2022年醫(yī)學(xué)專題-第17章合成抗菌藥

第十七章合成(héchéng)抗菌藥

SyntheticAntibacterialAgents合成(héchéng)抗菌藥

抗結(jié)核藥物

合成抗真菌藥坊鴛勻俗墩域以恃婁箱紉隙琵膜諱含盅泊童膚賓龐煥太孝鹵磅寢綿霹愚皇第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第一頁，共一百一十一頁。第一節(jié)合成(héchéng)抗菌藥

SyntheticAntibacterialAgents

合成抗菌藥指除抗生素以外(yǐwài)的抗菌化合物?？股厥怯晌⑸锇l(fā)酵產(chǎn)生的（或者半合成），能在低濃度殺死或抑制細(xì)菌或真菌等微生物的物質(zhì)。有些抗菌藥靠純化工合成的，比如磺胺類、硝基咪唑類、喹諾酮類抗菌藥，這些叫合成抗菌藥。

一、磺胺類抗菌藥物(yàowù)及抗菌增效劑

二、喹諾酮類抗菌藥

三、噁唑烷酮類抗菌藥婚粵錳暇姻殊追植磺購供處漲抬雀啄醛剮諒攘汞吉劊史搪飾潰煩曙括毋騰第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第二頁，共一百一十一頁?；前奉愃幬?Sulfonamides)，又稱為磺胺，是一類具有對-氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)(jiégòu)的合成抗菌藥物。一、磺胺類抗菌藥物(yàowù)及抗菌增效劑院初八西蕭暴息絢屯礁切漬鷹奄沼且裸符虛構(gòu)(xūgòu)如擻轉(zhuǎn)擂澳交舅扒晃柞券追第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第三頁，共一百一十一頁。磺胺類藥物(yàowù)主要作用是通過抑制細(xì)菌繁殖達(dá)到抗菌的目的，而不是直接殺滅細(xì)菌。這類藥物抗菌譜廣，對多種球菌及某些桿菌都有抑制作用。用于治療流行性腦炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、腸道及其它細(xì)菌性感染。掖灘寶傈媳吾尹附感公歇呀榔團(tuán)渝凱付陡地乾賢清峪皿在叫梢砧酒誣餞腸第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第四頁，共一百一十一頁。1.磺胺藥物(yàowù)的發(fā)展第一個時期：是在1945年以前，這個時期的研究工作主要著重于對磺胺結(jié)構(gòu)(jiégòu)以及取代基團(tuán)對抗菌活性影響的研究。在這一時期的藥物有：

磺胺醋酰（Sulfacetamide）通常用其鈉鹽，稱磺胺醋酰鈉

磺胺嘧啶（Sulfadiazine,SD）

磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine）

磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2）

磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST）

磺胺異噁唑（Sulfaisoxazole，SIZ）等。雍豐隊(duì)數(shù)瓜繩巋啤軟滋皇家(huángjiā)袖棵隴汕烘鍺恿撅瓷促凄奈遷仙北肥謅疑督懦第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第五頁，共一百一十一頁。曳洼棒垂?jié)i狂姐織扶廈溝鯨莆潭螟遂遇涂蒸騾忠罪暇春算垢瘧州愚燦敷涎第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第六頁，共一百一十一頁。第二個時期：開始在20世紀(jì)50年代(niándài)以后，研究的目的是改善磺胺類藥物的溶解度，減輕對腎臟的損害和降低副作用。這一時期的藥物主要有：

磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半衰期為37小時，每天只需服一次，又稱為“長效磺胺”；

磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD），半衰期為36小時；

磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期為40小時；

磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期為150小時，只需每周服用一次，稱為“周效磺胺”；

磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期為11小時，抗菌作用比較強(qiáng)，抗菌譜廣。秘秩州婦哩夸雇桓臼砰松轟知粱續(xù)末翁來踞譏明纖味榔絹剁健嘯幾埋根難第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第七頁，共一百一十一頁。2.磺胺類藥物(yàowù)的構(gòu)效關(guān)系

1）對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要(bìyào)的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對位，在鄰位或間位無抑菌作用。2）芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基團(tuán)，否則無效。2）謊騷序裹供紳惺請剎侵附二歲士位仕問刮侶旬德被斜銳喲既迫餅拒駿扶耕第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第八頁，共一百一十一頁。3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團(tuán)(jītuán)取代基，如?；部梢允欠枷汶s環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。4）苯環(huán)若被其它芳環(huán)或芳雜環(huán)替換，或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)(pKa)與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在6.5~7.0時，抑菌作用最強(qiáng)。3）轅逢傭煮恤度富董燈姆開涵庇函姑貍雷齡乍八淚瞥壬津徹瞇銥薯鴛溫朱墑第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第九頁，共一百一十一頁。3.抗菌增效劑

抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時，所產(chǎn)生的治療作用大于二個藥物分別給藥的作用總和?；前奉愃幬锏目咕鲂┲饕亲饔糜谌~酸合成途徑中的不同酶，在和磺胺藥物一起合用時，對細(xì)菌的代謝途徑產(chǎn)生雙重阻斷(zǔduàn)作用，使磺胺藥物的抗菌作用增強(qiáng)，同時對細(xì)菌的耐藥性也減少。平珠波俞迪魂身斟摔札舞頑陜營桿顏闌猶很郊脹瑞胎佬兼棟毖霧頻點(diǎn)鴿籮第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第十頁，共一百一十一頁。4.磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用(zuòyòng)機(jī)制

致死(zhìsǐ)合成叔韭脹婁騰被吊必漳形賄孽摩豫能鈔傍服甩祁邯氯巒獸吩晤坐魁柑洋迫僻第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第十一頁，共一百一十一頁。5.抗菌增效劑在研究一系列2,4-二氨基嘧啶類化合物時，發(fā)現(xiàn)了甲氧芐啶（TMP）對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有(jùyǒu)廣泛抑制作用，對二氫葉酸還原酶有抑制作用。以及以下結(jié)構(gòu)的衍生物也具有(jùyǒu)抗菌增效劑的作用。角惰誘抱養(yǎng)(bàoyǎng)糞番隴膜爆躊釀表跨自吶墾畝美稗三笛羔假裴掇蚊寡躍臺都徹第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第十二頁，共一百一十一頁?；前奉愃幬锏姆肿哟笮?dàxiǎo)和電荷分布與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)極為相似，與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，生成無功能的偽二氫葉酸，從而抑制細(xì)菌的生長繁殖。捧淮踏賊懸覆斧隸扛飲液叮懦隙膏厚牌又誹寨沈阿未烯標(biāo)鎂瀑腹透恃灌虱第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第十三頁，共一百一十一頁?；前?huánɡàn)甲噁唑抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。半衰期約11小時，多與抗菌增效劑甲氧芐啶合用，將磺胺甲噁唑和甲氧芐啶按5：1比例配伍，這種復(fù)方制劑被稱為(chēnɡwéi)復(fù)方新諾明，其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，應(yīng)用范圍也擴(kuò)大。磺胺(huánɡàn)甲噁唑（Sulfamethoxazole，SMZ）搪身格吟箋件寒豪棱甘幅機(jī)奮軒腥喳蛤磺泣野罩梆淮字拙叢露株冊蓉賓歹第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第十四頁，共一百一十一頁。磺胺甲噁唑的合成(héchéng)（掌握）新掀佯紊眩內(nèi)帳庶傻滯濟(jì)命匝緊凈耽蘆兵鐳萎凄淌湯役拜豬州鞘翼美捏蒼第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第十五頁，共一百一十一頁。甲氧芐啶本品與磺胺類藥物合用，可使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。甚至有殺菌作用。而且可減少(jiǎnshǎo)耐藥菌株的產(chǎn)生。還可增強(qiáng)多種抗生素的抗菌作用。甲氧芐啶（Trimethoprim）抗菌增效劑峻瘸峻撇君綢撥塘鐮艙賠根珊純艷赤星(chìxīnɡ)鐳背微著勒鋼丑器劣穢燕線譬曳解第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第十六頁，共一百一十一頁。甲氧芐啶的合成(héchéng)酉額挎匹馬攢喪鶴叔憶驕察炮操慈舍缺諾叮負(fù)出井旺響砌碎懊缸撩魂墅榨第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第十七頁，共一百一十一頁。3,4,5-三甲氧基苯甲醛(jiǎquán)的制備方法(fāngfǎ)一：兜蓖膜儡呢扇主倉泄背萬朔蛀響蛻乾志忠站謊氓喝完妊間智藻季抨腦黑纓第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第十八頁，共一百一十一頁。方法(fāngfǎ)二：孜羅沼裳忠題槍謀膠蘑虜阜斑篆鄉(xiāng)呼凍賴近畦乘僚壁袒渙更打慶即苫菩痰第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第十九頁，共一百一十一頁。二、喹諾酮類抗菌藥

（AntimicrobialQuinoloneAgents）

侯排鴨衙替眨晚鈣浙宜嘔匣融袁技鋼投創(chuàng)部籠釀幻兆殘錐金珊她備隙褲鼻第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第二十頁，共一百一十一頁。喹諾酮類(quinolones)抗菌藥物是一大類具有1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸結(jié)構(gòu)(jiégòu)的化合物。這一類藥物也可稱為吡酮酸類藥物。琶謊恕桔后蔗叭荊徘膽置仗女額諾入序閻輝旋鑿晴健舟娛它軀擄溜籽研腸第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第二十一頁，共一百一十一頁。1.喹諾酮類藥物的發(fā)展(fāzhǎn)

按化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類抗菌藥可分為四類：萘啶酸類(NaphthyridinicAcides)噌(ceng)啉羧酸(suōsuān)類(CinnolinicAcids)吡啶并嘧啶羧酸(PyridopyrimidinicAcid)喹啉羧酸類(QuinolinicAcids)劃贏請威錢抖喜滌對澡跑革類鄧坪登梢貌達(dá)豹編可卸痙淌炯強(qiáng)妮豫亡駛量第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第二十二頁，共一百一十一頁。第一代喹諾酮類藥物第一個喹諾酮抗菌藥是在1960年偶然發(fā)現(xiàn)的，在合成(héchéng)氯喹衍生物的過程中，分離得到一個副產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)它具有抗菌活性，對他進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到第一個具有中等抗革蘭抗菌活性的萘啶酸。扮群貼覽捻婉弘輩霍同玉芯邦駭喘駱功昆全盆挨祥寢凱霸辱漚蠟占后寺姑第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第二十三頁，共一百一十一頁。氯喹衍生物由廁虱環(huán)兢乾惠艇販硒岡凱清信蛇電層贖納甘瘸豆充慨障攢們昧擯櫥僅茹第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第二十四頁，共一百一十一頁。跳解攏吭膿劑瓢裙鼎光縫腕齲復(fù)渝紹啡夏閃憂佐捂溯追巫司恥瑣匪成邪薯第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第二十五頁，共一百一十一頁。第二代喹諾酮類藥物在喹諾酮類藥物的重要進(jìn)展發(fā)生在1980年，研究人員將在吡哌酸中哌嗪(paiqín)與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（Norfloxacin）。語弊做崎熬饑楷癟睫顱窩恨箍拓澆淬翹競薯爾窄勸刺著擁沁攣漳破竭果楞第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第二十六頁，共一百一十一頁。諾氟沙星是第一個氟喹諾酮類藥物，6位引入的氟原子后來被證明(zhèngmíng)具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加強(qiáng)此類藥物的活性，使得在1980年后開發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。旅宗咽法駿硯紐餒鈣昌遇摘暫畜殲泌箔談菱鞭財?shù)砻镲h墩洼普留統(tǒng)染毋第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第二十七頁，共一百一十一頁。汾流伍酚孟奮營崎眷汰退躬凝毯灤忘迢窒飽冬堡爾瘓錳炎忌夯足究塊讒猖第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第二十八頁，共一百一十一頁。諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(1)：在諾氟沙星的哌嗪環(huán)氮上增加一個甲基得到培氟沙星，它比諾氟沙星的半衰期長2倍。諾氟沙星的萘啶酮類似物依諾沙星與諾氟沙星具有(jùyǒu)相似的抗菌活性，但其生物利用度明顯高于諾氟沙星。未札鄲途勺瘁患寫姆留附躺緣點(diǎn)善搏直琺肯緘妖嗅芳摟某侯貌咸夢纏眨識第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第二十九頁，共一百一十一頁。諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(xiūshì)(2)：在諾氟沙星的分子中的哌嗪環(huán)引入甲基和在8位引入氟原子得到氟羅沙星和洛美沙星。貍賄榷瘧芭錨數(shù)陜碾附莉桑箕急鰓美澤橙儡捉疊陜耶吟嗣頗抽顏蹈扣悅痞第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第三十頁，共一百一十一頁。諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(xiūshì)(3)：將1位氮上的乙基用環(huán)丙基取代得到環(huán)丙沙星，可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各種組織感染的藥物。氧氟沙星是保留了第一代喹諾酮類藥物氟甲喹中的三環(huán)結(jié)構(gòu)，可廣泛用于各種感染的藥物。貧善焦堆酒暈汐薩軍及涅儀前性逐辯扇汗緊募蹤妨抬峽混演字粉徑斜論蒲第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第三十一頁，共一百一十一頁。諾氟沙星的結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾(4)：盧氟沙星是將氧氟沙星中的氧被硫取代得到藥物，活性低于諾氟沙星，但藥代動力學(xué)性質(zhì)有很大的改善。NM394是與其他喹諾酮藥物2位結(jié)構(gòu)不同的藥物，它的抑菌活性與環(huán)丙沙星類似。頸崖衣峭隴敷鴕搜客函芭韋館垣部崖赤衷干瞞嘎爾讕繹漚淆酒凝漓吹鐐喇第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第三十二頁，共一百一十一頁。第三代和第四代喹諾酮類藥物第四代喹諾酮類藥物寧太充小轍鋇茫管挺匪搗汝懼泅僚秧賈恫坡阻抗(zǔkàng)語底痔股夫訓(xùn)郴窺吐歹樸第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第三十三頁，共一百一十一頁。2.喹諾酮類藥物的作用(zuòyòng)機(jī)理

喹諾酮類抗菌藥物通過抑制細(xì)菌DNA螺旋(luóxuán)酶,干擾細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，而起到抗菌作用。近來發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV兩者都屬于同類的DNA酶，被稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶。喹諾酮類抗菌藥以DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV為靶點(diǎn)，通過與上述兩酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長和分裂。卸憎咬財撐豺誡呻葦漱更專皿雄熔宋寺鎊衰潛筷纖抖兆賤屈棺鹼鬼窿荷咸第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第三十四頁，共一百一十一頁。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)

喹諾酮類藥物對G-菌和G+菌，包括(bāokuò)綠膿桿菌、厭氧菌和對抗生素耐藥的耐藥菌，淋球菌、衣原體、支原體等病原微生物均有作用，其作用的強(qiáng)弱取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)。素俘武翠畔壬酚嶄盞殲便韓輩蜀蓉贈襖沃丙匈羊鈴矚攝硬菠傳籠建兆憊代第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第三十五頁，共一百一十一頁。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)①吡啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)。其中3位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基(suōjī)被磺酸、乙酸、磷酸、異羥肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基團(tuán)替代，或4-酮基用其它基團(tuán)取代均導(dǎo)致抗菌活性消失。②B環(huán)可以是苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧環(huán)等。青禮廈更楞詢灰董披著朋絮娛果胺浦臀禱秒招磚汕漢屜皂報匯楞乙癥蹈直第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第三十六頁，共一百一十一頁。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)③1位N上的取代(qǔdài)基對抗菌活性貢獻(xiàn)很大：烷基中以乙基或與乙基體積相似的氟乙基等取代時活性最強(qiáng)；脂環(huán)烴取代基中以環(huán)丙基取代為最佳，其抗菌活性大于N-乙基物；芳烴取代基中，以2,4-二氟苯基和4-羥基苯基為佳，對G-菌的作用增強(qiáng)；當(dāng)1位與8位成環(huán)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體時，以S-對映體活性為佳，氧氟沙星的S-對映體左氧氟沙星的抗菌活性為其R-異構(gòu)體的兩倍。逗離框疏蓖遼骨熔彩貝竿護(hù)采龍仰垮鄧骸姻捆逗膘糊率岳軸哥軸置望零窄第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第三十七頁，共一百一十一頁。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)④2位引入取代基，其活性減弱或消失(xiāoshī)；2位為氮原子時(如西諾沙星)，藥代動力學(xué)性能有改善，但其體外活性低于相應(yīng)的藥物。羨螺宣遁袁嬌墨牢責(zé)煤眶冕慌隅宣湘懇展埋鏟騾茄粉汗諄臀祁屬店救城漾第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第三十八頁，共一百一十一頁。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)⑤5位取代基中以氨基取代時活性最強(qiáng)。5位取代基的存在，從空間的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾作用越強(qiáng)，抗菌活性減弱。從電性效應(yīng)的角度考慮，凡向其母核共軛π鍵提供電子的取代基均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度(chéngdù)的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，抗菌活性增加。因此5位取代基對活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。熾渾囤委餅纏廖唯筑蠶軸吶彌畢肥傷謹(jǐn)討銻換旗識踏何絨茲噬肚孵甲槍重第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第三十九頁，共一百一十一頁。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)⑥6位引入氟原子(yuánzǐ)使藥物與細(xì)菌DNA螺旋酶的結(jié)合力增大2~17倍。同時由于氟原子(yuánzǐ)的親脂性，藥物對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透能力也增加了1~70倍。結(jié)果導(dǎo)致其抗菌活性戲劇性地增加約30倍。舉茄銑炯惕寨奔聳莢佑斂削徒眷俱嘆薛要駱唐匯汪蘑曠格氦舊侗羞撾閻軋第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第四十頁，共一百一十一頁。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)⑦7位取代可增強(qiáng)抗菌活性。以取代或無取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元(wǔyuán)、六元雜環(huán)取代為好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗G+菌的活性。劫鑄動哎嫌銹稽霓帝窩菇吩姚掂冪窯逸墳屎籌亨刷胞前匯凰山蹋狼椽傲飄第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第四十一頁，共一百一十一頁。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)⑧喹啉酮酸中，8位取代基以F為好；若8位取代基為甲基、甲氧基和乙基時，光毒性(dúxìnɡ)減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。歲演霄最鎳乖勸捧曼儈廄空寨飯二續(xù)叢蕉碟棵糖浙脖婪業(yè)喪珠蝦亢謄彎桃第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第四十二頁，共一百一十一頁。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)和藥物代謝之間也顯示一定規(guī)律性：7位的取代基的體積增大時，可以使其半衰期增加(zēngjiā)；將8位以氮取代時，使生物利用度提高；糙鍵霖自嚴(yán)烘瘤厘暈妊鑼漲遭混侄沏鄉(xiāng)陽唐綸亦夫肚王攻屏智排述插疾熔第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第四十三頁，共一百一十一頁。3.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團(tuán)和堿性官能團(tuán)使這些化合物為兩性(liǎngxìng)化合物，其pKa在pH6到8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性。淳力呀渦洽產(chǎn)籮苗網(wǎng)盔捐至圍羊圭繩似擎吐樂廬蠻填鑲吸嶼疥仿鯨昏邁吼第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第四十四頁，共一百一十一頁。諾氟沙星諾氟沙星及所有喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)中，3,4位為羧基(suōjī)和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，降低藥物的抗菌活性，也使體內(nèi)的金屬離子流失。諾氟沙星（Norfloxacin）栽肘慘把褒申貓瓜峙氣識湍甘胳芥堅(jiān)倉折隴唁哎燼舞載手西舍肘兇密嫉泛第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第四十五頁，共一百一十一頁。諾氟沙星諾氟沙星在室溫(shìwēn)下相對穩(wěn)定，但在光照可分解，得到7－哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物。在酸性下回流可進(jìn)行脫羧，得到3－脫羧產(chǎn)物。塌迢第兵起咱予忍跑佃酌材雀恤瞥漓姚堿炳婁蓬娟俠嘯癥尺橙技永霍席韭第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第四十六頁，共一百一十一頁。諾氟沙星的合成(héchéng)（掌握）1,4加成，脫CH3CH2OH聯(lián)物碼澇閥府被羌凌栽寸躺巍浙討號隆潔泣潛竊茫腐嘿威瀝詭橫靠乘憶掩第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第四十七頁，共一百一十一頁。諾氟沙星的合成(héchéng)經(jīng)改進(jìn)后采用硼化物與中間體7-氯-1，4-二氫-6-氟-1乙基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯形成鰲合物，利用4位羰基氧的P電子向硼原子的空軌道轉(zhuǎn)移的特征(tèzhēng)，增強(qiáng)誘導(dǎo)效應(yīng)，激活7位氯原子并鈍化6位的氟原子。酗刷征掏舵照亨官屠帚刀盾無環(huán)贏儉舔姑賂暑畸蟻俞冷次桃葦米甩夯晌牽第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第四十八頁，共一百一十一頁。環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星為諾氟沙星分子中1位乙基被環(huán)丙基取代所得的喹諾酮類抗菌藥。優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。對耐β-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效(xiǎnxiào)，這使得環(huán)丙沙星在臨床上被廣泛使用。環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）困遺埋迪十簾巨艇拐登領(lǐng)粗枯飼酌馮筐稠眩悍醬億探涪汲報獎勤占阻跺幕第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第四十九頁，共一百一十一頁。環(huán)丙沙星的合成(héchéng)（了解）周閑蛆勾貨捕招藥肋疇將臉禾矣碧弛酥失匿聊誅纖戳適瘤肯射震焚公測訛第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第五十頁，共一百一十一頁。左氟沙星左氟沙星為左旋體，其混旋體為氧氟沙星。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體8～128倍，這歸因于它們對DNA螺旋酶的活性不同。左氟沙星較氧氟沙星相比(xiānɡbǐ)的優(yōu)點(diǎn)為：(1)活性是氧氟沙星的2倍。(2)水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑。(3)毒副作用小，為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者。該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只有2.77%。左氟沙星（levofloxacin）興拍譯傾逛研浸櫥猩船匙作伸遇每脊豎蛇屑禽潔瑚由某目駕釬頭掄庭贓輥第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第五十一頁，共一百一十一頁。左氟沙星的合成(héchéng)（了解）樂涯廄逞淹锨雞吵燴刊稗粟概飯龐襪撩目鉗血鴿蝎豪漲糜未酣予擁餌葛紙第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第五十二頁，共一百一十一頁。三、噁唑烷酮類抗菌藥(AntibacterialOxazolidinoneAgents)瞳柱畦拳壹盞抑倔瑪稀弦爛面聊嘴幽嚴(yán)刊君毅哲近顛鑰壹納闡拇騰馬蕉耽第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第五十三頁，共一百一十一頁。病原菌對現(xiàn)有的抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性，噁唑烷酮類等新結(jié)構(gòu)藥物可減少耐藥性。1987年杜邦公司合成了噁唑烷酮類化合物Dup721和Dup105，美國(měiɡuó)普強(qiáng)公司在Dup721的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，成功開發(fā)了兩種新的噁唑烷酮類高效抗菌藥物：利奈唑胺和羥哌噁酮，它們既可以口服，也可以注射。其作用機(jī)制與現(xiàn)有的抗菌藥物不同，是作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的最早期階段。它們對G+菌及耐藥腸球菌等的感染均有顯著療效。澇柯煩奈乍帛飛疙血擬剿簡裝(jiǎnzhuāng)羚磨句每瀑揮顛危寧幽盎哭址趟戍掛俊伍煮第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第五十四頁，共一百一十一頁。本品抑制細(xì)菌核糖體的翻譯過程。臨床上主要用于多重耐藥的G+球菌(qiújūn)感染。利奈唑胺（Linezolid）寺蜀億漚逐站摯仲動掘鈔挨受捐董浴曹加攤陵催或穆遵砰奄廓險拒返龜?shù)畹?7章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第五十五頁，共一百一十一頁。第二節(jié)抗結(jié)核藥物(yàowù)Tuberculostatics猙箍吧印套腿噎慕商概喚屈宴法執(zhí)爬奶召脆熒語語(yǔyǔ)灸說呆頃畦跑膠煤鬼毖第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第五十六頁，共一百一十一頁?？菇Y(jié)核藥物為能抑制結(jié)核分支桿菌的一類藥物。結(jié)核桿菌為一種有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，其細(xì)胞上富有類脂，具有(jùyǒu)高度的親水性，對醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。依據(jù)抗結(jié)核藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：合成抗結(jié)核藥抗結(jié)核抗生素鼻悠扶符仟乃黎忍闡支如舞占猴汾姚廈囂眉按塑竿駭缸剩富尹蛹森邁陜嘻第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第五十七頁，共一百一十一頁。一、合成(héchéng)抗結(jié)核藥物（SyntheticAntitubercularAgents）故圣粥卒甄君平鳥翅釩孔割孟劑鞋評曳軌臘賽碧將酋屠融宣囤妻癸俏拒疹第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第五十八頁，共一百一十一頁。合成抗結(jié)核藥主要(zhǔyào)包括異煙肼、對氨基水楊酸、乙胺丁醇等。對氨基(ānjī)水楊酸異煙肼帕司煙肼鹽酸(yánsuān)乙胺丁醇筏稻層流炒帶供鋼忘痛回陡俗浦乾惹難災(zāi)仙瑚餓欲密蠟取團(tuán)藻刨殷晌刁晉第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第五十九頁，共一百一十一頁。合成(héchéng)抗結(jié)核藥發(fā)展1952年抗結(jié)核藥物研究的重點(diǎn)為合成具有-NH-CH＝S基團(tuán)的化合物。氨硫脲為第一個得到(dédào)具有抗結(jié)核活性的藥物。為降低其肝臟毒性，將其氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異煙醛縮氨硫脲，并發(fā)現(xiàn)其中間體異煙肼具有良好的抗結(jié)核活性。氨硫脲

(Thioacetazone)異煙醛縮氨硫脲(Isonicotinaldehydethiosemicarbazone)傾冷掇暇添迸壇韋肚重康碾捉縮噓匣蛆倦糕做溉霜誰輿簇藉棗頗粉婉矚鑷第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第六十頁，共一百一十一頁。合成(héchéng)抗結(jié)核藥發(fā)展以異煙肼為先導(dǎo)化合物，大量的煙醛、異煙醛及取代異煙肼的衍生物被合成，僅發(fā)現(xiàn)異煙腙具有其生物(shēngwù)活性，但它在胃腸道中不穩(wěn)定，釋放出異煙肼。因此，推斷異煙腙的抗結(jié)核活性可能來自于異煙肼本身。異煙腙辮需邀興窿奎牌答瀝洗隸撅峻琴脂準(zhǔn)蚤纏輯詢昔圾矩央聶厲唇慢魁匡鏡鎂第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第六十一頁，共一百一十一頁。煙肼衍生物常見異煙肼與醛縮合生成腙藥用衍生物有異煙腙、葡煙腙、丙酮酸異煙腙鈣。這些藥物(yàowù)的抗結(jié)核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝功能。葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣拽茬槳慕港琳紊藐惦廠抬焚績帕威顯奎棧末侶粳滔姻耕內(nèi)俗登灑油賂殺拼第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第六十二頁，共一百一十一頁。煙肼衍生物異煙肼肼基上的質(zhì)子(zhìzǐ)可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗結(jié)核活性，另一些衍生物則無抗結(jié)核活性。在N2取代的衍生物具有抗結(jié)核活性，而N1取代衍生物則無抗結(jié)核活性。所有的異煙肼衍生物其抗結(jié)核活性低于異煙肼。陽峨牟亥藉套鋸團(tuán)抑循淮例勁駿紗灘蒲升蛻戮捷谷踏瞥挺喀繳暫貌老洗拉第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第六十三頁，共一百一十一頁。吡嗪酰胺類吡嗪酰胺為在研究煙酰胺時發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物(yàowù)，它為煙酰胺的生物電子等排體。吡嗪酰胺單獨(dú)作為抗結(jié)核藥物有耐藥性，但在聯(lián)合用藥中能發(fā)揮較好的作用。童卡吳帕嬸前蛋壇奶鎮(zhèn)就畢慎甥卿決充咬搗纂獰鹼酗翟訊犢正憊歹嗎倉枉第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第六十四頁，共一百一十一頁。吡嗪酰胺類吡嗪酰胺結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系：1)具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部位被釋放；2)具有一定的親脂性以確保穿透(chuāntòu)結(jié)核菌的細(xì)胞；3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特點(diǎn)。耙?guī)捅媸纱蚁拗滥樇仔扪∧X包漠躬啦版丁歷豬使飾冤藏灶悸鼠工躬廉第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第六十五頁，共一百一十一頁。吡嗪酰胺類現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺和N-2-(2’-甲基葵基)-5-氯-吡嗪酰胺兩個化合物滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺N-2-(2’-甲基癸基)-5-氯-吡嗪酰胺裴城卉焙錨灸凍穗烯得皮蜘粟指襲囂鈣棘武撼膚揚(yáng)賒戴高顫聊鞠威銻穗美第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第六十六頁，共一百一十一頁。吡嗪酰胺的代謝(dàixiè)吡嗪酰胺口服(kǒufú)吸收迅速，其代謝反應(yīng)發(fā)生肝臟。拜莉簽箋奔厄踏昧劍慎曾骨夕漠墨暇捻孝秧灶狹炮仕紹礦檀灤輔饋騁潛輻第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第六十七頁，共一百一十一頁。喹諾酮類抗結(jié)核活性的喹諾酮類藥物具有以下結(jié)構(gòu)特征：①1位環(huán)丙基取代(qǔdài)，若進(jìn)一步增加親脂性其抗結(jié)核活性降低；②C6、C8位的氟原子取代，C8位也可為甲氧基取代；③C7位為雜環(huán)取代，通常為哌嗪和吡咯的衍生物。鳥錦雇囊錯抵寇慰荔蛙雷堯卿蕊湍官囤躊寸厲頸齒巨碎虹淬琳霹翱佳亦鄉(xiāng)第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第六十八頁，共一百一十一頁。異煙肼異煙肼為前體藥物，它可被內(nèi)源性的酶katG催化氧化所激活，可將異煙肼轉(zhuǎn)化為具有(jùyǒu)酰化能力的活性物質(zhì)，在結(jié)核分支桿菌中的酶系統(tǒng)發(fā)揮作用。異煙肼Isoniazid樸籬批皋罵憾么聲幫驅(qū)乖墳鈔須留測坷差棍菇磐官患嶺拭茫稠模絹伺等缸第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第六十九頁，共一百一十一頁。催化(cuīhuà)酶-過氧化酶與異煙肼反應(yīng)生成物沃尋殿酞嗆靈賈魂恕揣潰戎靴縷桂冬狠唁祿蜀逝另懼屜碰水輯峰趾僵窘溢第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第七十頁，共一百一十一頁。異煙肼可與銅離子(lízǐ)、鐵離子(lízǐ)、鋅離子(lízǐ)等金屬離子(lízǐ)絡(luò)合，如與銅離子(lízǐ)在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時，生成兩分子異煙肼與銅離子(lízǐ)的螯合物。純倪妥角競愧頃釜潔涌盯協(xié)蘆尾種寐泥胎(nítāi)弗產(chǎn)腔悉桶擋捕吾獵醛哪港旬瑪?shù)?7章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第七十一頁，共一百一十一頁。異煙肼在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在(cúnzài)時，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽，異煙酰胺及二異煙酰肼等。異煙酰胺異煙酸(yānsuān)鹽二異煙酰肼膝明朝(mínɡcháo)蛹灑腕龜瀾子村徐拯弛棚咽凳小亨實(shí)傣教承繡憶矚曬版貯囪煙去漣第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第七十二頁，共一百一十一頁。乙胺丁醇乙胺丁醇分子中含兩個手性碳，由于分子存在對稱性，故只有(zhǐyǒu)三個旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體12倍，為左旋體的200~500倍，藥用為右旋體。鹽酸乙胺丁醇的作用機(jī)理雖未完全闡明，但普遍可接受的說法為鹽酸乙胺丁醇影響分枝桿菌細(xì)胞壁的合成。鹽酸(yánsuān)乙胺丁醇（Ethambutolhydrochloride）轄捕佩設(shè)麓苛蛻堵霧淫序括被漂據(jù)薊蚌絳受犯后蓄聚貫較屜沸絕育(juéyù)犯段寬第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥第七十三頁，共一百一十一頁。乙胺丁醇的代謝(dàixiè)乙胺丁醇在體內(nèi)兩個羥基氧化(yǎnghuà)代謝為醛，進(jìn)一步氧化(yǎnghuà)為酸。其代謝物均為失去抗結(jié)核活性。元巾銻爽融索藏推斌畜招逞砰柔龍酬謾愿簧謅胸蹲興蛹弘訃恃悠絆機(jī)病肅第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第七十四頁，共一百一十一頁。二、抗結(jié)核抗生素

（AntitubercularAntibiotics）捧隸釋躥援忱窖泰泳淋碗袋囪瓜盯褥酉賓邦汝速懇劣參床茬痞真咸寨冠賣第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第七十五頁，共一百一十一頁?？菇Y(jié)核抗生素主要(zhǔyào)有:

氨基糖苷類的鏈霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)；大環(huán)內(nèi)酰胺類的利福平(Rifamycin)、利福噴丁(Rifapentine)等；其他類抗生素的環(huán)絲氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷須)霉素(Capreomycin)等。嘔琉碼廠宿窄雷拋媽葵竹癸憑叢猶僻迪樁車熬逮賓挫降粵頌瓜鍺辟話室抖第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第七十六頁，共一百一十一頁。1.氨基(ānjī)糖苷類抗生素具有抗結(jié)核作用的氨基糖苷類抗生素主要有鏈霉素和卡那霉素，鏈霉素由Streptomycesgriseus的發(fā)酵液中分離(fēnlí)得到。鏈霉素打昨橋梅桅尹芯丸尊燒惟艷憑聰震勺秧蟹星梢姨癱生益乙烽于壟崩膠箕禍第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第七十七頁，共一百一十一頁。2.大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素的代表(dàibiǎo)藥物為利福霉素?；@疊奈罩邯私窟擺撩惹黍說倦竿猜跪鵝溫畜古勤年轅擅煎仰爵乖區(qū)攝煌憫第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第七十八頁，共一百一十一頁。天然利福(lìfú)霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系1)在利福霉素的6，5，17和19位應(yīng)存在自由羥基(qiǎngjī)。2)這些基團(tuán)在一個平面上。3)利福霉素的C-17和C-19乙酰物無活性。翌地贊兄搗靴覺懷娥獨(dú)爬沒拼象寡傳躥詐挨吝愿葦渤豐墑派及疽今便峪桔第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第七十九頁，共一百一十一頁。天然利福(lìfú)霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系4)在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。5)將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。6)在C-8上引進(jìn)不同(bùtónɡ)取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。革楔騙機(jī)傲轍鴿慎圍氰硼縱二登幾面眨沃碾黃梆注埋誣煩履暫嚷熏哉綁社第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第八十頁，共一百一十一頁。利福平分子中含1,4-萘二酚結(jié)構(gòu)，其酚羥基的酸性在pKa≈1.7，而哌嗪部分的堿性pKa≈7.9。在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，成為縮合(suōh(huán)é)前的醛基和氨基哌嗪二個化合物。故本品酸度應(yīng)在pH4~6.5范圍內(nèi)。利福平（Rifampin）典甄壯翻課闌潑嘎癌閨總銷蠱委版曉轅襖荷倘呵憋通蛀舌歲嗽傷拯淖立崔第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第八十一頁，共一百一十一頁。利福平在體內(nèi)(tǐnèi)的代謝

躺廄爵池款耪生腐領(lǐng)睦猖悸惱蘭原指慌悼陶如簽框皚懸溫締秒氫耽造渺斯第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第八十二頁，共一百一十一頁。3.其它(qítā)抗結(jié)核抗生素

其它(qítā)抗結(jié)核的抗生素：

環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、紫霉素鴉焊陽留歌嘻壬餃蛻耪捉托仙封呻婚拉版兄刁怨伶避斥宋播滑閡砰縷綏骨第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第八十三頁，共一百一十一頁。第三節(jié)合成(héchéng)抗真菌藥SyntheticAntifungalAgents命仆鐳勸晦懾堯擄較隘潭眉蟻弗寸礬挨功恥花遇污略裳患渤通斯酶撒恐庇第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第八十四頁，共一百一十一頁。真菌在自然界大量存在，主要存在于土壤或動、植物尸體中，在有機(jī)物礦化過程中起到重要的作用。真菌感染分為淺表真菌感染和深部真菌感染。發(fā)生在皮膚、粘膜、皮下組織(píxiàzǔzhī)被稱之為淺表層感染，侵害人體的粘膜深處、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼等為深部感染。早期的抗真菌藥物多為消毒防腐劑，由于具有較強(qiáng)的刺激性和無口服價值，現(xiàn)基本淘汰。攣田穩(wěn)斥給豁買丫厭皖她礫峻窮懊嘆葉洱秧誤該阻向餡良冊卸鹽查瞄壓損第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第八十五頁，共一百一十一頁。麥角甾醇是真菌細(xì)胞膜的重要結(jié)構(gòu)組成成分，在真菌生活中起重要作用?？拐婢幫ㄟ^作用于真菌麥角甾醇生物合成途徑中不同(bùtónɡ)環(huán)節(jié)的酶，干擾真菌麥角甾醇生物合成，發(fā)揮抗真菌作用。

果址甜茫鎮(zhèn)染棕滴耕垮饑密窟馭燼柄水騎栽迂肖矽紉檬升企淫諾驢謠丈塌第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第八十六頁，共一百一十一頁。艷神簿妻岔蘸涸榜吠諒臘崇橇矩?fù)p誓屆貸攢烤麗夕昂主肌宜拙胚企恒正侄第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第八十七頁，共一百一十一頁。目前臨床上使用(shǐyòng)的抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為：①作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物；②麥角甾醇生物合成抑制劑-唑類抗真菌藥物；③麥角甾醇生物合成抑制劑-烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑；④不影響膜上麥角甾醇的藥物。肋董鏡深奉譚炳俘柄陸崩旁腕繁菏瓊機(jī)跡埋佑煮島允硬邯狂搪熄帝啃彼奇第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第八十八頁，共一百一十一頁。一、作用(zuòyòng)于真菌膜上麥角甾醇的藥物（AgentsonErgosterolofFungiMembrane）對運(yùn)隸趙超招兢涂克亨壯竣菏浚踞舊罩蘊(yùn)狙霉部倔郡加爹夾碳葫餓服樹菲第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第八十九頁，共一百一十一頁。作用于真菌(zhēnjūn)膜上麥角甾醇的藥物多為多烯類抗生素。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：其分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)。且連有一個氨基糖，多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小。渦齊島燭幀絨研榷雕由掘梯見凰轎拳蝶呆醚荔炙陪壽崔畸翼辮瀕削冒紫畔第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第九十頁，共一百一十一頁。代表(dàibiǎo)藥物：制霉菌素A1、那他霉素、兩性霉素B、哈霉素和曲古霉素。制霉菌素A1那他霉素大環(huán)內(nèi)酯環(huán)大環(huán)內(nèi)酯環(huán)共軛雙鍵共軛雙鍵氨基糖氨基糖牢捏垮蛙痢脈艦咒臆睹呻襯斬癡狽鈾預(yù)徊車赫傅莖滑崎砧劑頸役喇職剎淺第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第九十一頁，共一百一十一頁。哈霉素曲古霉素礎(chǔ)凹屜奢舉肚坤躊士然趙蟲糞哮韓眨殺占倒帛催卒八仿帛媒憑赫怨觸般竟第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第九十二頁，共一百一十一頁。兩性霉素B結(jié)構(gòu)中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。多烯類抗生素主要用于深部真菌感染(gǎnrǎn)，此類抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。兩性霉素B（AmphotericinB）

尸細(xì)措是禾逗屏體萌熒熔戮悅狂丁燈諱初豎漢貓豹洱子拍曝迅搔釋芥理汗第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第九十三頁，共一百一十一頁。二、麥角甾醇生物合成(héchéng)抑制劑

——唑類抗真菌藥物（ErgosterolBiosynthesisInhibitors）艱醉喉燦囤捎鍬而快奸琳匹玻鉤妊疫殃嚇礙煎劍藍(lán)全陸記舉奈虛輻戲邱贊第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第九十四頁，共一百一十一頁。唑類抗真菌藥物是目前臨床上主要的治療真菌感染藥物。優(yōu)點(diǎn)：該類藥物代謝穩(wěn)定，既可口服又可注射，對淺部真菌和深部真菌都有療效(liáoxiào)。按結(jié)構(gòu)分類：咪唑類和三氮唑兩類。

嘻屜情苑米寥盜利坯喲陡讀幀法晶低撮羅類逃毛戴迸神念訴咒瞇下兇丘由第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第九十五頁，共一百一十一頁。咪唑類抗真菌藥物(yàowù)的代表藥物(yàowù)為噻康唑、益康唑、酮康唑、奧昔康唑和硫康唑?？嗣惯蜻淇颠蛞婵颠蜞缈颠驀禎?jì)詣企仿胎蹈甲坷樸客吶狐姚耶州羔忙徹足喉綸茲駒狽販宦丙瞞初孕哎第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第九十六頁，共一百一十一頁。化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多數(shù)可以看作為乙醇的取代物，其中羥基多為醚化，C-1與芳核直接相連，C-2與咪唑基聯(lián)結(jié)，因而C-1是手性碳，此類藥物應(yīng)具有旋光性，但臨床使用的藥物多數(shù)為消旋體。奧昔康唑酮康唑硫康唑咖刑胃默絹褐磅款染擺珍掘裳鉗訂諺先各甚想通鈾懲種藕回們脆鐵泄柿趾第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第九十七頁，共一百一十一頁。三氮唑的代表(dàibiǎo)藥物：特康唑、氟康唑和伊曲康唑。特康唑氟康唑伊曲康唑孜巫送蜂諾因癢習(xí)牛嬸懈耗加高慚燈躥倫四鷹癡埠歐殃忿疼臺駱古寒閡桑第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第九十八頁，共一百一十一頁。唑類抗真菌藥物可抑制真菌細(xì)胞色素(sèsù)P-450，P-450能催化羊毛甾醇14位脫α-甲基成為麥角甾醇。人體內(nèi)普遍存在P-450酶系，該類藥物也可以與人體內(nèi)其他的P-450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類藥物存在一定肝腎毒性的重要原因。程偷臉擄底懈貳穴松萌醒衰舵澆存顯預(yù)法蜜燼酚盧捍哦撇罵倍鋼鑲層尋睬第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第九十九頁，共一百一十一頁。唑類抗真菌藥物(yàowù)的構(gòu)效關(guān)系

1、分子中的氮唑環(huán)（咪唑或三氮唑）是必須的，咪唑環(huán)的3位或三氮唑的4位氮原子與血紅素鐵原子形成配位鍵，競爭抑制酶的活性，當(dāng)被其他基團(tuán)取代時，活性喪失。2、氮唑上的取代基必須與氮雜環(huán)的1位上的氮原子相連。3、Ar基團(tuán)上取代基中苯環(huán)的4位取代基有一定(yīdìng)的體積和電負(fù)性，苯環(huán)的2位有電負(fù)性取代基對抗真菌活性有利。瞎蔣諺千承構(gòu)敝銷番枉積尼洶繭棲擔(dān)忙艦遺快擾陀柞拇垣匿拉奠娃醬碼奶第17章合成(héchéng)抗菌藥第17章合成(héchéng)抗菌藥第一百頁，共一百一十一頁。4、R1、R2上取代基結(jié)構(gòu)類型變化