2022年醫(yī)學(xué)專題-第19章-鎮(zhèn)痛藥2011.10.24

第十七章鎮(zhèn)痛藥(analgesics)

皖南醫(yī)學(xué)院藥理(yàolǐ)教研室

第一頁，共三十九頁。概述(ɡàishù)疼痛疼痛是一種(yīzhǒnɡ)復(fù)雜主觀感覺，是機(jī)體受到傷害后發(fā)出一種(yīzhǒnɡ)保護(hù)反應(yīng)，常伴不愉快情緒反應(yīng)緩解疼痛的藥物中樞性鎮(zhèn)痛藥

特點(diǎn)(tèdiǎn):鎮(zhèn)靜時(shí)意識清醒其他感覺不受影響鎮(zhèn)痛作用大強(qiáng)反復(fù)應(yīng)用易成癮第二頁，共三十九頁。疼痛(téngtòng)分類按痛覺的發(fā)生(fāshēng)部位，可分為：軀體痛（somaticpain）快痛（劇痛）——定位精確、發(fā)生快短慢痛（鈍痛）——定位不精、發(fā)生慢長內(nèi)臟痛（visceralpain）神經(jīng)痛（neuropathicpain）第三頁，共三十九頁。與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)(yǒuguān)的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)神經(jīng)(shénjīng)肽類:P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)(shénjīng)激肽（NKA、NKB)經(jīng)典遞質(zhì)類：Glu、GABA、5-HT、NA、腺嘌呤阿片肽類（opioidpeptides）：亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽第四頁，共三十九頁。阿片受體激動(jīdòng)藥嗎啡、可待因、哌替啶、美沙酮、芬太尼等阿片受體部分激動藥噴他佐辛、布托啡諾、丁丙諾非、納布啡其它鎮(zhèn)痛藥曲馬朵、布桂嗪、羅通定第五頁，共三十九頁。第一節(jié)阿片(āpiàn)受體激動藥阿片源于希臘文opium---意為“漿汁(jiānɡzhī)”指罌粟果實(shí)漿汁的干燥物十六世紀(jì)被廣泛(guǎngfàn)用于鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、解除焦慮和催眠。療效顯著，有“天賜良藥”美名。第六頁，共三十九頁。阿片(āpiàn)及其阿片(āpiàn)生物堿1803年德國Sertuner從阿片(āpiàn)中分離生物堿－－嗎啡Morphus（夢神）

阿片含20多種生物堿如嗎啡、可待因和罌粟堿

嗎啡(mafēi)純品嗎啡制劑第七頁，共三十九頁。阿片(āpiàn)受體分類：μ（嗎啡），δ，κ阿片受體C末端至半胱氨酸殘基區(qū)域高度保守，通過與百日咳毒素敏感性G蛋白(dànbái)偶聯(lián)而抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，激活受體門控性K+通道和抑制電壓門控性Ca2+，從而減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放和阻斷痛覺傳遞。第八頁，共三十九頁。

【嗎啡(mafēi)體內(nèi)過程】口服易吸收，首關(guān)效應(yīng)↑，i.h30min,吸收60%

血漿蛋白結(jié)合（約1/3）；游離少（入BBB少）肝臟代謝:部分(bùfen)：與葡萄糖醛酸結(jié)合嗎啡-6-單葡萄糖醛酸苷，活性強(qiáng)于嗎啡。腎排泄：t1/22~

3h，少入乳汁，胎盤,膽排。第九頁，共三十九頁。

【嗎啡作用】

1中樞神經(jīng)系統(tǒng)—鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、伴欣快感(kuàigǎn)（i.h5~10mg,持續(xù)4~6h，強(qiáng)，鈍痛>銳痛

—抑制呼吸治療量呼吸中樞對CO2敏感性呼吸頻率橋腦呼吸調(diào)節(jié)中樞潮氣量中毒量3~4次/min

—鎮(zhèn)咳抑制咳嗽中樞(強(qiáng)）—

縮瞳針尖樣瞳孔，中毒特征

—惡性嘔吐CTZ⊕

第十頁，共三十九頁?！締岱茸饔谩?/p>

2平滑肌

※止瀉、便秘：

胃腸等平滑肌、擴(kuò)約肌張力↑，蠕動↓消化液分泌↓中樞(zhōngshū)抑制排便反射※膽絞痛：膽道oddi氏擴(kuò)約肌收縮→膽壓↑※尿潴留：膀胱擴(kuò)約肌張力↑

※延長分娩時(shí)程：子宮張力↓※支喘：支氣管收縮（大量）第十一頁，共三十九頁。

【嗎啡(mafēi)作用】

３心血管系統(tǒng)

中樞交感張力↓BP↓組胺釋放(shìfàng)↑HR↓(量大)腦血管擴(kuò)張→顱內(nèi)壓↑(呼吸↓→CO2↑)4

抑制免疫系統(tǒng)淋巴細(xì)胞增殖細(xì)胞因子NKC、HIV第十二頁，共三十九頁。

【嗎啡(mafēi)作用機(jī)制】阿片(āpiàn)受體存在的證明抗痛系統(tǒng)腦啡肽神經(jīng)元阿片受體多型性、亞型內(nèi)阿片肽發(fā)現(xiàn)阿片受體在體內(nèi)的分布及效應(yīng)嗎啡類藥物的作用機(jī)制第十三頁，共三十九頁。阿片受體發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)：1962年，證明嗎啡鎮(zhèn)痛部位(bùwèi)在第三腦室和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)；1973年，提出存在阿片受體；1975年，從腦內(nèi)分離出內(nèi)源性配基；1980年，人工合成許多阿片肽物質(zhì)；1992年，受體分子克隆成功。第十四頁，共三十九頁。

內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)(xìtǒng)

腦啡肽神經(jīng)元

阿片受體多型性

內(nèi)源性阿片肽

甲硫氨酸腦啡肽亮硫氨酸腦啡肽β-內(nèi)啡肽強(qiáng)啡肽內(nèi)嗎啡(mafēi)肽等

μ1，μ2

δ1，δ2

κ1,κ2κ3

σ1，σ2第十五頁，共三十九頁。Mechanismofaction

morphine阿片(āpiàn)-R第十六頁，共三十九頁。機(jī)制(jīzhì)

嗎啡(mafēi)μ-RCa2＋內(nèi)流K+外流(wàiliú)超極化

（后膜）鎮(zhèn)痛遞質(zhì)釋放

（前膜）第十七頁，共三十九頁。阿片(āpiàn)受體分布效應(yīng)

脊髓角質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)腦室導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)μ邊緣系，藍(lán)斑核中腦蓋前核延腦(yánnǎo)孤束核孤束核、腦干極后區(qū)迷走神經(jīng)背核鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、欣快縮瞳鎮(zhèn)咳呼吸抑制中樞(zhōngshū)交感張力↓胃腸活動第十八頁，共三十九頁?！締岱葢?yīng)用】

鎮(zhèn)痛長期用→癌癥痛短時(shí)用→急性銳痛重創(chuàng)傷、燒傷心梗死伴劇痛心源性哮喘(xiàochuǎn)

機(jī)制注：昏迷！休克！嚴(yán)重肺功能不全！痰多！

止瀉急慢性消耗性腹瀉（阿片酊，復(fù)方樟腦酊）第十九頁，共三十九頁。急性左心功能不全擴(kuò)血管降前后負(fù)后荷

肺水腫嗎啡(mafēi)肺換氣功能↓ＣＯ２潴留呼吸中樞對鎮(zhèn)靜ＣＯ２敏感↓呼吸困難呼吸急促、表淺（呼吸中樞）

精神緊張

圖急性肺水腫及嗎啡的治療第二十頁，共三十九頁。

【嗎啡不良反應(yīng)】治療量：眩暈、嗜睡、惡心、嘔吐、便秘、膽絞痛排尿困難、呼吸抑制(yìzhì)、直立性低血壓耐受性（連用2-3w），交叉耐受性

依賴性（反復(fù)多次應(yīng)用）成癮性（耐受25倍）精神依賴性（早，欣快感）身體依賴性（停藥戒斷癥狀）

●機(jī)制

●成癮治療

神經(jīng)組織(zǔzhī)對嗎啡適應(yīng)性阿片受體去敏感阿片受體內(nèi)陷阿片受體下調(diào)ＡC激活，與μ-R有關(guān)

停阿片類7d替代療法：美沙酮連用6~7d凍火雞(huǒjī)法梯度戒毒法中醫(yī)學(xué)戒毒療法等

我想要什么就是什么！

欣快感出現(xiàn)時(shí)，我說：我想飛，于是就在天空中無憂無慮地飄飄然起來，而不會如惡夢中有一頭栽下萬丈深淵的危險(xiǎn)。第二十一頁，共三十九頁。只用一會(yīhuì),無所謂了大家(dàjiā)都用,不要緊的不管怎樣,先放在你那兒(nàr)就試一次怎樣可熬夜學(xué)習(xí)可減肥誘惑！第二十二頁，共三十九頁。吸毒(xīdú)瘦弱不堪毒癮(dúyǐn)發(fā)作難忍砍斷手指西安市臨潼區(qū)第一個(gè)百萬富翁，吸毒(xīdú)，身染多種疾病。第二十三頁，共三十九頁。一朝(yīzhāo)吸毒，十年戒毒，終身想毒第二十四頁，共三十九頁。戒斷綜合(zōnghé)癥狀SYMPTOMSOFWITHDRAWAL腹瀉(fùxiè)出汗(chūhàn)抑郁震顫衰弱肌痙攣寒戰(zhàn)渴求藥物頭痛第二十五頁，共三十九頁。珍愛生命,遠(yuǎn)離(yuǎnlí)毒品!Yestolife，notodrugs!6.26國際禁毒日毀滅自己：剜骨剃髓不用刀，請君夜吸相思膏。禍及家庭(jiātíng)：煙癮一來人似狼，賣兒賣女不認(rèn)娘。

危害社會：毒品(dúpǐn)的危害第二十六頁，共三十九頁。【嗎啡不良反應(yīng)】急性中毒(zhòngdú)(量大)：昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸↓BP↓、休克

搶救→人工呼吸、供O2、禁忌癥:分娩止痛、哺乳期、哮喘、肺心病顱壓↑、肝功不佳、新生兒和嬰兒!iv納洛酮納洛酮（naloxone)阿片受體拮抗藥嗎啡類急性中毒工具藥納曲酮(naltrexone)作用(zuòyòng)同naloxonePO生物利用度較高持續(xù)時(shí)間較長第二十七頁，共三十九頁?？纱?Codeine)

鎮(zhèn)痛﹤嗎啡1/10~1/12鎮(zhèn)咳﹤嗎啡1/4→中樞鎮(zhèn)咳藥其他作用﹤嗎啡中等(zhōngděng)疼痛和劇烈干咳

第二十八頁，共三十九頁。

哌替啶（pethidine,度冷丁(lěngdīng)dolantin）體內(nèi)過程

im吸快,入胎盤,主肝代,T1/2=3h代謝物去甲哌替啶（T1/215-20h）興奮中樞驚厥

藥理作用(μ⊕)

鎮(zhèn)痛<嗎啡、短（2～4h）鎮(zhèn)靜、欣快感（10～20%）、呼吸抑制、擴(kuò)血管與嗎啡相同平滑肌⊕<嗎啡，便秘、尿潴留少CTZ⊕，眩暈,惡心(ěxīn),嘔吐

第二十九頁，共三十九頁。哌替啶臨床應(yīng)用

鎮(zhèn)痛：各種劇痛,術(shù)后痛,晚期癌痛內(nèi)臟絞痛+阿托品產(chǎn)前2~4h不用（呼吸抑制(yìzhì)）心源性哮喘麻醉前給藥人工冬眠第三十頁，共三十九頁。

哌替啶

不良反應(yīng)治療量：眩暈,出汗,口干,惡心,嘔吐心悸,體位性低血壓．量大：呼吸抑制久用：耐受、成癮（慢）戒斷癥狀（短）急性中毒：震顫,肌肉痙攣,反射↑,驚厥(jīngjué)禁忌癥同嗎啡第三十一頁，共三十九頁。1鎮(zhèn)痛≈Morphine（久），鎮(zhèn)靜較弱，其他<嗎啡2用于創(chuàng)傷(chuāngshāng)，手術(shù)，晚期癌痛(po,im)

成癮脫毒治療(耐受及成癮性產(chǎn)生較慢)3致惡心、嘔吐、便秘、頭暈、口干、抑郁久用多汗、淋巴細(xì)胞↑，血漿白蛋白、糖蛋白、催乳素↑,分娩止痛！

美沙酮(Methadone)(μ-R⊕)第三十二頁，共三十九頁。

鎮(zhèn)痛效力(xiàolì)>Morphine100倍，快短,im0.1mg,15min顯效,維持1~2h，T1/23~4h。各種劇痛，強(qiáng)化麻醉(i.h,i.m)。眩暈,惡心嘔吐,膽絞痛，大量肌僵直，iv呼吸抑制，<2歲！支喘！顱外傷腫瘤！成癮較小舒芬太尼鎮(zhèn)痛>芬太尼,強(qiáng)短,T1/22~3h阿芬太尼鎮(zhèn)痛<芬太尼,超短效,T1/21~2h心血管手術(shù)麻醉芬太尼（Fentanyl）(μ-R⊕)第三十三頁，共三十九頁。

噴他佐辛Pentazocine,鎮(zhèn)痛新(κ-R⊕)

作用:鎮(zhèn)痛Morphine1/3呼吸抑制Morphine?胃腸平滑肌興奮(xīngfèn)較Morphine弱成癮極小(大量拮抗μ受體，非麻醉藥品）

第二節(jié)阿片(āpiàn)受體激動藥—部份激動劑第三十四頁，共三十九頁。噴他佐辛

POTP=1~3h（首過效應(yīng)明顯,個(gè)體差異大)持續(xù)5h，imTP=0.25~1h,T1/2=2h用于各種慢性劇痛鎮(zhèn)靜,眩暈,惡心,出汗,大量呼吸抑制、HR↑、BP↑（NE↑）偶爾(ǒuěr)焦慮，惡夢，幻覺（納洛酮對抗）

第三十五頁，共三十九頁。藥物鎮(zhèn)痛強(qiáng)度持續(xù)時(shí)間(h) 成癮性呼吸(hūxī)抑制便泌嗎啡 +++ 4~5+++ ++++++哌替啶 ++ 2~4++++±美沙酮+++ 4~5++++芬太尼++++1~2 ++±噴他佐辛 ++