衛(wèi)生毒理學(xué) 學(xué)習(xí)指南

PAGEPAGE7衛(wèi)生毒理學(xué)學(xué)習(xí)指南一、前言衛(wèi)生毒理學(xué)是公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)的一門重要基礎(chǔ)學(xué)科，其主要任務(wù)是闡明環(huán)境中各種有害因素對(duì)機(jī)體損害作用的一般規(guī)律、作用機(jī)理及評(píng)價(jià)和管理損害作用的方法。衛(wèi)生毒理學(xué)的教學(xué)目的是通過理論課教學(xué)和實(shí)驗(yàn)課操作，理論與實(shí)踐相結(jié)合，培養(yǎng)學(xué)生獨(dú)立思考、獨(dú)立操作、獨(dú)立分析問題和解決問題的能力，使預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生掌握毒理學(xué)的基本理論、基本知識(shí)和基本技能。二．各章學(xué)習(xí)目的和要求及知識(shí)點(diǎn)學(xué)習(xí)要求以每章為單位分掌握、熟悉、了解三個(gè)層次。﹡﹡﹡為掌握內(nèi)容，要講深講透，要求學(xué)生深刻理解，熟練掌握。﹡﹡為熟悉內(nèi)容，要有重點(diǎn)的講解，使學(xué)生有較深的理解。﹡為了解內(nèi)容，可留給學(xué)生自學(xué)或通過討論，使學(xué)生了解。緒論（一）目的：掌握毒理學(xué)有關(guān)概念、任務(wù)、目的；熟悉毒理學(xué)三個(gè)研究領(lǐng)域和衛(wèi)生毒理學(xué)主要研究方法；了解毒理學(xué)的過去、現(xiàn)在和發(fā)展趨勢(shì)。（二）要求：﹡﹡﹡毒理學(xué)、現(xiàn)代毒理學(xué)和衛(wèi)生毒理學(xué)的概念、任務(wù)和目的。﹡﹡描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)、管理毒理學(xué)研究?jī)?nèi)容和意義，衛(wèi)生毒理學(xué)的研究方法。﹡毒理學(xué)簡(jiǎn)史，毒理學(xué)發(fā)展趨勢(shì)。（三）知識(shí)點(diǎn)：毒理學(xué)；現(xiàn)代毒理學(xué)；毒理學(xué)三大研究領(lǐng)域：描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)；毒理學(xué)發(fā)展的三個(gè)時(shí)期：學(xué)科萌芽期、學(xué)科形成期、學(xué)科發(fā)展期；毒理學(xué)研究方法：體內(nèi)試驗(yàn)、體外試驗(yàn)、人體觀察和流行病學(xué)研究；毒理學(xué)展望：系統(tǒng)毒理學(xué)、計(jì)算毒理學(xué)、表觀遺傳毒理學(xué)、毒理學(xué)替代法、轉(zhuǎn)化毒理學(xué)；毒理學(xué)研究中3Rs原則：優(yōu)化（refinement）、減少（reduction）和替代（replacement）。基本概念（一）目的：掌握毒理學(xué)基本概念；熟悉毒性評(píng)價(jià)指標(biāo)。（二）要求：﹡﹡﹡毒物、毒性和毒作用的基本概念，選擇毒性及其毒理學(xué)意義，生物學(xué)標(biāo)志及其分類、劑量-效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系及曲線、毒性常用指標(biāo)。﹡﹡安全限值。（三）知識(shí)點(diǎn)：毒物；毒性；中毒；毒效應(yīng)（毒作用）；毒效應(yīng)譜；劑量；包括暴露劑量、內(nèi)劑量和靶器官劑量；選擇性毒性；選擇毒性的毒理學(xué)意義；靶器官；劑量-效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系及其曲線；生物標(biāo)志：分為暴露生物標(biāo)志、效應(yīng)生物標(biāo)志和易感生物標(biāo)志；半數(shù)致死劑量或濃度；觀察到損害作用的最低水平；未觀察到損害作用的水平；閾值；急性毒作用帶；慢性毒作用帶；安全限值。生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化（一）目的：掌握外源化學(xué)物在體內(nèi)的來蹤去路；熟悉外源化學(xué)物在體內(nèi)的主要轉(zhuǎn)化過程；了解毒物動(dòng)力學(xué)過程及評(píng)價(jià)。（二）要求：﹡﹡﹡生物轉(zhuǎn)運(yùn)，外源化學(xué)物在體內(nèi)的吸收、分布、排泄過程，生物轉(zhuǎn)化及意義。﹡﹡生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型及過程，毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制。﹡毒物動(dòng)力學(xué)過程及評(píng)價(jià)。（三）知識(shí)點(diǎn)：生物轉(zhuǎn)運(yùn)：包括吸收、分布與排泄；生物轉(zhuǎn)化：包括I相反應(yīng)（氧化、還原、水解）和II相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）；生物膜；被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：包括簡(jiǎn)單擴(kuò)散和濾過；特殊轉(zhuǎn)運(yùn)：包括主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散；吸收：主要包括呼吸道、胃腸道、皮膚吸收途徑；肝臟首過作用；血/氣分配系數(shù)；分布；蓄積；貯存的雙重毒理學(xué)意義：對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，又是慢性中毒發(fā)生的條件；排泄：主要包括經(jīng)腎臟隨尿液排出、經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出、經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出、其它（汗、唾液、淚水和乳汁等分泌物）；生物半減期（t1/2）；代謝解毒；代謝活化。毒性機(jī)制（一）目的：掌握外源化學(xué)物增毒現(xiàn)象；熟悉外源化學(xué)物主要毒性機(jī)制。（二）要求：﹡﹡﹡外源化學(xué)物增毒現(xiàn)象。﹡﹡終毒物如親電物、自由基、親核物的形成及解毒過程，終毒物與靶分子的反應(yīng)，細(xì)胞調(diào)節(jié)和維持功能障礙。（三）知識(shí)點(diǎn)：終毒物；親電子劑；自由基；解毒；終毒物與靶分子反應(yīng)類型：非共價(jià)結(jié)合、共價(jià)結(jié)合、去氫作用、電子轉(zhuǎn)移和酶促反應(yīng)；非共價(jià)結(jié)合；共價(jià)結(jié)合；細(xì)胞應(yīng)激：主要包括熱應(yīng)激、缺氧應(yīng)激、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和遺傳毒性應(yīng)激等；細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。毒作用影響因素（一）目的：掌握外源化學(xué)物毒性作用的主要影響因素。（二）要求：﹡﹡﹡影響外源化學(xué)物毒性作用的化學(xué)物因素、機(jī)體因素，化學(xué)物的聯(lián)合作用及類型。﹡﹡影響外源化學(xué)物毒作用的環(huán)境因素。（三）知識(shí)點(diǎn)：化學(xué)物因素（化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和不純物）；機(jī)體因素（物種、個(gè)體間遺傳學(xué)差異和個(gè)體因素對(duì)毒性易感性的影響）；暴露因素（暴露劑量與內(nèi)劑量、暴露途徑、暴露持續(xù)時(shí)間、暴露頻率、溶劑和助溶劑）；環(huán)境因素（氣溫、氣濕、氣壓）；聯(lián)合作用（相加作用、獨(dú)立作用、協(xié)同作用、加強(qiáng)作用、拮抗作用）；脂/水分配系數(shù)；分散度與活性關(guān)系；基因多態(tài)性；單核苷酸多態(tài)性；聯(lián)合作用：分為交互作用和非交互作用，包括相加作用；協(xié)同作用；加強(qiáng)作用；拮抗作用。一般毒性作用（一）目的：掌握一般毒性作用的概念、試驗(yàn)?zāi)康?；熟悉一般毒性試?yàn)方法要點(diǎn)；了解蓄積作用研究方法。（二）要求：﹡﹡﹡急性、亞慢性和慢性毒性作用的概念、試驗(yàn)?zāi)康暮托罘e毒性概念。﹡﹡急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)方法要點(diǎn)和注意事項(xiàng)。﹡蓄積作用的研究方法。（三）知識(shí)點(diǎn)：急性毒性；急性毒性試驗(yàn)?zāi)康?；?dòng)物分組原則：均衡性和隨機(jī)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)“3R”原則：替代（replacement）、減少（reduction）和優(yōu)化（refinement）；蓄積作用：包括物質(zhì)蓄積和功能(機(jī)能)蓄積；蓄積毒性試驗(yàn)?zāi)康?；亞慢性毒性：慢性毒性；亞慢性毒性試?yàn)?zāi)康模粚?shí)驗(yàn)動(dòng)物分級(jí)：分為普通動(dòng)物、清潔動(dòng)物、無特定病原體動(dòng)物和無菌動(dòng)物；慢性毒性試驗(yàn)?zāi)康摹Ｍ庠椿瘜W(xué)物致突變作用（一）目的：掌握外源化學(xué)物的致突變作用；熟悉致突變作用評(píng)價(jià)方法；了解致突變作用的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。（二）要求：﹡﹡﹡外源化學(xué)物致突變作用概念、類型、機(jī)制及后果，機(jī)體對(duì)致突變作用的影響。﹡﹡觀察外源化學(xué)物致突變作用的常用方法及評(píng)價(jià)。﹡致突變作用的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。（三）知識(shí)點(diǎn)：突變；自發(fā)突變；誘發(fā)突變；遺傳毒理學(xué)；致突變作用；致突變物；遺傳毒物；化學(xué)毒物致突變類型：分為基因突變、染色體結(jié)構(gòu)改變和染色體數(shù)目改變；基因突變：分為堿基置換和移碼突變；堿基置換：分為轉(zhuǎn)換和顛換；移碼突變；染色體結(jié)構(gòu)異常（畸變）；突變的后果；DNA損傷修復(fù)：.直接修復(fù)、切除修復(fù)堿基切除修復(fù)（BER)、總基因組修復(fù)（GGR)、轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)（TCR)、雙鏈斷裂修復(fù)（MMR)、交聯(lián)修復(fù)；DNA損傷修復(fù)的一般特點(diǎn)；致突變?cè)囼?yàn)?zāi)康?；Ames試驗(yàn)；微核；致突變?cè)囼?yàn)與致癌試驗(yàn)的關(guān)系。外源化學(xué)物致癌作用（一）目的：掌握外源化學(xué)物的致癌作用及其機(jī)制；熟悉致癌作用評(píng)價(jià)方法。（二）要求：﹡﹡﹡外源化學(xué)物致癌作用概念和機(jī)制，化學(xué)致癌物類型。﹡﹡觀察外源化學(xué)物致癌作用的常用方法及評(píng)價(jià)。（三）知識(shí)點(diǎn)：化學(xué)致癌物；化學(xué)致癌作用；化學(xué)致癌三個(gè)階段：引發(fā)階段、促長(zhǎng)階段和進(jìn)展階段；化學(xué)致癌機(jī)制主要學(xué)說：體細(xì)胞突變（遺傳損傷）致癌學(xué)說和非突變致癌學(xué)說；癌基因；原癌基因；抑癌基因；非突變致癌學(xué)說：主要包括表觀遺傳變異、細(xì)胞異常增生、免疫抑制、內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡、過氧化酶體增殖劑（POP）激活受體；表觀遺傳變異；化學(xué)致癌的重要分子事件：主要包括體細(xì)胞基因突變、基因異常表達(dá)、端粒調(diào)控異常、細(xì)胞周期紊亂和干擾細(xì)胞凋亡；細(xì)胞壞死；細(xì)胞凋亡；化學(xué)致癌物分類；直接致癌物；間接致癌物；促癌劑；評(píng)價(jià)化學(xué)致癌物的基本方法。發(fā)育毒性與致畸作用（一）目的：掌握外源化學(xué)物的發(fā)育毒性與致畸作用；熟悉發(fā)育毒性與致畸作用評(píng)價(jià)方法。（二）要求：﹡﹡﹡發(fā)育毒性與致畸作用基本概念、發(fā)育毒性終點(diǎn)、各階段作用特點(diǎn)、母體毒性與發(fā)育毒性關(guān)系、劑量-反應(yīng)模式、致畸作用機(jī)制。﹡﹡觀察外源化學(xué)物發(fā)育毒性和致畸作用常用方法及評(píng)價(jià)。（三）知識(shí)點(diǎn)：發(fā)育毒理學(xué)；畸形；致畸作用；致畸物；影響致畸作用的主要因素；變異；胚胎毒性；發(fā)育毒性；母體毒性；母體毒性與胚胎毒性的關(guān)系；致畸作用主要機(jī)制；三階段一代繁殖試驗(yàn)：包括I階段（生育力與生殖功能試驗(yàn)）：雌雄性交配前-受孕-雌性受精-雌性著床期間染毒，研究對(duì)成年雌雄性生殖功能、配子的發(fā)生及成熟、交配行為、受精、著床前的發(fā)育和著床的影響；II階段（致畸作用和胚胎毒性的評(píng)定）：從著床到硬顎閉合期間染毒，研究對(duì)成年雌性生殖功能、胚胎發(fā)育、器官形成期的發(fā)育毒性；III階段（圍生期及出生后發(fā)育情況試驗(yàn)）：從著床到幼仔斷乳期間對(duì)孕母(及乳母)染毒，研究包括從著床到子代性成熟的母體生殖毒性和子代的發(fā)育毒性。毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)（一）目的：掌握管理毒理學(xué)中危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)內(nèi)容和應(yīng)用及安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序。（二）要求：﹡﹡﹡管理毒理學(xué)及危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)組成、安全性評(píng)價(jià)的意義及基本內(nèi)容、安全性評(píng)價(jià)注意事項(xiàng)。（三）知識(shí)點(diǎn)：管理毒理學(xué)；危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)程序步驟：包括危害性認(rèn)定、劑量－反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)、接觸評(píng)定和危險(xiǎn)度特征分析；危險(xiǎn)度；安全性；可接受危險(xiǎn)度；實(shí)際安全劑量；危險(xiǎn)度評(píng)定的內(nèi)容；危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)目的；劑量－反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)目的；參考劑量；安全系數(shù)；基準(zhǔn)劑量；毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)；安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序四個(gè)階段；人群接觸資料。三、主要參考資料中國(guó)科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)主編.中國(guó)毒理學(xué)會(huì)編著.毒理學(xué)學(xué)科發(fā)展報(bào)告（2010-2011）.第1版.北京:中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社,2011彭雙清,郝衛(wèi)東,伍一軍.毒理學(xué)替代法.第1版.北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社,2009王心如,周宗燦.毒理學(xué)基礎(chǔ).第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007周宗燦.毒理學(xué)教程.第3版.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2006夏世鈞,吳中亮.分子毒理學(xué)基礎(chǔ).第1版.武漢:湖北科學(xué)技術(shù)出版社,2001CascianoDA,SahuSC.HandbookofSystemsToxicology.JohnWiley&SonsLtd.,WestSussex,UnitedKingdom,2011KlaassenCD,WatkinsIIIJB.Casarett&Doull’sEssentialsofToxicology,2nded.,NewYork:TheMcGraw-HillCompanies,Inc.,2010BallantyneB,MarrsTC,SyversenT.GeneralandAppliedToxicology.3rded.,JohnWiley&Sons,lnc.,2009DuffusJH,TempletonDM,NordbergM.ConceptsinToxicology.RoyalSocietyofChemistry,2009HayesAW.PrinciplesandMethodsofToxicology.5thed.,BocaRaton:CRCPress,2008KlaassenCD.Casarett&Doull’sToxicology-TheBasicScienceofPoisons.7thed.,NewYork:TheMcGraw-HillCompanies,Inc.,2008HodgsonA.ATextbookofModernToxicology.3rded.,JohnWiley&Sons,Inc.,NewJersey,2004.四、托展資源網(wǎng)絡(luò)1.毒物ACToR數(shù)據(jù)庫：/actor/faces/ACToRHome.jsp2.不良反應(yīng)AERS數(shù)據(jù)庫：/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/Adverse