急重癥患者的抗生素選擇凌課件

急重癥患者的抗生素

選擇院內(nèi)感染常見(jiàn)的致病菌

RichardsMJetal.CritCareMed1999;887-892.1.銅綠假單胞菌

2.金黃色葡萄球菌

3.腸桿菌屬4.肺炎克雷伯菌5.不動(dòng)桿菌屬

當(dāng)前面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題是，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶特別是超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）及腸桿菌屬細(xì)菌產(chǎn)AmpC酶（頭孢菌素酶），造成對(duì)常用抗菌藥產(chǎn)生多重耐藥（MDR）的結(jié)果。背景常見(jiàn)抗生素頭孢菌素類抗生素β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉烯類抗生素喹諾酮類抗菌藥

各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)見(jiàn)打印版常見(jiàn)抗生素青霉素類抗生素氨基糖苷類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類抗生素氯霉素林可霉素和克林霉素磷霉素甲硝唑和替硝唑磺胺類藥萬(wàn)古霉素和去甲萬(wàn)古霉素各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)見(jiàn)打印版§頭孢菌素類抗生素§§頭孢菌素類抗生素§第一代頭孢菌素

G+※※※G-※腎毒性

※※※第二代頭孢菌素

G+※※G-※※腎毒性

※※第三代頭孢菌素

G+※G-※※※腎毒性

※第四代頭孢菌素

G+※※G-※※※*腎毒性

※

第二代頭孢菌素

(口服劑)頭孢克洛、頭孢呋辛酯和頭孢丙烯等,(注射劑)頭孢呋辛、頭孢替安等

G+※※；G-※※；腎毒性

※※§頭孢菌素類抗生素§§頭孢菌素類抗生素§第四代頭孢菌素——頭孢吡肟、頭孢匹羅對(duì)腸桿菌科細(xì)菌作用與第三代頭孢菌素大致相仿，其中對(duì)陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、檸檬酸菌屬等的部分菌株作用優(yōu)于第三代頭孢菌素，對(duì)銅綠假單胞菌的作用與頭孢他啶相仿，對(duì)金葡菌等的作用較第三代頭孢菌素略強(qiáng)。

G+※※；G-※※※*；腎毒性

※§β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑§目前臨床應(yīng)用者有阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮—舒巴坦和哌拉西林—三唑巴坦。

G+※※；G-※※※※；腎毒性

※細(xì)菌耐藥

——滅活酶的產(chǎn)生一個(gè)臨床醫(yī)師無(wú)法回避的問(wèn)題

質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜內(nèi)酰胺(ESBLs)染色體介導(dǎo)的I型酶(AmpC酶)

質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶(SSBL)高度耐藥細(xì)菌所產(chǎn)主要

-內(nèi)酰胺酶在我國(guó)產(chǎn)ESBL呈上升趨勢(shì)

32個(gè)醫(yī)院/1994-2001年

根據(jù)全國(guó)性革蘭陰性菌的耐藥性監(jiān)測(cè)（NPRS）

大腸桿菌及肺炎克雷伯菌產(chǎn)生ESBLs百分率

避免用：青霉素、頭孢菌素和氨曲南可以用：碳青酶烯類抗生素β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑頭霉素類抗生素氨基糖苷類抗生素對(duì)于產(chǎn)ESBLs菌的治療原則ESBLs與高產(chǎn)AmpC的菌株耐藥

ESBLs高產(chǎn)AmpC

耐藥譜 多重 多重三代頭孢 耐藥 耐藥四代頭孢 部分敏感 敏感棒酸 敏感 不敏感哌酮/舒巴坦 多敏感耐藥 哌拉西林/他唑巴坦多敏感 耐藥碳青霉烯類 敏感 敏感超級(jí)內(nèi)酰胺酶耐藥(SSBL)

SuperSpectrumBetaLactamases高產(chǎn)AmpC酶ESBLs位于同一細(xì)菌或細(xì)菌質(zhì)粒體外敏感的頭孢菌素能否用于

治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染？？2003年NCCLS規(guī)定明確指出：凡是實(shí)驗(yàn)室分離到的產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌，即使體外試驗(yàn)對(duì)頭孢菌素（包括四代頭孢菌素）或氨曲南敏感，臨床上必須報(bào)告耐藥。第三代和第四代頭孢菌素即使體外試驗(yàn)“敏感”，頭孢菌素對(duì)肺炎克雷伯菌仍然可能無(wú)效。許多實(shí)驗(yàn)室不能檢測(cè)產(chǎn)生ESBL的肺炎克雷伯菌。應(yīng)用第三代和第四代頭孢菌素治療產(chǎn)生ESBL的致病菌，臨床療效不佳?！焯记嗝瓜╊惪股亍?.碳青霉烯簡(jiǎn)介2.碳青霉烯新進(jìn)展3.第二代碳青霉烯對(duì)比一.碳青霉烯類簡(jiǎn)介（注射劑）亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆和厄他培南。對(duì)各種G+球菌、G-桿菌（包括銅綠假單胞菌）和多數(shù)厭氧菌具強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)多數(shù)β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。G+※※※*；G-※※※※※；腎毒性

※碳青霉烯類的研發(fā)歷程噻烯霉素(1970)(洋蘭鏈霉菌)亞胺培南(N-亞胺甲基)(1977)

1988上市美羅培南(1984)

1997上市厄他培南(1989)

2002上市碳青霉烯類藥物的分類第1類廣譜碳青霉烯類,對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(如假單胞菌、不動(dòng)桿菌)活性較弱,尤適用于入院時(shí)已有感染(如厄他培南)

——“到位而不越位”第2類廣譜碳青霉烯類,對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效，

尤適用于院內(nèi)感染(如亞胺培南和美羅培南)

——“重錘猛擊”第3類對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉烯類

(目前尚未上市)碳青霉烯類的化學(xué)結(jié)構(gòu)NHH3COHHOOOCSNONCH3H3CCH3HH美羅培南1b-甲基延緩腎臟水解NHH3COHHOOOCSNHNH2亞胺培南反式羥乙基β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性NHH3COHHOOOCSNHNH2亞胺培南苯甲酸酯改變分子的整體電荷狀態(tài)，使其具有高蛋白結(jié)合率，延長(zhǎng)半衰期NHH3COHHOOOCSNOHNCH3COOHHNa厄他培南三.第二類碳青霉烯

對(duì)比亞胺培南vs美羅培南Similarbutdifferent!革蘭陽(yáng)性菌革蘭陰性菌厭氧菌亞胺培南美羅培南相似相似MIC低于美羅培南MIC略高于美羅培南糞腸球菌敏感不動(dòng)桿菌例外MIC高于亞胺培南MIC略低于亞胺培南糞腸球菌不敏感不動(dòng)桿菌卻相反

美羅培南對(duì)不動(dòng)桿菌的MIC90是亞胺培南的2-4倍不動(dòng)桿菌是ICU病人，尤其是用呼吸機(jī)的患者的重要致病菌

碳青霉烯耐綠膿的主要機(jī)制

ResistancemechanismstocarbapenemsLossofporin（蛋白孔道的丟失）D2Effluxpumps（外排泵）MexAB-OprM

亞胺培南美羅培南耐藥機(jī)制:

假單胞菌和外排泵外排泵系統(tǒng)(MexB)亞胺培南和美羅培南在此進(jìn)入美羅培南被外排泵排出，而亞胺培南未被排出外排泵系統(tǒng)排出通道(OprM)外膜連接體脂蛋白(MexA)細(xì)胞質(zhì)膜膜孔蛋白外周胞質(zhì)亞胺培南僅選擇OprD缺失菌株僅選擇對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的菌株美羅培南選擇OprD缺失菌株和表達(dá)ABM外排泵的菌株ABM:

多重耐藥表型增加2-64倍青霉烯頭孢烯美羅培南氟喹諾酮四環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯氯霉素甲氧芐啶/磺胺甲異惡唑利福平褐霉素酸在患者中也觀察到這一現(xiàn)象底物譜體外研究：細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥選擇亞胺培南vs美羅培南（療效）

同其他藥物相比，泰能退熱更為迅速美羅培南P=0.0461.832.46亞胺培南/西司他丁鈉鹽

0123退熱天數(shù)殺菌速度不同一項(xiàng)研究顯示:對(duì)于綠膿桿菌,美羅培南雖然最終可以達(dá)到和亞胺培南相同的殺菌速度,

但在最初的5小時(shí)內(nèi),亞胺培南殺菌速度明顯高于前者.ComparativeinvitrokillingactivityofmeropenemversusimipenemagainstmultiresistantnosocomialPseudomonasaeruginosa.JChemother1995Jun;7(3):179-832004《熱病》手冊(cè)推薦——腎功能正常病人劑量

2005ATS指南建議——0.5g/q6h最大劑量—4g/d，或50mg/kg/d

美羅培南

1g/q8h相當(dāng)于3g/d亞胺培南vs美羅培南（劑量）亞胺培南

0.5g/q6h,相當(dāng)于2g/d§喹諾酮類抗菌藥§§喹諾酮類抗菌藥§氟喹諾酮類，有諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。近年來(lái)研制的新品種對(duì)肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽(yáng)性球菌的抗菌作用增強(qiáng)，對(duì)衣原體屬、支原體屬、軍團(tuán)菌等細(xì)胞內(nèi)病原或厭氧菌的作用亦有增強(qiáng)，已用于臨床者有左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。

喹喏酮和碳青霉烯的交叉耐藥機(jī)制發(fā)表的資料證實(shí):氟喹喏酮類(而不是碳青霉烯類)選擇的銅綠假單胞菌nfxc(mexT)突變株具備以下特點(diǎn): (1)MexEF-OprN外排泵上調(diào)(2)OprD(通透性下降)下調(diào)氟喹喏酮的使用同時(shí)導(dǎo)致對(duì)氟喹喏酮和碳青霉烯的耐藥2005ATS指南

MDR引起HAP、HCAP和VAP的危險(xiǎn)因素先前90d內(nèi)接受過(guò)抗菌藥物住院≥5d在社區(qū)或特殊醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥HCAP存在危險(xiǎn)因素最近90d內(nèi)住院≥2次居住在護(hù)理之家或擴(kuò)大護(hù)理機(jī)構(gòu)家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物）30d內(nèi)慢性透析治療家庭傷口護(hù)理家庭成員攜帶、MDR病原體免疫抑制性疾病和/或治療小結(jié)（一）1.在優(yōu)先選用哪種抗生素進(jìn)行治療時(shí),我們還要考慮到：控制感染的同時(shí)抗菌藥物本身引起細(xì)菌選擇產(chǎn)生耐藥性的能力是不同的。小結(jié)（二）2.第三代頭孢菌素容易選擇產(chǎn)生VRE、ESBL和耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌等;3.氟喹諾酮類的廣泛使用容易選擇產(chǎn)生MRSA、耐喹諾酮革蘭陰性菌和耐亞胺培南銅綠假單胞菌;4.美羅培南可以選擇產(chǎn)生有多重耐藥外排泵的銅綠假單胞菌，不僅誘導(dǎo)產(chǎn)生孔道蛋白缺失,而且還誘導(dǎo)產(chǎn)生外排泵耐藥機(jī)制,從而使更多抗菌藥物受到影響。5使用亞胺培南只誘導(dǎo)銅綠假單胞菌選擇產(chǎn)生孔道蛋白缺失,這只影響銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南的敏感性基于這種耐藥性選擇危險(xiǎn),法國(guó)、瑞士等多個(gè)歐洲國(guó)家在醫(yī)療保險(xiǎn)用藥目錄中僅保留使用亞胺培南。小結(jié)（三）起始適當(dāng)治療能夠降低危重患者的病死率如:HAPVAP血行性感