NSAID與COX相關(guān)理論進展課件

NSAID與COX相關(guān)理論2非甾體抗炎藥Non-SteroidAnti-InflamationDrug(s)NSAID(S)3美國：1700萬人日常用藥，7300萬張?zhí)幏?年英國：2300萬張?zhí)幏?年中，1200萬張用于60歲以上患者在英國、澳大利亞：20%住院病人使用NSAIDs全球有5億人在使用NSAIDs

我國NSAIDs產(chǎn)量僅次于抗感染藥物NSAIDs使用非常普遍

5NSAIDs的化學(xué)分類

分類藥品

水楊酸類阿司匹林等

吡唑酮類保太松、安替比林等

羧酸類:

苯丙酸類

苯乙酸類吲哚乙酸類布洛芬、萘普生、洛索洛芬等雙氯芬酸、甲芬那酸等吲哚美辛、阿西美辛等

烯醇酸類美洛昔康等

昔布類塞來昔布、羅非昔布等

其他尼美舒利、萘丁美酮等6NSAID選擇性分類依據(jù)酶學(xué)或生化指標(biāo)試管內(nèi)純化或重組酶測試其生化活性生物和藥理指標(biāo)健康人群和病人的體外全血分析臨床指標(biāo)療效與毒性TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-23027NSAID分類特異性COX-1抑制劑：定義：臨床觀察不到COX-2抑制效果的藥物目前，僅有小劑量阿斯匹林列入此類非選擇性NSAID：定義：在生物或臨床指標(biāo)中都不能顯示對COX-1和COX-2抑制程度的差異傳統(tǒng)NSAID，如雙氯芬酸，洛索洛芬等TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-23028NSAID分類選擇性COX-2抑制劑：定義：在抗炎鎮(zhèn)痛濃度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高濃度時也可能抑制COX-1此類藥物通常有2-100倍的COX-2選擇性此類藥物必須有臨床指標(biāo)支持，如美洛昔康TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-230210NSAIDs對COX的選擇性和分類

分類藥品COX-1傾向性抑制劑小劑量阿司匹林COX非特異性抑制劑吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、洛索洛芬COX-2傾向性抑制劑美洛昔康、依托度酸、萘丁美酮COX-2特異性抑制劑塞來昔布

分類藥品COX非特異性抑制劑(傳統(tǒng)NSAID)布洛芬、雙氯芬酸、洛索洛芬COX-2抑制劑塞來昔布1997年第一屆國際COX-2研討會VaneJRet.NomenclatureforCOX-2inhibitors.Lancet,2000,356:1373-412常用NSAIDs分類英文每日總劑量（mg)每次劑量（mg)半衰期（h)次/d

非酸性類

萘丁美酮

nabumetone

24

1000-2000

1000

1-2

息康類

炎痛喜康piroxicam30-8620201

烯醇酸類

美洛昔康

meloxicam

20

15

7.5-15

1

磺酰苯胺類

尼美舒利

nimesulide

2-5

400

100-200

2

昔布類

塞來昔布

celecoxib

11

200-400

100-200

1-2

COX理論的形成和發(fā)展70年代：COX理論解釋了NSAID的作用機制90年代:發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶存在COX-1和COX-2二種同功酶15用X-射線衍射解析出來的

COX-1與COX-2結(jié)構(gòu)Picot,LollandGaravitoNature367:243.1994COX-1Kurumbailetal,Nature384:644

1996COX-2親水「側(cè)袋」無親水「側(cè)袋」16生理作用炎癥反應(yīng)(-)NSAIDsCOX-2特異性抑制劑(-)

花生四烯酸

COX-1COX-2(結(jié)構(gòu)性)(誘導(dǎo)性)

胃、腸、腎、炎癥區(qū)：血小板 巨噬細胞 滑膜細胞 內(nèi)皮細胞17目前，有些證據(jù)不支持以前所了解的傳統(tǒng)認識，提示過去對這兩種同功酶的認識似乎過于簡單COX理論的進展COX和炎癥曾認為：COX-1不直接參與炎癥現(xiàn)已證明：COX-1不僅參與炎癥并有加重炎癥的作用，而COX-2似乎主要參與早期炎癥，而在慢性炎癥階段反而有抗炎作用證據(jù)：在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織可測出COX-1和COX-2，在體外培養(yǎng)的類風(fēng)濕滑膜細胞顯示巨噬細胞、纖維母細胞、內(nèi)皮細胞及單個核炎性細胞均表達二種酶1。COX-1敲除鼠可減輕對花生四烯酸的炎癥反應(yīng)，而COX-2敲除鼠經(jīng)炎性刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，且其反應(yīng)程度與對照鼠無明顯差異2,3CroffordLJ,etal.JClinInvest,1994,93:1059-1101Langenbach,etal.Cell,1995,83:483-492DinchukJE,etal.Nature,1995,378:406-409COX和腎曾認為：COX-1生來表達在腎并維持腎內(nèi)環(huán)境恒定，而COX-2為誘導(dǎo)酶，不出現(xiàn)在正常情況，但遇特殊刺激則迅速表達?，F(xiàn)已證明：COX-2和COX-1一樣，不但生來表達在腎組織，并對腎的正常發(fā)育、穩(wěn)定腎的內(nèi)環(huán)境、維持腎血流及調(diào)節(jié)水鈉平衡等方面發(fā)揮重要作用。

更新的COX概念胃粘膜損傷愈合腎功能的修復(fù)COX-1COX-2發(fā)炎疼痛發(fā)熱 胃粘膜保護 腎功能 血小板功能 調(diào)節(jié)血流前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2

發(fā)炎?

T細胞發(fā)育

骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念CroffordLJ.ArthRheum2000,43:4-1323重新認識昔布類抗炎藥特異性COX-2抑制劑誕生的背景傳統(tǒng)的COX理論：90年代初COX-1(生理性)COX-2(病理性)胃腸道腎血小板炎癥疼痛發(fā)熱前列腺素前列腺素

花生四烯酸特異性COX-2抑制劑24重新認識昔布類抗炎藥COX理論的發(fā)展COX-1、COX-2功能重疊COX-1COX-2胃腸道腎血小板炎癥疼痛發(fā)熱前列腺素前列腺素

花生四烯酸生理性病理性前列腺素炎癥疼痛發(fā)熱病理性生理性維持胃黏膜完整性修復(fù)組織損傷促進骨折愈合參與腎臟發(fā)育、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境保護心臟血液供應(yīng)抗炎前列腺素26COX-3的特征COX-3是COX-1的異構(gòu)體，分子量65Kd是一種膜蛋白，具有獨立糖基化依賴的COX活性在大腦和心臟中表達豐富參與了發(fā)熱、疼痛的產(chǎn)生過程氧化環(huán)境影響COX-3的活性傳統(tǒng)的NSAIDs對COX-3的抑制作用比其它COX酶的抑制作用強。27COX-2抑制劑小結(jié)COX-2在保持機體內(nèi)平衡方面也有意義COX-2抑制劑不可能替代傳統(tǒng)的NSAID在短療程的鎮(zhèn)痛應(yīng)用中COX-2抑制劑的優(yōu)勢并不突出對乙酰氨基酚因表現(xiàn)出類似的解熱鎮(zhèn)痛作用，常常被人歸為非甾體抗炎藥(NSAIDs)一類。但其與NSAID藥物不同，幾無抗炎作用。其作用機制尚不確定，可能與抑制COX-3有關(guān)28NSAID消化道副作用發(fā)生機制發(fā)生的主要原因1.直接損傷2.吸收時的PG合成抑制作用3.血行性的PG合成抑制作用NSAIDNSAIDNSAID血中4.中性粒細胞的粘附、活化5.幽門螺桿菌感染30COX和心血管花生四烯酸磷脂PGF2αPGE2PGI2PGD2TXA2抗凝促凝動態(tài)平衡環(huán)氧化酶（COX）JohnR.VaneScinece,2002,296COX-2COX-131NSAID心血管副作用發(fā)生機制花生四烯酸磷脂PGF2αPGE2PGI2PGD2TXA2抗凝促凝動態(tài)平衡環(huán)氧化酶（COX）JohnR.VaneScinece,2002,296COX-2COX-1COX-2抑制劑32COX1/COX2抑制比例與藥物安全性NSAIDs的GI、CV風(fēng)險與COX1/COX2抑制比例相關(guān)此外，藥物劑量、給藥間隔也起重要作用Circulation2005;112:759–7033減少NSAIDs危險性的原則正確診斷，嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)證，防止濫用，避免不必要的大劑量長期應(yīng)用充分了解所用藥物的特性，因人而異不同時用二種以上NSAIDs有用NSAIDs的危險因素（消化道、心血管）時應(yīng)權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇注意藥物間的相互作用同時服用質(zhì)子泵阻斷劑、米索前列醇、組胺受體阻斷劑，可減少胃潰瘍、

十二指腸潰瘍的發(fā)生率

密切隨訪NICE指南推薦的NSAID用藥策略英國臨床優(yōu)化研究所(NICE)建議不要一味首選選擇性COX-2抑制劑，在權(quán)衡利益與風(fēng)險后，須謹(jǐn)慎使用傳統(tǒng)NSAID或選擇性COX-2抑制劑是否有胃腸道危險因素是否有胃腸道危險因素是否有心血管危險因素使用非選擇性NSAIDs

優(yōu)先使用非選擇性NSAIDs避免使用選擇性COX-2抑制劑使用非選擇性NSAIDs+胃腸道保護劑（GPA）或選擇性COX-2抑制劑單獨使用NSAIDs需慎重選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs均有風(fēng)險是否有心血管危險因素√√XX√X中國醫(yī)學(xué)論壇報2007年2月27日第E07版

醫(yī)生在處方西樂葆（塞來昔布）或Bextra(valdecoxib)時,必須根據(jù)病人個體情況權(quán)衡利弊后方可處方。胃腸道出血高危病人，對非選擇性NSAID有不耐受史的病人或非選擇性NSAID治療效果不佳的病人可適當(dāng)考慮使用COX-2選擇性抑制劑對于有危險因素（包括有心血管事件危險性和其他與NSAID相關(guān)危險性）的病人必須根據(jù)個人情況和危險因素個體考慮所有的OTC鎮(zhèn)痛藥物包括NSAID在內(nèi)必須嚴(yán)格按照說明書使用。NSAID（OTC）的用藥時間超過10天時需有醫(yī)生的指導(dǎo)FDA公共衛(wèi)生顧問委員會關(guān)于COX-2抑制劑限制使用范圍的建議(Dec23,2004)/bbs/topics/ANSWERS/2004/ANS01336.html缺血性心臟病的病人或卒中病人禁用所有的COX-2抑制劑血壓沒有獲得控制的高血壓病人禁用艾托考昔（etoricoxib）給有心臟病危險因素（如高血壓、高血脂，糖尿病和吸煙）和外周血管疾病的病人處方COX-2抑制劑時要謹(jǐn)慎從事。由于COX-2抑制劑與增加心血管病發(fā)病危險之間存在著一定的關(guān)系，建議醫(yī)生使用最低有效劑量，盡可能的縮短使用時間Theseareinterimmeasurespendingthefinalisationoftheclassreview,expectedinApril2005.歐洲藥品監(jiān)管機構(gòu)（EMEA）RegulatoryActiononCOX-2Inhibitors(Feb17,2005)