全直腸系膜切除術(shù)(TME)試驗(yàn)中位隨訪6年的結(jié)果課件

全直腸系膜切除術(shù)（TME）試驗(yàn)

中位隨訪6年的結(jié)果

對(duì)控制可切除直腸癌放療患者的局部復(fù)發(fā)有益，

但對(duì)生存率沒(méi)有改善作用

北京大學(xué)第一醫(yī)院劉蔭華PeetersKC,MarijnenAM,NagtegaalID,etal.TheTMETrialAfteraMedianFollow-upof6YearsIncreasedLocalControlButNoSurvivalBenefitinIrradiatedPatientsWithResectableRectalCarcinoma.[J]AnnofSurg2007,246(5):693-7011992年Heald152例TME局部復(fù)發(fā)率僅2.6%里程碑“金標(biāo)準(zhǔn)”HealdRJ.Resultsofradicalsurgeryforrectalcancer.WorldJSurg,1992HealdRJ.Themesorectuminrectalcancersurgery.BrJSurg,1992BillHeald全直腸系膜切除術(shù)

（TotalMesorectalExcision,TME）TME手術(shù)要求：直視下完成骶前間隙中進(jìn)行銳性分離完整切除直腸系膜保持盆筋膜臟層的完整性直腸系膜：盆筋膜臟層包裹的直腸背側(cè)的淋巴脂肪組織。全直腸系膜切除術(shù)

（TotalMesorectalExcision,TME）北歐胃腸腫瘤輔助治療研究組NGTATG術(shù)前短程放療對(duì)接受TME的可切除直腸癌患者的療效歐洲癌癥研究與治療組織EORTC啟動(dòng)評(píng)價(jià)TME術(shù)前5x5Gy放療療效的多中心大樣本的前瞻性隨機(jī)研究荷蘭結(jié)直腸癌研究組DCCG試驗(yàn)方法入組條件無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臨床可切除直腸癌患者腫瘤必須位于骶1/骶2水平以下

腫瘤下緣距肛緣15cm或15cm以?xún)?nèi)（結(jié)腸鏡檢證實(shí)）未接受過(guò)直腸癌治療未接受過(guò)盆腔化療或放療注：入組無(wú)年齡限制KapiteijnE,KranenbargEK,SteupWH,etal.EurJSurg.1999;165:410–420.入組條件隨機(jī)分層分組局部控制次要終點(diǎn)：遠(yuǎn)離腫瘤部位的復(fù)發(fā)率總生存率腫瘤特異性生存率根據(jù)中心和預(yù)期手術(shù)方式（如低位前切除或腹會(huì)陰聯(lián)合切除）TME聯(lián)合術(shù)前5×5Gy放療組單純TME治療組符合上述條件的患者

主要終點(diǎn)：

分層分組手術(shù)觀摩座談會(huì)錄像指導(dǎo)1、放療后1周施行手術(shù)。2、成立監(jiān)測(cè)委員會(huì)保證外科手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)被嚴(yán)格遵照?qǐng)?zhí)行3、所有入組患者不給予同期或輔助化療。4、前5例TME手術(shù)均由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科指導(dǎo)醫(yī)生監(jiān)督完成5、按Quirke和Dixon提出的標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)病理醫(yī)生，成立專(zhuān)家組復(fù)查組織病理學(xué)檢查結(jié)果外科要求手術(shù)當(dāng)天到局部或遠(yuǎn)離腫瘤部位的復(fù)發(fā)、死亡、或最后一次隨訪為止無(wú)事件存活期包括符合研究條件的所有試驗(yàn)患者，并基于意向性治療進(jìn)行分析總生存率分析遠(yuǎn)離腫瘤部位復(fù)發(fā)率基于手術(shù)時(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的所有試驗(yàn)患者X2檢驗(yàn)：分析不同比率的差異。單因素生存分析：Kaplan-Meier方法。對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)：用于比較Kaplan-Meier曲線。Cox比例危險(xiǎn)模型：用于計(jì)算危險(xiǎn)比。數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析隨機(jī)分組（N=1861）放療+TME（N=924）

TME(N=937)不符合標(biāo)準(zhǔn)N=27符合標(biāo)準(zhǔn)N=897不符合標(biāo)準(zhǔn)N=29符合標(biāo)準(zhǔn)N=908腫瘤未能切除N=16

腫瘤未能切除N=29局部不完全切除有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移N=5無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移N=3局部不完全切除有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移N=0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移N=4局部完全切除有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移N=47無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移N=826局部完全切除有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移N=48無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移N=827（不）完全切除是指肉眼腫瘤切除（不）完全隨機(jī)分組后符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者

人數(shù)及腫瘤切除程度TME聯(lián)合術(shù)前放療組單純手術(shù)組未發(fā)現(xiàn)腺癌53腫瘤經(jīng)肛切除2——腫瘤位置距肛緣15cm以上41既往行結(jié)直腸手術(shù)盆腔放療和/或化療21適合本研究但相關(guān)信息不全22腫瘤固定——2既往有腫瘤史813同時(shí)合并其他腫瘤47不符合標(biāo)準(zhǔn)的原因及人數(shù)隨機(jī)分組后1805例試驗(yàn)患者的特征及腫瘤特征情況人數(shù)未給予預(yù)期治療54術(shù)后輔助治療與試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同85放療后等待手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)110放療靶區(qū)解剖邊界與試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同127主要其他1805例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者與既定試驗(yàn)設(shè)計(jì)有出入的情況局部復(fù)發(fā)情況放療組的相對(duì)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)下降49%放療組5年復(fù)發(fā)危險(xiǎn)5.6%，TME手術(shù)組10.9%（P<0.001）。1748例肉眼腫瘤局部完全切除患者5年

局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的單因素對(duì)數(shù)秩關(guān)系1748例肉眼腫瘤完全局部切除患者

局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的多因素Cox回歸分析手術(shù)方式和TNM分期均與治療分組之間無(wú)明顯相互作用放療療效在亞組中無(wú)差異也可能各亞組樣本量太小得不到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P值分析結(jié)果P=0.387放療組單純手術(shù)組遠(yuǎn)離腫瘤部位復(fù)發(fā)人數(shù)2012225年遠(yuǎn)離腫瘤部位復(fù)發(fā)危險(xiǎn)25.8%28.3%隨機(jī)分組后1805例試驗(yàn)患者的總生存率比較放療組單純手術(shù)組5年總生存率64.2%63.5%腫瘤特異性生存率75.4%72.4%討論腫瘤局部復(fù)發(fā)是影響患者發(fā)病和死亡的重要因素對(duì)于接受TME手術(shù)治療的可切除直腸癌患者，術(shù)前短程放療可改善局部控制本試驗(yàn)將局部控制作為主要終點(diǎn)的觀測(cè)指標(biāo)KapiteijnE,MarijnenCA,NagtegaalID,etal.Preoperativeradiothera-pycombinedwithtotalmesorectalexcisionforresectablerectalcancer.NEnglJMed.2001;345:638–646.

兩組相對(duì)危險(xiǎn)度下降程度比較相對(duì)危險(xiǎn)下降程度隨訪5年時(shí)相對(duì)危險(xiǎn)下降較少（未列出）單純TME手術(shù)組局部復(fù)發(fā)出現(xiàn)時(shí)間及例數(shù)關(guān)系放療組局部復(fù)發(fā)出現(xiàn)時(shí)間及例數(shù)關(guān)系放療本身不能防止局部復(fù)發(fā)，而僅僅是推遲其發(fā)生據(jù)此推測(cè)放療可減輕腫瘤負(fù)荷，因而延長(zhǎng)臨床復(fù)發(fā)的時(shí)間SRCT試驗(yàn)隨訪5年，5例局部復(fù)發(fā)?？赡茉颍篠RCT手術(shù)方式不是TME手術(shù)，術(shù)后有局部腫瘤殘留，因此臨床復(fù)發(fā)所需時(shí)間較短。

FolkessonJ,BirgissonH,PahlmanL,etal.SwedishRectalCancerTrial:longlastingbenefitsfromradiotherapyonsurvivalandlocalre-currencerate.JClinOncol.2005;23:5644–5650.SRCT試驗(yàn)術(shù)前放療組11%單純手術(shù)組27%—局部復(fù)發(fā)率的絕對(duì)差異=16%(p<0.001)術(shù)前放療組的5年總生存率明顯提高58%vs48%（p<0.004）從而推測(cè)，局部復(fù)發(fā)是死亡的重要原因SRCT試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪后，兩組復(fù)發(fā)率的差異持續(xù)存在（9%vs.26%，p<0.001）總生存率提高SRCT試驗(yàn)術(shù)前放療可改善直腸癌患者的局部控制，局部復(fù)發(fā)是導(dǎo)致死亡的重要原因，但TME+術(shù)前放療不能明顯提高總生存率。Why顯然，兩組局部復(fù)發(fā)率絕對(duì)差異只有5.3%，這么小的差異不會(huì)對(duì)生存率有顯著影響RT+TME單純TME危險(xiǎn)人數(shù)5年局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)人數(shù)5年局部復(fù)發(fā)8735.6%87510.9%PeetersKC,vandeVeldeCJ,LeerJW,etal.Latesideeffectsofshort-coursepreoperativeradiotherapycombinedwithtotalmesorectalexcisionforrectalcancer:increasedboweldysfunctioninirradiatedpatients—aDutchcolorectalcancergroupstudy.JClinOncol.2005;23:6199–6206.應(yīng)尋找其他的治療模式提示：TME+術(shù)前放療對(duì)遠(yuǎn)期生存率無(wú)明顯改善放療導(dǎo)致遠(yuǎn)期排便功能?chē)?yán)重障礙既然TME+術(shù)前放療可以顯著改善局部控制那么輔助化療在降低全身轉(zhuǎn)移、從而提高生存率方面應(yīng)該可以起到一定作用其它相關(guān)研究目的：比較術(shù)前和術(shù)后放化療對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌的療效差異結(jié)果類(lèi)似本研究術(shù)前支持新輔助治療德國(guó)隨機(jī)研究局部復(fù)發(fā)率6%vs.13%P=0.006五年總生存率76%vs.74%P=0.80其他此試驗(yàn)病例混雜，入組病例不全是局部進(jìn)展期直腸癌，有年齡上限為75歲，分期方法不同導(dǎo)致病例選擇差異，妨礙了其與本研究充分對(duì)比目的：比較術(shù)前短程放療與術(shù)前放化療對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌患者的療效差異術(shù)前短程放療：5x5Gy術(shù)前放化療：50.4Gy，1.8Gy/次加5FU/LV快速推注結(jié)果：雖然長(zhǎng)時(shí)間術(shù)前治療使瘤體縮小更明顯，但兩組局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)無(wú)差異（9%vs.14%，p=0.17）

結(jié)論：對(duì)于入選患者，短程放療至少與放化療一樣有效，不是所有進(jìn)展期直腸癌患者都需要長(zhǎng)時(shí)間的術(shù)前放療波蘭研究BossetJF,CalaisG,MineurL,etal.Enhancedtumorocidaleffectofchemotherapywithpreoperativeradiotherapyforrectalcancer:prelimi-naryresults–EORTC22921.JClinOncol.2005;20;23:5620–5627.BossetJF,ColletteL,CalaisG,etal.Chemotherapywithpreoperativeradiotherapyinrectalcancer.NEnglJMed.2006;355:1114–1123.EORTC22921相對(duì)于放療:

術(shù)前延長(zhǎng)放療聯(lián)合化療可以提高腫瘤的治療緩解率（14%vs.5%，病理完全緩解）術(shù)后5年的局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)明顯下降（17.1%vs.8.7%）放療聯(lián)合化療的完全緩解率更高（11.7%vs.3.7%，p<0.001）局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)下降2倍（16.5%vs.8%，無(wú)p值數(shù)據(jù)）GerardJP,ConroyT,BonnetainF,etal.PreoperativeradiotherapywithorwithoutconcurrentfluorouracilandleucovorininT3-4rectalcancers:resultsofFFCD9203.JClinOncol.2006;24:4620–4625.FFCD9203非腫瘤生物學(xué)行為差異所致與病理分期不佳所致病例選擇偏倚有關(guān)不同研究之間的結(jié)果差異磁共振逐步取代直腸指診和/或直腸內(nèi)鏡超聲檢查新輔助治療的個(gè)體化選擇變得更容易照目前局部分期標(biāo)準(zhǔn)很難區(qū)分臨床研究中患者特征差異術(shù)前臨床分期前述研究均提示，放療聯(lián)合化療的療效更好，但聯(lián)合治療后急性和慢性毒副反應(yīng)似乎更大放療聯(lián)合化療的療效更好，

但聯(lián)合治療后急性和慢性毒副反應(yīng)似乎更大相對(duì)于術(shù)前短程放療而言術(shù)前延長(zhǎng)新輔助治療腫瘤縮小更明顯低位直腸癌保肛率BujkoK,NowackiMP,Nasierowska-GuttmejerA,etal.Sphincterpres-ervationfollowingpreoperativeradiotherapyforrectalcancer:reportofarandomisedtrialcomparingshort-termradiotherapyvs..convention-allyfractionatedradiochemotherapy.RadiotherOncol.2004;72:15–24.

但前述隨機(jī)研究并未顯示保肛率有差異（58%vs.61%，p=0.57）術(shù)前放療時(shí)間及放療后到手術(shù)治療時(shí)間延長(zhǎng)腫瘤縮小便于實(shí)現(xiàn)低位吻合

外科醫(yī)生不愿改變最初制定的手術(shù)方案關(guān)于放療遠(yuǎn)期毒副作用的研究發(fā)現(xiàn)：相對(duì)于接受低位前切除和保肛手術(shù)的患者，（永久性）結(jié)腸造口患者對(duì)排便功能更滿意PeetersKC,vandeVeldeCJ,LeerJW,etal.Latesideeffectsofshort-coursepreoperativeradiotherapycombinedwithtotalmesorectalexcisionforrectalcancer:increasedboweldysfunctioninirradiatedpatients—aDutchcolorectalcancergroupstudy.JClinOncol.2005;23:6199–6206.可能解釋.亞組分析結(jié)果統(tǒng)計(jì)效能低，不能檢測(cè)出臨床相關(guān)的差異，不應(yīng)作為臨床醫(yī)療行為的依據(jù)，但對(duì)以后的實(shí)驗(yàn)研究還是有益的治療前應(yīng)將有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者區(qū)分開(kāi)來(lái)，避免其余患者被過(guò)度治療RT+TME單純TME危險(xiǎn)人數(shù)5年局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)人數(shù)5年局部復(fù)發(fā)P值交互P值TNM分期0.659Ⅰ期2650.42441.70.091Ⅱ期2515.32417.20.331Ⅲ期29810.632420.6Ⅳ期4715.94826.9只有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者（如TNMⅢ期）才能從放療中獲益只有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者才能從放療中獲益MRI造影劑預(yù)測(cè)有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已初現(xiàn)成效，尚需進(jìn)一步研究。尤其對(duì)小于5mm的可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移HarisinghaniMG,BarentszJ,HahnPF,etal.NEnglJMed.2003;348:2491–2499.KohDM,CookGJ,HusbandJE..NEnglJMed.2003;348:2487–2488.德國(guó)研究：近端直腸癌局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)無(wú)差異可能因?yàn)榻酥蹦c癌患者直腸系膜完全切除的可能性較低危險(xiǎn)比95%CIP腫瘤距肛緣距離（cm）0.031≥10.11.005.1-10.01.181.11-3.200.019≤52.311.16-4.640.018缺乏有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異近端直腸癌患者局部復(fù)發(fā)率相當(dāng)?shù)?，預(yù)防一例復(fù)發(fā)所需患者數(shù)過(guò)多表：近端直腸癌患者不能從放療中明顯受益術(shù)前短程放療對(duì)距肛緣5cm以?xún)?nèi)的低位直腸癌患者也沒(méi)有顯著療效SRCT研究認(rèn)為有療效可能因其CRM陽(yáng)性率較低

CRM陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)率高直腸系膜能否完全切除對(duì)預(yù)行APR手術(shù)的患者仍是主要問(wèn)題RT+TME單純TMEP值交互P值危險(xiǎn)人數(shù)5年局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)人數(shù)5年局部復(fù)發(fā)切除方式0.375低位切除5774.26039.7<0.001腹會(huì)陰聯(lián)合切除2489.223213.40.147hartmann472.73913.20.196CRM0.029陰性13619.714423.50.393陽(yáng)性7153.47178.7<0.001CRM陽(yáng)性是局部復(fù)發(fā)最重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素遠(yuǎn)切緣圓柱形切除比圓錐形切除更為合適術(shù)前延長(zhǎng)放化療使腫瘤體積縮小為避免直腸系膜不完全切除：結(jié)腸鏡檢、CT、MRI及術(shù)中探查結(jié)果常存在差異腫瘤的精確