藥理學(xué) 8 腎上腺素受體激動(dòng)藥課件

第十章

腎上腺素受體激動(dòng)藥§1構(gòu)效關(guān)系及分類一、構(gòu)效關(guān)系兒茶酚胺類和非兒茶酚胺類

1、氨基上氫原子被取代與R的選擇性有關(guān)：取代基從甲基至叔丁基，對(duì)αR的選擇性↓,對(duì)βR的選擇性↑

異丙腎上腺素（異丙基取代）--------β受體激動(dòng)劑2、兒茶酚環(huán)上的取代基外周作用強(qiáng)，中樞作用弱，持續(xù)時(shí)間短暫兒茶酚類環(huán)上取消一個(gè)羥基，外周作用減弱，作用時(shí)間延長(zhǎng)取消兩個(gè)羥基，外周作用減弱，中樞作用增強(qiáng)（eg,麻黃堿）

34兒茶酚β-苯乙胺3、烷胺側(cè)鏈上的取代基

α-碳上的氫被CH3取代，阻礙單胺氧化酶（MAO）的破壞，延長(zhǎng)作用時(shí)間，有些可促進(jìn)遞質(zhì)的釋放。

如麻黃堿和間羥胺4、光學(xué)異構(gòu)體碳上左旋體，外周作用較強(qiáng)如左旋去甲腎上腺素碳上右旋體，中樞興奮作用較強(qiáng)：如右旋苯丙胺§2α腎上腺素受體激動(dòng)藥

一、α1α2R激動(dòng)藥（一）去甲腎上腺素（noradrenaline,NA)[體內(nèi)過程]po.無效不能sc.im.需靜脈滴注給藥大多被攝取1，未攝取的NA肝內(nèi)代謝或組織攝取、消除代謝產(chǎn)物：間甲去甲腎上腺素和VMA(4-羥基-3-甲氧扁桃酸）

激動(dòng)α1α2R，對(duì)β1也有較弱的激動(dòng)作用1、血管：激動(dòng)α1R，收縮血管除冠狀血管擴(kuò)張外，幾乎所有小A和小V均收縮2、血壓（心肌收縮力↑）收縮壓↑舒張壓↑脈壓略增大3、心臟激動(dòng)β1R，心臟興奮，整體表現(xiàn)心率減慢整體：血壓升高而反射性引起迷走N興奮使心率減慢、心收縮力↓[藥理作用][臨床應(yīng)用]1、早期神經(jīng)原性休克所致的低血壓

休克：血壓下降，微循環(huán)血流灌注不足和有效血容量急劇下降而導(dǎo)致重要器官代謝紊亂的臨床綜合征。對(duì)某些藥物引起的嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，如注射青霉素、異型輸血等（一般給藥后5分鐘內(nèi)發(fā)生休克占50%，稱過敏性休克。）

外傷、劇痛和麻醉意外引起休克又稱神經(jīng)原性休克。--神經(jīng)調(diào)節(jié)的作用

NA用于休克治療已不占重要地位2、上消化道出血：胃出血1~3mg（NA收縮胃粘膜血管，局部止血）[不良反應(yīng)]1、局部組織壞死靜脈點(diǎn)滴不能外漏—皮下壞死（熱敷或αR阻斷劑如酚妥拉明浸潤(rùn)注射）2、急性腎功能衰竭

腎血管收縮，少尿、無尿、腎實(shí)質(zhì)損害，保持尿量>25ml/小時(shí)（二）間羥胺（阿拉明，metaraminol）特點(diǎn)：非兒茶酚胺，性質(zhì)穩(wěn)定，維持久，不易被MAO破壞。[藥理作用]1、直接激動(dòng)αR，對(duì)β1R作用弱2、被攝取入囊泡，經(jīng)置換促進(jìn)囊泡中NA的釋放3、短時(shí)間連續(xù)應(yīng)用，囊泡NA減少，快速耐受4、升壓作用比NA持久，但作用較弱[臨床應(yīng)用]抗休克，代替NA，可肌注，副作用比NA少

三、α2腎上腺素受體激動(dòng)藥

可樂定clonidine

1、興奮延髓背側(cè)孤束核突觸后膜的α2R，交感神經(jīng)中樞向外發(fā)放的沖動(dòng)↓，血壓降低；2、大劑量激動(dòng)外周血管平滑肌α2R，血管收縮，降壓作用減弱。

[藥理作用]

1、心臟：強(qiáng)效心臟興奮藥，

β1R：收縮力↑、心率↑、傳導(dǎo)↑、興奮性↑β2R：冠狀血管舒張、血液供應(yīng)↑不利：提高心肌代謝，心肌耗氧量↑2、血管：α受體興奮：縮血管皮膚、粘膜及腹腔內(nèi)臟血管（尤其腎血管）收縮β2R興奮：舒張血管（骨骼肌，肝臟和冠狀血管）

[藥理作用]

3、血壓正常劑量/治療量或較低濃度，收縮壓↑，舒張壓不變or下降大劑量/高濃度，脈壓↑，收縮壓↑，舒張壓↑典型的雙相反應(yīng)，先明顯升壓，后微弱降壓??！預(yù)先使用α受體阻斷劑，翻轉(zhuǎn)Adr的升壓作用。

4、平滑?。褐夤?---緩解支氣管哮喘

◆

支氣管平滑肌的β2R興奮，平滑肌松弛;

◆

αR興奮，收縮支氣管粘膜血管，降低毛細(xì)血管通透性，消除支氣管粘膜水腫。

◆抑制肥大細(xì)胞釋放過敏性物質(zhì)組胺。βR—膀胱逼尿肌舒張，αR—三角肌和括約肌收縮，排尿困難和尿潴留

5、代謝：促進(jìn)糖原分解（α，β2）----血糖↑；降低外周組織對(duì)葡萄糖的攝取（部分原因與抑制insulin釋放有關(guān)）脂肪分解↑，游離脂肪酸（β1、β3）↑。6、中樞：治療量：無中樞作用大劑量：中樞興奮[臨床應(yīng)用]

1、心臟驟停（溺水、麻醉等）：心室注射NA,Adr,ISo（配合除顫器、起博器和抗心律失常藥）2、過敏性疾病

過敏性休克：藥物（青霉素等）和異性蛋白所致的休克，皮下or肌內(nèi)注射—Adr(首選藥物）

控制支氣管哮喘的急性發(fā)作β2R興奮，

血管神經(jīng)性水腫及血清病緩解癥狀3、局部止血：含0.1%Adr的棉球填塞出血處（鼻、牙齦）4、與局麻藥配伍使用減少局麻藥用量、延緩局麻藥的吸收，延長(zhǎng)局麻時(shí)間5、治療青光眼:促進(jìn)房水流出，受體反應(yīng)脫敏[不良反應(yīng)]心悸、頭痛、激動(dòng)不安劑量過大，心律失常、腦溢血禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓、動(dòng)脈硬化、糖尿病

（二）多巴胺（Dopamine）[藥動(dòng)學(xué)]口服與Adr相似，COMT、MAO破壞,不易透過BBB[藥理作用]選擇性激動(dòng)多巴胺受體D1R，也激動(dòng)αR，β1R

1、心血管：冠狀血管、腎血管、腸系膜血管處存在D1R10g/kg/min，激動(dòng)D1R，激活A(yù)C，cAMP↑，血管舒張20g/kg/min，激動(dòng)β1R，收縮力↑，心輸出量↑再加大劑量，激動(dòng)αR，血管收縮

[臨床運(yùn)用]1)抗休克（如感染中毒性休克、心源性休克等）用藥前注意保證血容量，改善微循環(huán)（舒血管藥）2)與利尿藥合并應(yīng)用于急性腎衰竭(三)麻黃堿ephedrine1887年，日本長(zhǎng)井長(zhǎng)義從麻黃草中分出了麻黃堿單體。1929年，中國(guó)陳克恢與其協(xié)和同事CarlF.施密特共同從中藥麻黃中分離出左旋麻黃堿。給麻醉犬或毀腦脊髓貓靜脈注射麻黃堿1-5mg可使頸動(dòng)脈壓長(zhǎng)時(shí)間升高，心肌收縮力增強(qiáng)，使血管收縮，支氣管舒張，能使離體子宮很快收縮，對(duì)中樞神經(jīng)有興奮作用，滴入眼內(nèi)引起瞳孔散大。這些作用都和腎上腺素相同，所不同的是口服有效，且作用時(shí)間長(zhǎng)，毒性較低。1924年，他發(fā)表了關(guān)于麻黃堿藥理作用的第一篇論文，對(duì)麻黃堿藥理作用的研究很快進(jìn)入臨床觀察，并證明它可以治療過敏性疾病、干草熱和支氣管哮喘，還可用于脊椎麻醉，以防血壓下降。

1、心血管作用比Adr弱，升壓作用緩慢而持久，3~6h收縮力↑，心率↑心輸出量↑皮膚、粘膜及腹腔內(nèi)臟血管收縮，骨骼肌血管舒張2、松弛支氣管平滑肌，比Adr弱，起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)。3、中樞興奮：引起不安和失眠4、易產(chǎn)生快速耐受性[臨床應(yīng)用]

1、防治蛛網(wǎng)膜下腔和硬脊膜外麻醉所致的低血壓2、預(yù)防或緩解支氣管哮喘發(fā)作，輕癥治療好3、鼻粘膜充血所致的鼻塞，0.5~1%滴鼻4、緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀蕁麻疹俗稱“風(fēng)疹”，是由于皮膚、粘膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加而出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)。血管性水腫(angioedema)又稱血管神經(jīng)性水腫、巨大性蕁麻疹，是發(fā)生于皮下組織較疏松部位或粘膜的局限性水腫。[不良反應(yīng)]中樞興奮所致的不安、失眠、頭痛心悸?！?腎上腺素受體激動(dòng)藥（一）異丙腎上腺素（isoprenaline）---β1,β2R激動(dòng)藥[體內(nèi)過程]口服無效；氣霧劑或注射劑均易快吸收主要COMT代謝,作用維持時(shí)間較短，但比Adr略長(zhǎng)[藥理作用]1、心臟β1R：心率↑傳導(dǎo)↑收縮力↑心輸出量↑2、血管和血壓β2R激動(dòng)，骼肌和冠狀血管舒張，舒張壓↓β1R激動(dòng)收縮壓↑3、支氣管：β2，松弛支氣管平滑肌，作用比Adr強(qiáng)也能抑制組胺等過敏介質(zhì)釋放但對(duì)粘膜血管無收縮作用4、代謝：促進(jìn)糖原、脂肪的分解,耗氧量↑產(chǎn)熱↑（二）多巴酚丁胺dobutamine——β1激動(dòng)藥消旋體，左旋激動(dòng)α1（作用是激動(dòng)β1R的1/10）

右旋阻斷α1

1)

強(qiáng)心作用：正性肌力作用較正性頻率作用明顯,

心輸出量↑2)增加缺血區(qū)冠狀動(dòng)脈的血流量臨床：急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭（增強(qiáng)心輸出量而不加快心率）(三）沙丁胺醇---β2受體激動(dòng)藥興奮心臟作用僅為Iso的1/10,擴(kuò)張支氣管與Iso相近臨床應(yīng)用：用于治療喘息型支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫所致的支氣管痙攣。副作用：惡心，心動(dòng)過速硫酸沙丁胺醇由英國(guó)Allen&Hunburys公司于1969年研究開發(fā),在德、法兩國(guó)首先上市。

(四)特布他