繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥課件

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥

（GIO*）*GIO：Glucocorticoid-InducedOsteoporosis風(fēng)濕病相關(guān)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松目錄繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的概要風(fēng)濕病相關(guān)OP的發(fā)生機(jī)制及流行病學(xué)GIO的發(fā)生機(jī)制GIO的流行病學(xué)研究進(jìn)展各國GIO防治指南介紹及防治現(xiàn)狀分析繼發(fā)性骨質(zhì)疏松繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由于疾病或藥物等原因所致骨質(zhì)疏松風(fēng)濕病相關(guān)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病因包括：結(jié)締組織疾病藥物（糖皮質(zhì)激素等）2005年，中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的概念繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由于疾病或藥物等原因所致的一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(WHO)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿).中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編.2006年5月.電鏡下正常骨微結(jié)構(gòu)：骨密度高，骨小梁壯而堅(jiān)硬，不易骨折電鏡下骨質(zhì)疏松癥表現(xiàn)：骨密度低，骨小梁脆而疏松，易發(fā)生骨折符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)或發(fā)生脆性骨折有過>3個(gè)月應(yīng)用糖皮質(zhì)激素即可診斷為GIOP有風(fēng)濕病史即可診斷為風(fēng)濕病相關(guān)的繼發(fā)性骨松骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿).中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編.2006年5月.T值：骨密度低于同性別、同種族健康成人的骨峰值的標(biāo)準(zhǔn)差正?！?1和以上 骨量減少-1～-2.5 骨質(zhì)疏松≤-2.5 嚴(yán)重骨質(zhì)疏松≤-2.5和至少一處骨折目錄繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的概要風(fēng)濕病相關(guān)OP的發(fā)生機(jī)制及流行病學(xué)GIO的發(fā)生機(jī)制GIO的流行病學(xué)研究進(jìn)展各國GIO防治指南介紹及防治現(xiàn)狀分析繼發(fā)骨質(zhì)疏松的常見結(jié)締組織疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥綜合征皮肌炎混合性結(jié)締組織病2005年，中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南Copyright?2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationRoss,F.P.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1140-1149Roleofcytokines,hormones,steroids,andprostaglandinsinosteoclastformationRA和SLE通過多個(gè)途徑引起骨量的流失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨細(xì)胞：聚集、分化骨形成骨吸收OxidizedLDL明顯增高骨量丟失SLERAIL-17升高OPG下降對(duì)RANKL的活化TNF-α、IL-1對(duì)破骨細(xì)胞的直接作用破骨細(xì)胞成熟成骨細(xì)胞成熟活化

結(jié)締組織疾病導(dǎo)致骨密度下降ClinRheumatol(2003)22:213-217強(qiáng)直性脊柱炎病人骨形成標(biāo)志物

——骨保護(hù)素(OPG)水平下降TheJournalofRheunatology2004;31:11類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨吸收標(biāo)志物的升高骨代謝標(biāo)志物類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎N=184健康對(duì)照組N=118P值吡啶諾林5243<0.002脫氧吡啶諾林1613<0.001N-端肽4437<0.009C-端肽I型膠原190151<0.024Rheumatology2000;39;742-744糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(GIO)1932年，美國神經(jīng)外科醫(yī)生HarveyCushing首次描述了內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥導(dǎo)致的骨密度降低和骨折11954年（強(qiáng)的松開始用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎僅幾年），研究人員報(bào)道了外源性糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼的不良影響21.CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.2.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.3.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(GIO)1999年在GardoneRiviera舉行的第一屆國際GIO會(huì)議才真正對(duì)GIO有了一個(gè)總體的重視GIO是繼發(fā)性骨松中的第一位原因，在所有原因所致的骨松中排第三位。今年10月在Napolis舉行的第五屆國際GIO會(huì)議上，對(duì)GIO的分子細(xì)胞機(jī)制，臨床表現(xiàn)特征、危險(xiǎn)及治療做了一個(gè)全面的論述。糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松的機(jī)理早期造成骨形成減少的機(jī)制:

激素使RANKL活性增加;補(bǔ)骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨細(xì)胞凋亡減少，骨吸收明顯增加；晚期造成骨形成減少的機(jī)制:

①通過對(duì)抗Wnt/β-catenin信號(hào)通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）處在活性狀態(tài)，達(dá)到抑制成骨細(xì)胞分化。②通過活化CCAAT擴(kuò)增結(jié)合蛋白家族核因子及激活過氧化物酶體活性增殖γ2（PPARγ2），減少骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化而誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

③皮質(zhì)激素抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子，從而抑制成熟成骨細(xì)胞功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡。Copyright?2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209ElementsofWnt/{beta}-cateninsignalingCopyright?2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209Wnt/{beta}-cateninsignalingregulatesosteogenesisthroughmultiplemechanisms糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松的機(jī)理Bone.2001;29(6):498-505Bone.2001;29(6):498-505糖皮質(zhì)激素性激素合成和分泌鈣重吸收↓PTH↑PTH敏感性↑鈣吸收↓吞噬↑代謝↓增殖↓增殖↑骨吸收↑骨質(zhì)疏松GIOP的骨骼內(nèi)機(jī)制：

促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮質(zhì)激素破骨細(xì)胞細(xì)胞聚集分化骨骼表面結(jié)合能力糖皮質(zhì)激素對(duì)骨吸收作用的具體機(jī)制研究尚不如對(duì)骨形成作用的研究那么明確骨形成骨吸收骨量丟失GIOP的骨骼內(nèi)機(jī)制：

對(duì)骨骼局部因子的調(diào)節(jié)AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.骨骼局部因子IGF：胰島素樣生長(zhǎng)因子；IGFBP：IGF結(jié)合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關(guān)蛋白；HGF：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子RANKL：細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：護(hù)骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子前列腺素類

IGF-1IGF-II受體

IGFBPs-3,4,5IGFBP-rPsHGF骨粘連蛋白(osteonecti)PGE2RANKLCSF-1OPGPGHS-2糖皮質(zhì)激素通過影響局部生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結(jié)合能力，從而影響骨形成和骨吸收糖皮質(zhì)激素骨形成骨吸收骨量丟失GIOP的骨骼外機(jī)制：

對(duì)體內(nèi)激素的影響1.Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.2.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.3.張秀珍.主編上?？萍冀逃霭嫔?2003。P61.性激素是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因素，性腺機(jī)能減退與骨質(zhì)疏松的形成密切相關(guān)1糖皮質(zhì)激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成2，3促黃體生成素（LH）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）雌二醇睪酮雄烯二酮睪酮雌酮糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素通過多個(gè)途徑引起骨量的流失成骨細(xì)胞：分化、增殖、凋亡影響骨骼局部因子合成腸鈣吸收尿鈣排泄PTH性激素合成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨細(xì)胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮質(zhì)激素骨內(nèi)主要途徑骨外主要途徑骨量丟失目錄繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的概要風(fēng)濕病相關(guān)OP的發(fā)生機(jī)制及流行病學(xué)GIO的發(fā)生機(jī)制GIO的流行病學(xué)研究進(jìn)展各國GIO防治指南介紹及防治現(xiàn)狀分析糖皮質(zhì)激素在各種疾病中的應(yīng)用(美國)美國健康管理組織（HMO）數(shù)據(jù)庫，3031例使用相當(dāng)于強(qiáng)的松5mg以上的糖皮質(zhì)激素劑量至少90天的患者FeldsteinAC,etal.OsteoporosInt,2005,16:2168-74.COPD：慢性阻塞性肺病RA：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IBD：炎性腸病SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡MS：多發(fā)性硬化病25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD哮喘RA風(fēng)濕性多肌痛IBD器官

移植關(guān)節(jié)炎結(jié)締

組織病SLE結(jié)節(jié)病MS患者比例（%）糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用時(shí)間與疾病關(guān)系vanStaaTP,etal.QJMed,2000,93:105-11.關(guān)節(jié)疾病的患者接受長(zhǎng)期、持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療的可能性最高，COPD患者最短關(guān)節(jié)病與COPD接受口服糖皮質(zhì)激素治療2年以上的患者比例分別為19.3%和6.1%關(guān)節(jié)病消化系統(tǒng)疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病皮膚炎癥COPD治療時(shí)間(月)01020304050603691215182124應(yīng)用率(%)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用：按年齡分層英國GRPD中，成年患者的口服糖皮質(zhì)激素應(yīng)用率約為0.9%，70-79歲患者的應(yīng)用率為2.5%，是應(yīng)用率最高人群vanStaaTP,etal.QJMed,2000,93:105-11.中等劑量：2.5-7.5mg/d高劑量：>7.5mg/d低劑量：<2.5mg/d應(yīng)用率(%)年齡(歲)00.20.40.60.81.01.21.41.620-2930-3940-4950-5960-6970-79≥8020-2930-3940-4950-5960-6970-79≥80女性男性糖皮質(zhì)激素治療的常見并發(fā)癥AnnRheumDis.2002Jan;61(1):32-6.

糖皮質(zhì)激素提高骨質(zhì)疏松的發(fā)病率徐勝前等，臨床內(nèi)科雜志，2004，21，11.糖皮質(zhì)激素應(yīng)用者BMD低于同齡和同性別人群的預(yù)計(jì)值（薈萃分析）GC使用者的BMD占

預(yù)計(jì)值百分比（%）vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.(50項(xiàng)研究,

n=2305)(37項(xiàng)研究,

n=1955)(15項(xiàng)研究,

n=591)糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致骨量流失vanStaaTP,etal.Osteoporos

Int,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多項(xiàng)縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達(dá)到5-15%1,2長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30-50%3<10mg/天>10<20mg/天>20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)最初6個(gè)月，劑量越大越明顯骨折發(fā)生率與糖皮質(zhì)激素用量成正比0.991.551.772.592.275.180123456髖骨椎骨骨折危險(xiǎn)系數(shù)<2.5mg/日2.5-7.5mg/日≥7.5mg/日J(rèn)BoneandMinerRes,2000;15(6):993～1000目錄繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的概要風(fēng)濕病相關(guān)OP的發(fā)生機(jī)制及流行病學(xué)GIO的發(fā)生機(jī)制GIO的流行病學(xué)研究進(jìn)展各國GIO防治指南介紹及防治現(xiàn)狀分析必須重視GIO的防治糖皮質(zhì)激素治療1年以上的骨質(zhì)疏松發(fā)生率達(dá)30-50%糖皮質(zhì)激素治療患者的骨折發(fā)生率比不接受糖皮質(zhì)激素治療者高1.3-2.6倍然而：接受糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期治療的患者中只是部分接受了骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防同時(shí)，多種潛在的慢性疾病也會(huì)加重骨骼的破壞BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.中國GIO診治指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿).中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編.2006年5月.對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的病人應(yīng)每6-12月檢測(cè)BMD一般措施：盡量減少糖皮質(zhì)激素用量、更換劑型或給藥途徑；充足營養(yǎng)和足夠的飲食鈣攝入，適當(dāng)?shù)呢?fù)重體育活動(dòng)、戒煙、忌酒基礎(chǔ)藥物治療：鈣劑和維生素D聯(lián)合使用藥物治療：必要時(shí)應(yīng)給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、HRT、降鈣素美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)GIOP防治建議治療≥3個(gè)月改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當(dāng)負(fù)重體育運(yùn)動(dòng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用）長(zhǎng)期治療改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當(dāng)負(fù)重體育運(yùn)動(dòng)

補(bǔ)充鈣劑和維生素D性激素替代治療（如果存在性腺功能障礙或有其他臨床使用指征）檢測(cè)腰椎和/或髖部BMDBMD異常（T值<-1），處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用），禁忌或不耐受二膦酸鹽者采用降鈣素BMD正常，隨訪并每年或每?jī)赡隀z測(cè)BMDAmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum,2001,44:1496–1503.正在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（劑量相當(dāng)于強(qiáng)的松≥5mg/d）治療的患者英國GIO防治指南BoneandToothSociety,NationalOsteoporosisSociety,RoyalCollegeofPhysicians(2002)Glucocorticoid-inducedosteoporosis:guidelinesforpreventionandtreatment.RoyalCollegeofPhysicians,London脆性骨折的定義40歲后因輕微創(chuàng)傷引起的骨折，包括前臂、腰椎、髖部、肋骨和骨盆一般措施盡量降低糖皮質(zhì)激素劑量如果可能，考慮采用非糖皮質(zhì)激素治療，如硫唑嘌呤考慮應(yīng)用其它糖皮質(zhì)激素給藥途徑保持充足營養(yǎng)，特別是充足的鈣和維生素D攝入規(guī)律的負(fù)重鍛煉保持體重戒煙、忌酒如果可能，評(píng)估跌倒危險(xiǎn)和給予相應(yīng)的建議1脆性骨折史患者的進(jìn)一步檢查：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（FBC）、血沉（ESR）骨骼和肝臟功能檢查（鈣、磷、堿性磷酸酶、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（ALT/γGT））血清肌酐血清促甲狀腺激素（TSH）如果需要：腰椎和胸椎側(cè)位X線檢查血清副蛋白和尿BenceJones蛋白檢驗(yàn)同位素骨掃描女性：如果激素狀態(tài)不明，檢測(cè)血清促卵泡素（FSH）男性：檢測(cè)血清睪酮、黃體生成素（LH）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）血清25（OH）D和PTH如果需要，檢查BMD2根據(jù)年齡和骨折可能性采取合適的治療3

維生素D和鈣通常作為輔助治療。激素替代治療在女性指雌激素替代治療、男性則指睪酮治療。（L）指該藥物被批準(zhǔn)用于GIO治療年齡≥65歲脆性骨折史或糖皮質(zhì)激素治療期間發(fā)生骨折進(jìn)一步檢查1T值>0T值0～－1.5T值≤-1.52確定一般措施的實(shí)施一般措施一般措施建議治療方案3：阿侖膦酸鹽（L）阿法骨化醇降鈣素骨化三醇氯屈膦酸鹽依替膦酸鹽（L）激素替代治療帕米膦酸鹽利塞膦酸鹽（L）無需重復(fù)檢查BMD，除非需要使用非常高劑量的糖皮質(zhì)激素如果長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素，每隔1-3年檢查1次BMD年齡＜65歲使用或計(jì)劃口服糖皮質(zhì)激素≥3個(gè)月無脆性骨折史BMD檢查(D