/12李宏業(yè)13601119240172壓縮空氣系統(tǒng)各單元描述ACS-0102級空氣過濾器去除油蒸氣和碳?xì)浠衔锂愇?，?1℃條件下，含油量不超過0.003mg/m3供氣系統(tǒng)