粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展教案課件

會計(jì)學(xué)1粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展會計(jì)學(xué)1粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展概述粘膜相關(guān)淋巴組織mucosa-associatedlymphoid-tissue(MALT)概述與粘膜相關(guān)淋巴組織（MALT）

有關(guān)的三個概念天然MALT：結(jié)外部位天然存在的MALT，如Peyer’s結(jié)。獲得性MALT：該部位的淋巴組織不是其天然成分而是某種病理情況（炎癥或自身免疫性疾?。┫掳l(fā)生的，如幽門螺旋桿菌性胃炎，橋本氏甲狀腺炎。MALT淋巴瘤：最早在1983年由Isaacson和Wright首先描述，可發(fā)生于廣泛的結(jié)外組織，通常為獲得性MALT部位。淋巴組織長期刺激性增生，衍生出一種病理性克隆，替代了正常淋巴組織，最終導(dǎo)致MALT淋巴瘤與粘膜相關(guān)淋巴組織（MALT）

有關(guān)的三個概念天然MALT：結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤發(fā)生率

2001WHO分類結(jié)外邊緣區(qū)MALT淋巴瘤 7.6%結(jié)節(jié)性邊緣區(qū)淋巴瘤 1.8%脾邊緣區(qū)淋巴瘤 0.8%

結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤發(fā)生率

2001WHO分類結(jié)外邊緣區(qū)MAL感染和各部位MALT的關(guān)系胃：Helicobacterpylori幽門螺旋桿菌眼附屬器：Chlamydiapsitlaci鸚鵡熱衣原體皮膚：Borreliaburgdorferi包柔氏螺旋桿菌小腸：Campylobacterjejuni空腸彎曲桿菌感染和各部位MALT的關(guān)系胃：HelicobacterpyMALT淋巴瘤臨床特點(diǎn)是一類獨(dú)立的惡性淋巴瘤亞型，通常進(jìn)展緩慢，病灶多局限在原發(fā)部位（IE、IIE期）常見侵犯部位：胃腸道，約占MALT淋巴瘤50％非胃腸道部位：眼附屬器，唾液腺，甲狀腺，肺，乳腺，皮膚，腎，肝，前列腺，顱內(nèi)腦膜等5年生存率80％可向彌漫大B細(xì)胞轉(zhuǎn)化MALT淋巴瘤臨床特點(diǎn)是一類獨(dú)立的惡性淋巴瘤亞型，通常進(jìn)展緩MALT淋巴瘤形態(tài)學(xué)腫瘤細(xì)胞

邊緣區(qū)（中心細(xì)胞樣）細(xì)胞，單核細(xì)胞樣B細(xì)胞，小淋巴細(xì)胞，IB樣和CB樣細(xì)胞組織結(jié)構(gòu) 濾泡的邊緣區(qū)和/或?yàn)V泡間區(qū)分布 濾泡植入 淋巴上皮病變MALT淋巴瘤形態(tài)學(xué)腫瘤細(xì)胞粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展教案課件粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展教案課件粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展教案課件MALT淋巴瘤免疫表型CD5-,CD10-,CD23-/+,CD43-/+,CyclinD1-BCL-10+/-(核)CD20+,CD79a+,sIgM+/IgD-MALT淋巴瘤免疫表型MALT淋巴瘤的多灶性病變胃內(nèi)多灶性，胃＋小腸，殘胃復(fù)發(fā)甲狀腺或唾液腺M(fèi)ALT淋巴瘤播散到胃腸道有人認(rèn)為，可能是由于和正常MALTB細(xì)胞相似的特殊的歸家特性預(yù)后良好MALT淋巴瘤的多灶性病變胃內(nèi)多灶性，胃＋小腸，殘胃復(fù)發(fā)ThreetranslocationsinonediseaseaffectingthesamesignallingpathwayNF-kBactivationAntibiotic-resistantgastricMALTlymphoma

rare,2%t(1;14)BCL10deregulationcommon,35%t(11;18)API2/MALT1

fusion

atnon-GIsites,20%

t(14;18)

MALT1deregulation…andtherest?ThreetranslocationsinonediMALT淋巴瘤中基因的異常t(11;18)(q21;q21)t(1;14)(q22;q32)t(14;18)(q32;q21)基因產(chǎn)物cIAPI-MALT融合蛋白BCL10過表達(dá)MALT1過表達(dá)發(fā)生率15％－40％1％－2％20％主要部位胃，肺，小腸胃，肺唾液腺，皮膚，眼附屬器，肝，肺NF-κB活化是是是NF-κB：轉(zhuǎn)錄因子，在免疫、炎癥和細(xì)胞凋亡中起重要作用MALT淋巴瘤中基因的異常t(11;18)(q21;q21)胃MALT淋巴瘤胃MALT淋巴瘤胃MALT淋巴瘤胃MALT淋巴瘤占胃惡性淋巴瘤的50％。主要發(fā)生于40歲以上人群，但可發(fā)生于任何年齡男性和女性發(fā)生率相似臨床表現(xiàn)：非特異性的消化不良、胃炎或消化性潰瘍癥狀胃鏡檢查顯示：炎癥、潰瘍，而不是新生物或腫塊多灶性病變：胃內(nèi)多灶性，胃＋小腸胃MALT淋巴瘤胃MALT淋巴瘤占胃惡性淋巴瘤的50％。胃MALT淋巴瘤大部分診斷時臨床分期為IE約20%已播散到胃淋巴結(jié)或以外：常見遠(yuǎn)處累及部位：小腸、脾和骨髓病程發(fā)展緩慢，5年生存率80％－95%選擇最佳治療方法胃MALT淋巴瘤大部分診斷時臨床分期為IE選擇最佳治療方法胃MALT淋巴瘤和Hp感染的相關(guān)性胃黏膜本身缺乏淋巴組織幽門螺旋桿菌（Hp）感染后，黏膜相關(guān)淋巴組織在胃黏膜上積聚，胃MALT起源于這種“獲得性黏膜相關(guān)淋巴組織”流行病學(xué)研究顯示，胃MALT淋巴瘤病人Hp感染的發(fā)生率高于沒有胃MALT淋巴瘤的人群，提示兩者有相關(guān)性。胃MALT淋巴瘤和Hp感染的相關(guān)性胃黏膜本身缺乏淋巴組織H.pylori

andMALTlymphoma

amodeloftumorprogressionBBB

BBBBBBBBTTstrain-specific

stimulationmucosalT-cell

proliferationH.pylori-dependent

MALTlymphomaB-cellproliferation

contact-dependent

B-cellstimulationneutrophils

activations

withreleaseofgenotoxicfreeradicalsantigenselection

autoimmunitygenetic

alterationsTadditional

genetic

damagesBTTdiffuselargeB-celllymphoma

BB

BH.pylorichronicgastritisH.pylori-independent

MALTlymphomaB

BH.pyloriandMALTlymphoma

a胃淋巴瘤分期步驟病史（局部和全身癥狀），體格檢查，PS評分實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)，肝腎功能，LDH，β2－M）骨髓活檢（可選）胸部正側(cè)位片，腹部和盆腔CT胃十二指腸內(nèi)鏡，所有可見病灶多點(diǎn)活檢，未浸潤部位各區(qū)域活檢(completemapping)HP檢測（無創(chuàng)性）超聲內(nèi)鏡胃淋巴瘤分期步驟病史（局部和全身癥狀），體格檢查，PS評分胃腸淋巴瘤Lugano分期系統(tǒng)I期：局限于消化道（單原發(fā)或多發(fā)非鄰近）II期：病變擴(kuò)展到腹部II1＝局部淋巴結(jié)累及II2＝遠(yuǎn)處淋巴結(jié)累及IIE期：穿透漿膜累及鄰近組織或器 官IV期：播散到結(jié)外器官，或同時伴有橫隔上淋巴結(jié)累及T1N0M0T2N0M0T3N0M0T1-3N1M0T1-3N2M0T4N0M0T1-4N3M0T1-4N0-3M1胃淋巴瘤TNM分期系統(tǒng)粘膜，粘膜下肌層漿膜胃周淋巴結(jié)廣泛區(qū)域淋巴結(jié)鄰近組織侵犯橫隔兩側(cè)淋巴結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（骨髓或其他結(jié)外器官）腫瘤范圍超聲內(nèi)鏡胃腸淋巴瘤Lugano分期系統(tǒng)I期：局限于消化道（單原發(fā)或多原發(fā)胃腸淋巴瘤分期

Musshoff’s修正的Ann-Arbor分期

IE局限于消化道(同一器官多部位受累)1.黏膜和黏膜下層2.肌層和漿膜或漿膜下層IIE局限腹腔淋巴結(jié)1.累及鄰近區(qū)域淋巴結(jié)2.侵襲鄰近區(qū)域以外淋巴結(jié),如主動脈旁,髂窩IIIE侵及橫隔上和腹腔外淋巴結(jié)IV兩處以上獨(dú)立的不連續(xù)的胃腸道受累消化道以外結(jié)外器官(肝,脾,胰,腎)腹外器官組織(肺,皮膚,骨髓等)原發(fā)胃腸淋巴瘤分期

Musshoff’s修正的Ann-Arb清除Hp治療Wotherspoon等首先報道用抗生素治療清除Hp可使胃MALT淋巴瘤獲得緩解。眾多研究綜合結(jié)果：清除Hp可使75%胃MALT淋巴瘤獲得組織學(xué)緩解。清除Hp治療Wotherspoon等首先報道用抗生素治療清除胃MALT淋巴瘤德國和奧地利多中心試驗(yàn)診斷：I期胃MALT淋巴瘤+Hp感染接受3聯(lián)抗Hp治療1周：奧美拉唑20mgBid甲硝唑400mgBid克拉霉素250mgBid或奧美拉唑20mgBid阿莫西林1000mgBid克拉霉素500mgBid胃MALT淋巴瘤德國和奧地利多中心試驗(yàn)胃MALT淋巴瘤入選95例，90例可評價中位隨訪44.6月（12~89月）Hp清除率98%，2例失敗長期結(jié)果：CR62%微小殘留18%PR12%NC4%PD2%4例CR后于第6、8、8和15月復(fù)發(fā)IE1期較IE2期CR率高：55％vs44%胃MALT淋巴瘤入選95例，90例可評價清除Hp治療120例胃MALT淋巴瘤清除Hp治療后CR81％，PR9％，NR10％CR后復(fù)發(fā)10％不能緩解的危險因素：周圍淋巴結(jié)累及（II1期及以上）t(11;18)(q21;q21)Stolte,Gut2002;50suppl3;III19-24清除Hp治療120例胃MALT淋巴瘤Stolte,Gut根除Hp治療，胃MALT淋巴瘤恢復(fù)情況抗Hp前抗Hp兩周后抗Hp十月后FromP.G.Isaacson根除Hp治療，胃MALT淋巴瘤恢復(fù)情況抗Hp前抗Hp兩周胃MALT淋巴瘤

Hp清除治療預(yù)后相關(guān)因素病灶侵犯深度有關(guān)，粘膜層和粘膜下層預(yù)后好分期相關(guān)，淋巴結(jié)累及預(yù)后差，stageII以上差T(11;18)(q21;q21）陽性預(yù)后差胃MALT淋巴瘤

Hp清除治療預(yù)后相關(guān)因素病灶侵犯深度有關(guān)，Hp清除后微小殘留病灶微小殘留病灶定義：Hp已清除，內(nèi)鏡檢查正常，治療后12個月仍有微小組織學(xué)殘留108例，IE期胃MALT淋巴瘤，符合微小殘留病灶定義不治療，觀察，常規(guī)隨訪內(nèi)鏡（多點(diǎn)活檢）隨訪時間42.2月（2－144月）32％達(dá)CR，62％微小殘留穩(wěn)定，局部進(jìn)展5％，1例轉(zhuǎn)化為highgrade結(jié)論：微小殘留病灶可采取watchandwaitstrategyFischbachW,Gut2007;56;1685-1687EuropeanGastro-IntestinalLymphomaStudyGroupHp清除后微小殘留病灶微小殘留病灶定義：Hp已清除，內(nèi)鏡檢查抗Hp治療共識

TheMaastrichtIIIConsensus非侵襲性的Hp感染診斷方法13C-Ureabreathtest（尿素哈氣試驗(yàn)）： 準(zhǔn)確性>95％糞便抗原試驗(yàn)血清學(xué)試驗(yàn)TheEuropeanHelicobacterStudyGroupGut2007;56;772-781抗Hp治療共識

TheMaastrichtIIICon抗Hp治療共識

TheMaastrichtIIIConsensus一線3藥聯(lián)合方案質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑）克拉霉素阿莫西林/甲硝唑二線方案：含鉍劑的4藥聯(lián)合方案首選鉍劑＋3藥聯(lián)合（也可作為一線用藥）無鉍劑時：質(zhì)子泵抑制劑＋阿莫西林/四環(huán)素＋甲硝唑（不再應(yīng)用克拉霉素，除非藥敏試驗(yàn)敏感）治療持續(xù)時間：歐洲大部分中心治療7天連續(xù)治療14天可提高12％清除率抗Hp治療共識

TheMaastrichtIIICon胃MALT淋巴瘤的治療抗HP治療HP+HP根治組織學(xué)緩解率%Hellmig,LeukLymphoma2005262560%Rollinson,Blood,2003505080%Doglioni,Lancet,1992908862%Ruskone,Gut,200146?N079%CR；N156%CR放療N分期中位照射劑量CREFSSchechter,JCO,199882I/II30Gy83%100%27月Park,YonseiMJ,20026I30Gy60%100%12月胃MALT淋巴瘤的治療抗HP治療HP+HP根治組織學(xué)緩解率NosignificantdifferenceinsurvivalbetweentreatmentsubsetsinpatientswithstageIEgastricMALTlymphomaTreatment n additional CR 5-yearsOS tumors rate (95%Cl)

(nofpts)Antibiotics 45 5 67% 94%(65-99)Localtreatment 14 3 100% 92%(57-99)Chemotherapy 8 3 50% 75%(32-93)Combinedmodality 5 1 100% 80%(20-97)Total 72 12 74% 89%(76-96)a

surgery±RTb

surgery+adjuvantchemotherapy

Pinottietal,1997 abNosignificantdifferenceinsHp陰性胃MALT淋巴瘤的特點(diǎn)Hp陰性Hp陽性病例數(shù)12（9％）125（91％）t(11;18)(q21;q21)100％2％Bcl10100％27％對抗生素反應(yīng)29％（2/7）75％隨訪時間（月）3337復(fù)發(fā)06％死亡07％NakamuraS,Cancer2006;107:2770-8Hp陰性胃MALT淋巴瘤的特點(diǎn)Hp陰性Hp陽性病例數(shù)12（9Hp陰性、Hp清除治療失敗的

胃MALT淋巴瘤放療：局控效果良好手術(shù)：已被非手術(shù)治療替代療效肯定，5年生存率90％－100％影響生活質(zhì)量：并發(fā)癥50％未手術(shù)患者并發(fā)癥穿孔1.7％，出血2.1％ Hp陰性、Hp清除治療失敗的

胃MALT淋巴瘤ClinicalActivityofRituximabinGastricMarginalZoneNon-Hodgkin’sLymphomaResistanttoorNotEligibleforAnti-HelicobacterPyloriTherapy入選標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)證實(shí)的胃MALT淋巴瘤抗Hp治療后Hp持續(xù)存在或復(fù)發(fā)病人無Hp再感染證據(jù)或新診斷的Hp陰性病人治療美羅華375mg/m2weekly×4ZuccaE,etal:JCO23(9),2005ClinicalActivityofRituximabClinicalActivityofRituximabinGastricMarginalZoneNon-Hodgkin’sLymphomaResistanttoorNotEligibleforAnti-HelicobacterPyloriTherapyPatients(n=26)No.%CR12*46PR831SD623*11/12CRwereinstageI/II,atstudyentryMedianfollowup:28months,allpatientsarealive2patients(8%)relapsed14and26monthsafterstudyentry.ClinicalActivityofRituximab美羅華治療MALT淋巴瘤

35例初治/復(fù)發(fā)MALT淋巴瘤,15例原發(fā)于胃，2例HP陰性11例接受過化療，IV期20例美羅華375mg/m2，每周一次，共4周CR15例，PR10例，RR73%未接受過化療患者RR87%，接受過化療患者RR45%，P＝0.03隨訪15個月，9例復(fù)發(fā)結(jié)論：美羅華對胃MALT淋巴瘤有效，但緩解期不長，需要較長時間治療Conconi,Blood2003,102;2741-2745美羅華治療MALT淋巴瘤35例初治/復(fù)發(fā)MALT淋巴瘤,Cladribine治療MALT淋巴瘤Cladribine（2-cdA）：氟達(dá)拉濱同類物JagerⅡ期臨床試驗(yàn)Cladribine治療胃（18例）或非胃（7例）的MALT淋巴瘤

2-CdA0.12mg/kgivgtt2h，d1-5，q4w，最多6療程18例胃MALT淋巴瘤，未經(jīng)過化療，抗HP治療無效38%有3/4度白細(xì)胞減少Cladribine治療MALT淋巴瘤Cladribine（Cladribine治療MALT淋巴瘤3例分別在13月，18月和22月時復(fù)發(fā)；經(jīng)放療后得到緩解Cladribine治療MALT淋巴瘤3例分別在13月，18L-OHP治療MALT淋巴瘤Raderer等，II期臨床試驗(yàn)單藥L-OHP治療16例MALT淋巴瘤(3例胃MALT淋巴瘤)L-OHP130mg/m2，ivgtt2h，q3w，最多6療程4療程后RR94%，CR9例（56%）未見3/4度毒副反應(yīng)16例測定了t（11；18），11例（69%）陽性，但染色體易位與治療的結(jié)果未見到相關(guān)性L-OHP治療MALT淋巴瘤Raderer等，II期臨床試驗(yàn)隨訪抗生素治療后2個月復(fù)查哈氣試驗(yàn)（breath-test），以確定清除了Hp每6個月復(fù)查胃鏡（多部位活檢）共2年，以后每年1次，以監(jiān)測淋巴瘤的組織學(xué)緩解Hp清除后一般6個月內(nèi)能達(dá)到組織學(xué)清除，也有達(dá)一年多才清除組織學(xué)清除并不意味著“治愈”：半數(shù)病人單克隆B細(xì)胞持續(xù)存在Zucca隨訪抗生素治療后2個月復(fù)查哈氣試驗(yàn)（breath-tes全身播散性胃MALT淋巴瘤治療原則：同濾泡性惡性淋巴瘤全身播散性胃MALT淋巴瘤小結(jié)胃MALT淋巴瘤是一種低度惡性腫瘤。越來越多的證據(jù)表明清除HP在治療該病中的重要性。表淺病變抗HP治療后應(yīng)長期隨訪，至少密切觀察18個月以上。未達(dá)到CR和復(fù)發(fā)的患者可選擇放療或美羅華或者化療。有出血，穿孔并發(fā)癥的患者可選擇手術(shù)。播散性病變的處理應(yīng)參照FL的治療。侵襲性強(qiáng)的邊緣區(qū)MALT淋巴瘤應(yīng)按DLBCL處理。小結(jié)胃MALT淋巴瘤是一種低度惡性腫瘤。粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展教案課件粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展教案課件粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展教案課件粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展教案課件非胃MALT淋巴瘤非胃腸道部位：眼附屬器，唾液腺，甲狀腺，肺，乳腺，皮膚，腎，肝，前列腺，顱內(nèi)腦膜等非胃MALT淋巴瘤非胃腸道部位：粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展教案課件謝謝謝與粘膜相關(guān)淋巴組織（MALT）

有關(guān)的三個概念天然MALT：結(jié)外部位天然存在的MALT，如Peyer’s結(jié)。獲得性MALT：該部位的淋巴組織不是其天然成分而是某種病理情況（炎癥或自身免疫性疾?。┫掳l(fā)生的，如幽門螺旋桿菌性胃炎，橋本氏甲狀腺炎。MALT淋巴瘤：最早在1983年由Isaacson和Wright首先描述，可發(fā)生于廣泛的結(jié)外組織，通常為獲得性MALT部位。淋巴組織長期刺激性增生，衍生出一種病理性克隆，替代了正常淋巴組織，最終導(dǎo)致MALT淋巴瘤與粘膜相關(guān)淋巴組織（MALT）

有關(guān)的三個概念天然MALT：結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤發(fā)生率

2001WHO分類結(jié)外邊緣區(qū)MALT淋巴瘤 7.6%結(jié)節(jié)性邊緣區(qū)淋巴瘤 1.8%脾邊緣區(qū)淋巴瘤 0.8%

結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤發(fā)生率

2001WHO分類結(jié)外邊緣區(qū)MAL胃MALT淋巴瘤胃MALT淋巴瘤胃MALT淋巴瘤德國和奧地利多中心試驗(yàn)診斷：I期胃MALT淋巴瘤+Hp感染接受3聯(lián)抗Hp治療1周：奧美拉唑20mgBid甲硝唑400mgBid克拉霉素250mgBid或奧美拉唑20mgBid阿莫西林1000mgBid克拉霉素500mgBid胃MALT淋巴瘤德國和奧地利多中心試驗(yàn)清除Hp治療120例胃MALT淋巴瘤清除Hp治療后CR81％，PR9％，NR10％CR后復(fù)發(fā)10％不能緩解的危險因素：周圍淋巴結(jié)累及（II1期及以上）t(11;18)(q21;q21)Stolte,Gut2002;50suppl3;III19-24清除Hp治療120例胃MALT淋巴瘤Stolte,GutHp清除后微小殘留病灶微小殘留病灶定義：Hp已清除，內(nèi)鏡檢查正常，治療后12個月仍有微小組織學(xué)殘留108例，IE期胃MALT淋巴瘤，符合微小殘留病灶定義不治療，觀察，常規(guī)隨訪內(nèi)鏡（多點(diǎn)活檢）隨訪時間42.2月（2－144月）32％達(dá)CR，62％微小殘留穩(wěn)定，局部進(jìn)展5％，1例轉(zhuǎn)化為highgrade結(jié)論：微小殘留病灶可采取watchandwaitstrategyFischbachW,Gut2007;56;1685-1687EuropeanGastro-IntestinalLymphomaStudyGroupHp清除后微小殘留病灶微小殘留病灶定義：Hp已清除，內(nèi)鏡檢查胃MALT淋巴瘤的治療抗HP治療HP+HP根治組織學(xué)緩解率%Hellmig,LeukLymphoma2005262560%Rollinson,Blood,2003505080%Doglioni,Lancet,1992908862%Ruskone,Gut,200146?N079%CR；N156%CR放療N分期中位照射劑量CREFSSchechter,JCO,199882I/II30Gy83%100%27月Park,YonseiMJ,20026I30Gy60%100%12月胃MALT淋巴瘤的治療抗HP治療HP+HP根治組織學(xué)緩解率Hp陰性胃MALT淋巴瘤的特點(diǎn)Hp陰性Hp陽性病例數(shù)12（9％）125（91％）t(11;18)(q21;q21)100％2％Bcl10100％27％對抗生素反應(yīng)29％（2/7）75％隨訪時間（月）3337復(fù)發(fā)06％死亡07％NakamuraS,Cancer2006;107:2770-8Hp陰性胃MALT淋巴瘤的特點(diǎn)Hp陰性Hp陽性病例數(shù)12（9會計(jì)學(xué)60粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展會計(jì)學(xué)1粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展概述粘膜相關(guān)淋巴組織mucosa-associatedlymphoid-tissue(MALT)概述與粘膜相關(guān)淋巴組織（MALT）

有關(guān)的三個概念天然MALT：結(jié)外部位天然存在的MALT，如Peyer’s結(jié)。獲得性MALT：該部位的淋巴組織不是其天然成分而是某種病理情況（炎癥或自身免疫性疾?。┫掳l(fā)生的，如幽門螺旋桿菌性胃炎，橋本氏甲狀腺炎。MALT淋巴瘤：最早在1983年由Isaacson和Wright首先描述，可發(fā)生于廣泛的結(jié)外組織，通常為獲得性MALT部位。淋巴組織長期刺激性增生，衍生出一種病理性克隆，替代了正常淋巴組織，最終導(dǎo)致MALT淋巴瘤與粘膜相關(guān)淋巴組織（MALT）

有關(guān)的三個概念天然MALT：結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤發(fā)生率

2001WHO分類結(jié)外邊緣區(qū)MALT淋巴瘤 7.6%結(jié)節(jié)性邊緣區(qū)淋巴瘤 1.8%脾邊緣區(qū)淋巴瘤 0.8%

結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤發(fā)生率

2001WHO分類結(jié)外邊緣區(qū)MAL感染和各部位MALT的關(guān)系胃：Helicobacterpylori幽門螺旋桿菌眼附屬器：Chlamydiapsitlaci鸚鵡熱衣原體皮膚：Borreliaburgdorferi包柔氏螺旋桿菌小腸：Campylobacterjejuni空腸彎曲桿菌感染和各部位MALT的關(guān)系胃：HelicobacterpyMALT淋巴瘤臨床特點(diǎn)是一類獨(dú)立的惡性淋巴瘤亞型，通常進(jìn)展緩慢，病灶多局限在原發(fā)部位（IE、IIE期）常見侵犯部位：胃腸道，約占MALT淋巴瘤50％非胃腸道部位：眼附屬器，唾液腺，甲狀腺，肺，乳腺，皮膚，腎，肝，前列腺，顱內(nèi)腦膜等5年生存率80％可向彌漫大B細(xì)胞轉(zhuǎn)化MALT淋巴瘤臨床特點(diǎn)是一類獨(dú)立的惡性淋巴瘤亞型，通常進(jìn)展緩MALT淋巴瘤形態(tài)學(xué)腫瘤細(xì)胞

邊緣區(qū)（中心細(xì)胞樣）細(xì)胞，單核細(xì)胞樣B細(xì)胞，小淋巴細(xì)胞，IB樣和CB樣細(xì)胞組織結(jié)構(gòu) 濾泡的邊緣區(qū)和/或?yàn)V泡間區(qū)分布 濾泡植入 淋巴上皮病變MALT淋巴瘤形態(tài)學(xué)腫瘤細(xì)胞粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展教案課件粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展教案課件粘膜相關(guān)淋巴瘤臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展教案課件MALT淋巴瘤免疫表型CD5-,CD10-,CD23-/+,CD43-/+,CyclinD1-BCL-10+/-(核)CD20+,CD79a+,sIgM+/IgD-MALT淋巴瘤免疫表型MALT淋巴瘤的多灶性病變胃內(nèi)多灶性，胃＋小腸，殘胃復(fù)發(fā)甲狀腺或唾液腺M(fèi)ALT淋巴瘤播散到胃腸道有人認(rèn)為，可能是由于和正常MALTB細(xì)胞相似的特殊的歸家特性預(yù)后良好MALT淋巴瘤的多灶性病變胃內(nèi)多灶性，胃＋小腸，殘胃復(fù)發(fā)ThreetranslocationsinonediseaseaffectingthesamesignallingpathwayNF-kBactivationAntibiotic-resistantgastricMALTlymphoma

rare,2%t(1;14)BCL10deregulationcommon,35%t(11;18)API2/MALT1

fusion

atnon-GIsites,20%

t(14;18)

MALT1deregulation…andtherest?ThreetranslocationsinonediMALT淋巴瘤中基因的異常t(11;18)(q21;q21)t(1;14)(q22;q32)t(14;18)(q32;q21)基因產(chǎn)物cIAPI-MALT融合蛋白BCL10過表達(dá)MALT1過表達(dá)發(fā)生率15％－40％1％－2％20％主要部位胃，肺，小腸胃，肺唾液腺，皮膚，眼附屬器，肝，肺NF-κB活化是是是NF-κB：轉(zhuǎn)錄因子，在免疫、炎癥和細(xì)胞凋亡中起重要作用MALT淋巴瘤中基因的異常t(11;18)(q21;q21)胃MALT淋巴瘤胃MALT淋巴瘤胃MALT淋巴瘤胃MALT淋巴瘤占胃惡性淋巴瘤的50％。主要發(fā)生于40歲以上人群，但可發(fā)生于任何年齡男性和女性發(fā)生率相似臨床表現(xiàn)：非特異性的消化不良、胃炎或消化性潰瘍癥狀胃鏡檢查顯示：炎癥、潰瘍，而不是新生物或腫塊多灶性病變：胃內(nèi)多灶性，胃＋小腸胃MALT淋巴瘤胃MALT淋巴瘤占胃惡性淋巴瘤的50％。胃MALT淋巴瘤大部分診斷時臨床分期為IE約20%已播散到胃淋巴結(jié)或以外：常見遠(yuǎn)處累及部位：小腸、脾和骨髓病程發(fā)展緩慢，5年生存率80％－95%選擇最佳治療方法胃MALT淋巴瘤大部分診斷時臨床分期為IE選擇最佳治療方法胃MALT淋巴瘤和Hp感染的相關(guān)性胃黏膜本身缺乏淋巴組織幽門螺旋桿菌（Hp）感染后，黏膜相關(guān)淋巴組織在胃黏膜上積聚，胃MALT起源于這種“獲得性黏膜相關(guān)淋巴組織”流行病學(xué)研究顯示，胃MALT淋巴瘤病人Hp感染的發(fā)生率高于沒有胃MALT淋巴瘤的人群，提示兩者有相關(guān)性。胃MALT淋巴瘤和Hp感染的相關(guān)性胃黏膜本身缺乏淋巴組織H.pylori

andMALTlymphoma

amodeloftumorprogressionBBB

BBBBBBBBTTstrain-specific

stimulationmucosalT-cell

proliferationH.pylori-dependent

MALTlymphomaB-cellproliferation

contact-dependent

B-cellstimulationneutrophils

activations

withreleaseofgenotoxicfreeradicalsantigenselection

autoimmunitygenetic

alterationsTadditional

genetic

damagesBTTdiffuselargeB-celllymphoma

BB

BH.pylorichronicgastritisH.pylori-independent

MALTlymphomaB

BH.pyloriandMALTlymphoma

a胃淋巴瘤分期步驟病史（局部和全身癥狀），體格檢查，PS評分實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)，肝腎功能，LDH，β2－M）骨髓活檢（可選）胸部正側(cè)位片，腹部和盆腔CT胃十二指腸內(nèi)鏡，所有可見病灶多點(diǎn)活檢，未浸潤部位各區(qū)域活檢(completemapping)HP檢測（無創(chuàng)性）超聲內(nèi)鏡胃淋巴瘤分期步驟病史（局部和全身癥狀），體格檢查，PS評分胃腸淋巴瘤Lugano分期系統(tǒng)I期：局限于消化道（單原發(fā)或多發(fā)非鄰近）II期：病變擴(kuò)展到腹部II1＝局部淋巴結(jié)累及II2＝遠(yuǎn)處淋巴結(jié)累及IIE期：穿透漿膜累及鄰近組織或器 官IV期：播散到結(jié)外器官，或同時伴有橫隔上淋巴結(jié)累及T1N0M0T2N0M0T3N0M0T1-3N1M0T1-3N2M0T4N0M0T1-4N3M0T1-4N0-3M1胃淋巴瘤TNM分期系統(tǒng)粘膜，粘膜下肌層漿膜胃周淋巴結(jié)廣泛區(qū)域淋巴結(jié)鄰近組織侵犯橫隔兩側(cè)淋巴結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（骨髓或其他結(jié)外器官）腫瘤范圍超聲內(nèi)鏡胃腸淋巴瘤Lugano分期系統(tǒng)I期：局限于消化道（單原發(fā)或多原發(fā)胃腸淋巴瘤分期

Musshoff’s修正的Ann-Arbor分期

IE局限于消化道(同一器官多部位受累)1.黏膜和黏膜下層2.肌層和漿膜或漿膜下層IIE局限腹腔淋巴結(jié)1.累及鄰近區(qū)域淋巴結(jié)2.侵襲鄰近區(qū)域以外淋巴結(jié),如主動脈旁,髂窩IIIE侵及橫隔上和腹腔外淋巴結(jié)IV兩處以上獨(dú)立的不連續(xù)的胃腸道受累消化道以外結(jié)外器官(肝,脾,胰,腎)腹外器官組織(肺,皮膚,骨髓等)原發(fā)胃腸淋巴瘤分期

Musshoff’s修正的Ann-Arb清除Hp治療Wotherspoon等首先報道用抗生素治療清除Hp可使胃MALT淋巴瘤獲得緩解。眾多研究綜合結(jié)果：清除Hp可使75%胃MALT淋巴瘤獲得組織學(xué)緩解。清除Hp治療Wotherspoon等首先報道用抗生素治療清除胃MALT淋巴瘤德國和奧地利多中心試驗(yàn)診斷：I期胃MALT淋巴瘤+Hp感染接受3聯(lián)抗Hp治療1周：奧美拉唑20mgBid甲硝唑400mgBid克拉霉素250mgBid或奧美拉唑20mgBid阿莫西林1000mgBid克拉霉素500mgBid胃MALT淋巴瘤德國和奧地利多中心試驗(yàn)胃MALT淋巴瘤入選95例，90例可評價中位隨訪44.6月（12~89月）Hp清除率98%，2例失敗長期結(jié)果：CR62%微小殘留18%PR12%NC4%PD2%4例CR后于第6、8、8和15月復(fù)發(fā)IE1期較IE2期CR率高：55％vs44%胃MALT淋巴瘤入選95例，90例可評價清除Hp治療120例胃MALT淋巴瘤清除Hp治療后CR81％，PR9％，NR10％CR后復(fù)發(fā)10％不能緩解的危險因素：周圍淋巴結(jié)累及（II1期及以上）t(11;18)(q21;q21)Stolte,Gut2002;50suppl3;III19-24清除Hp治療120例胃MALT淋巴瘤Stolte,Gut根除Hp治療，胃MALT淋巴瘤恢復(fù)情況抗Hp前抗Hp兩周后抗Hp十月后FromP.G.Isaacson根除Hp治療，胃MALT淋巴瘤恢復(fù)情況抗Hp前抗Hp兩周胃MALT淋巴瘤

Hp清除治療預(yù)后相關(guān)因素病灶侵犯深度有關(guān)，粘膜層和粘膜下層預(yù)后好分期相關(guān)，淋巴結(jié)累及預(yù)后差，stageII以上差T(11;18)(q21;q21）陽性預(yù)后差胃MALT淋巴瘤

Hp清除治療預(yù)后相關(guān)因素病灶侵犯深度有關(guān)，Hp清除后微小殘留病灶微小殘留病灶定義：Hp已清除，內(nèi)鏡檢查正常，治療后12個月仍有微小組織學(xué)殘留108例，IE期胃MALT淋巴瘤，符合微小殘留病灶定義不治療，觀察，常規(guī)隨訪內(nèi)鏡（多點(diǎn)活檢）隨訪時間42.2月（2－144月）32％達(dá)CR，62％微小殘留穩(wěn)定，局部進(jìn)展5％，1例轉(zhuǎn)化為highgrade結(jié)論：微小殘留病灶可采取watchandwaitstrategyFischbachW,Gut2007;56;1685-1687EuropeanGastro-IntestinalLymphomaStudyGroupHp清除后微小殘留病灶微小殘留病灶定義：Hp已清除，內(nèi)鏡檢查抗Hp治療共識

TheMaastrichtIIIConsensus非侵襲性的Hp感染診斷方法13C-Ureabreathtest（尿素哈氣試驗(yàn)）： 準(zhǔn)確性>95％糞便抗原試驗(yàn)血清學(xué)試驗(yàn)TheEuropeanHelicobacterStudyGroupGut2007;56;772-781抗Hp治療共識

TheMaastrichtIIICon抗Hp治療共識

TheMaastrichtIIIConsensus一線3藥聯(lián)合方案質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑）克拉霉素阿莫西林/甲硝唑二線方案：含鉍劑的4藥聯(lián)合方案首選鉍劑＋3藥聯(lián)合（也可作為一線用藥）無鉍劑時：質(zhì)子泵抑制劑＋阿莫西林/四環(huán)素＋甲硝唑（不再應(yīng)用克拉霉素，除非藥敏試驗(yàn)敏感）治療持續(xù)時間：歐洲大部分中心治療7天連續(xù)治療14天可提高12％清除率抗Hp治療共識

TheMaastrichtIIICon胃MALT淋巴瘤的治療抗HP治療HP+HP根治組織學(xué)緩解率%Hellmig,LeukLymphoma2005262560%Rollinson,Blood,2003505080%Doglioni,Lancet,1992908862%Ruskone,Gut,200146?N079%CR；N156%CR放療N分期中位照射劑量CREFSSchechter,JCO,199882I/II30Gy83%100%27月Park,YonseiMJ,20026I30Gy60%100%12月胃MALT淋巴瘤的治療抗HP治療HP+HP根治組織學(xué)緩解率NosignificantdifferenceinsurvivalbetweentreatmentsubsetsinpatientswithstageIEgastricMALTlymphomaTreatment n additional CR 5-yearsOS tumors rate (95%Cl)

(nofpts)Antibiotics 45 5 67% 94%(65-99)Localtreatment 14 3 100% 92%(57-99)Chemotherapy 8 3 50% 75%(32-93)Combinedmodality 5 1 100% 80%(20-97)Total 72 12 74% 89%(76-96)a

surgery±RTb

surgery+adjuvantchemotherapy

Pinottietal,1997 abNosignificantdifferenceinsHp陰性胃MALT淋巴瘤的特點(diǎn)Hp陰性Hp陽性病例數(shù)12（9％）125（91％）t(11;18)(q21;q21)100％2％Bcl10100％27％對抗生素反應(yīng)29％（2/7）75％隨訪時間（月）3337復(fù)發(fā)06％死亡07％NakamuraS,Cancer2006;107:2770-8Hp陰性胃MALT淋巴瘤的特點(diǎn)Hp陰性Hp陽性病例數(shù)12（9Hp陰性、Hp清除治療失敗的

胃MALT淋巴瘤放療：局控效果良好手術(shù)：已被非手術(shù)治療替代療效肯定，5年生存率90％－100％影響生活質(zhì)量：并發(fā)癥50％未手術(shù)患者并發(fā)癥穿孔1.7％，出血2.1％ Hp陰性、Hp清除治療失敗的

胃MALT淋巴瘤ClinicalActivityofRituximabinGastricMarginalZoneNon-Hodgkin’sLymphomaResistanttoorNotEligibleforAnti-HelicobacterPyloriTherapy入選標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)證實(shí)的胃MALT淋巴瘤抗Hp治療后Hp持續(xù)存在或復(fù)發(fā)病人無Hp再感染證據(jù)或新診斷的Hp陰性病人治療美羅華375mg/m2weekly×4ZuccaE,etal:JCO23(9),2005ClinicalActivityofRituximabClinicalActivityofRituximabinGastricMarginalZoneNon-Hodgkin’sLymphomaResistanttoorNotEligibleforAnti-HelicobacterPyloriTherapyPatients(n=26)No.%CR12*46PR831SD623*11/12CRwereinstageI/II,atstudyentryMedianfollowup:28months,allpatientsarealive2patients(8%)relapsed14and26monthsafterstudyentry.ClinicalActivityofRituximab美羅華治療MALT淋巴瘤

35例初治/復(fù)發(fā)MALT淋巴瘤,15例原發(fā)于胃，2例HP陰性11例接受過化療，IV期20例美羅華375mg/m2，每周一次，共4周CR15例，PR10例，RR73%未接受過化療患者RR87%，接受過化療患者RR45%，P＝0.03隨訪15個月，9例復(fù)發(fā)結(jié)論：美羅華對胃MALT淋巴瘤有效，但緩解期不長，需要較長時間治療Conconi,Blood2003,102;2741-2745美羅華治療MALT淋巴瘤35例初治/復(fù)發(fā)MALT淋巴瘤,Cladribine治療MALT淋巴瘤Cladribine（2-cdA）：氟達(dá)拉濱同類物JagerⅡ期臨床試驗(yàn)Cladribine治療胃（18例）或非胃（7例）的MALT淋巴瘤

2-CdA0.12mg/kgivgtt2h，d1-5，q4w，最多6療程18例胃MALT淋巴瘤，未經(jīng)過化療，抗HP治療無效38%有3/4度白細(xì)胞減少Cladribine治療MALT淋巴瘤Cladribine（Cladribine治療MALT淋巴瘤3例分別在13月，18月和22月時復(fù)發(fā)；經(jīng)放療后得到緩解Cladribine治療MALT淋巴瘤3例分別在13月，18L-OHP治療MALT淋巴瘤Raderer等，II期臨床試驗(yàn)單藥L-OHP治療16例MALT淋巴瘤(3例胃MALT淋巴瘤)L-OHP130mg/m2，ivgtt2h，q3w，最多6療程4療程后RR94%，CR9例（56%）未見3/4度毒副反應(yīng)16例測定了t（11；18），11例（69%）陽性，但染色體易位與治療的結(jié)果未見到相關(guān)性L-OHP治療MALT淋巴瘤Raderer等，II期臨床試驗(yàn)隨訪抗生素治療后2個月復(fù)查哈氣試驗(yàn)（breath-test），以確定清除了Hp每6個月復(fù)查胃鏡（多部位活檢）共2年，以后每年1次，以監(jiān)測淋巴瘤的組織學(xué)緩解Hp清除后一般6個月內(nèi)能達(dá)到組織學(xué)清除，也有達(dá)一年多才清除組織學(xué)清除并不意味著“治愈”：半數(shù)病人單克隆B細(xì)胞持續(xù)存在Zucca隨訪抗生素治療后2個月復(fù)查哈氣試驗(yàn)（breath-tes全身播散性胃MALT淋巴瘤治療原則：同濾泡性