細(xì)菌耐藥趨勢及對策

關(guān)于細(xì)菌耐藥趨勢及對策1第1頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五2細(xì)菌耐藥--全球性難題第2頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五3醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌流行分布及耐藥監(jiān)測研究時間：98-99/99-00菌株例數(shù)：1523例/1709例參加單位：中國13所較大的綜合性醫(yī)院，包括上海中山醫(yī)院，瑞金醫(yī)院，市一醫(yī)院，浙江省人民醫(yī)院，浙江醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院，北京醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，中山醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州第一人民醫(yī)院，廣東省人民醫(yī)院，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬一院，同濟醫(yī)科大學(xué)附屬同濟醫(yī)院等。第3頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五4中國院內(nèi)細(xì)菌流行分布及耐藥監(jiān)測研究1998-1999年度1999-2000年度各類細(xì)菌對部分主要抗生素的耐藥分布情況第4頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五5各類抗生素對革蘭氏陰性桿菌的總體敏感性第5頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五6各類抗生素對大腸桿菌和克雷伯氏菌的總體敏感性第6頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五7各類抗生素對產(chǎn)誘導(dǎo)酶之腸桿菌科細(xì)菌的總體敏感性第7頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五8各類抗生素對陰溝腸桿菌的總體敏感性第8頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五9各類抗生素對鮑曼氏不動桿菌的總體敏感性第9頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五1098-99年度各類抗生素與頭孢他啶耐藥相關(guān)性分析(大腸桿菌和克雷伯氏菌)第10頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五1199-00年度各類抗生素與頭孢他啶耐藥相關(guān)性分析(大腸桿菌和克雷伯氏菌)第11頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五1298-99年度各類抗生素與頭孢他啶耐藥相關(guān)性分析(可產(chǎn)誘導(dǎo)酶之腸桿菌科細(xì)菌)第12頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五1399-00年度各類抗生素與頭孢他啶耐藥相關(guān)性分析(可產(chǎn)誘導(dǎo)酶之腸桿菌科細(xì)菌)第13頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五14細(xì)菌耐藥--全球性難題1920-1960年G+菌葡萄球菌鏈球菌1960-1970年G-菌銅綠假單胞等70年代末至今G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐萬古霉素腸球菌PRP耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLs 超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（G-）AmpC酶誘導(dǎo)性β-內(nèi)酰胺酶（G-）

第14頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五15細(xì)菌對抗生素耐藥的機制改變細(xì)胞膜的通透性，使抗生素滲透障礙改變抗生素的作用靶位產(chǎn)生滅活酶和鈍化酶泵出機制第15頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五16AntibioticinteractionswithgramnegativeorganismspenicillinbindingproteinsOmpFOmpC

Cephalosporins

slowerdiffusionduetobulkandioniccharges

Imipenem

Rapiddiffusionduetosmallsizeandzwitterionic+/-charge)PBP3PBP2PBP1aPB1bBetaLactamases(hydrolyzingenzymes)CBD/RR第16頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五17細(xì)菌耐藥的最主要原因：

革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶

近年熱點：ESBLs(TEM和SHV型)--超廣譜-內(nèi)酰胺酶去阻遏AmpC酶--AmpC型(誘導(dǎo)性)-內(nèi)酰胺酶新視點：質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶酶抑制劑耐藥TEM型酶超廣譜A型-內(nèi)酰胺酶(PER-1；Toho-1，2)超廣譜D型-內(nèi)酰胺酶(OXA-2，-10)質(zhì)粒介導(dǎo)鋅酶(IMP-1)鋅非依賴性水解碳青酶烯-內(nèi)酰胺酶第17頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五18β-內(nèi)酰胺酶分類第18頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五19ESBLs與AmpC酶的區(qū)別-2-5~-9第19頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五20超廣譜-內(nèi)酰胺酶

Extended-spectrumbeta-lactamases主要由腸桿菌科的肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌產(chǎn)生。但近年來已見于其他腸桿菌屬細(xì)菌如陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌、綠膿桿菌等。對三、四代頭孢和氨曲南耐藥，但對亞胺培南敏感。由質(zhì)粒介導(dǎo)，由普通TEM及SHV型-內(nèi)酰胺酶基因再次突變而來(三代廣譜頭孢菌素的不合理使用)。質(zhì)粒易通過接合作用轉(zhuǎn)移到其他不同種類的菌株，導(dǎo)致多重耐藥。水平傳播，可導(dǎo)致醫(yī)院感染的爆發(fā)?？稍谡Ｄc道菌叢寄殖,成為院內(nèi)流行和下次感染的隱患。易漏檢。第20頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五21ESBLs的發(fā)展歷史1983年首先在德國發(fā)現(xiàn)90年代以來，成為全球性的問題香港：90年ECO(1.6%)KL(2.8%)EN(24.1%)95年ECO(2.6%)KL(10.8%)EN(22.7%)廣州：95年ECO、KPN(5%,ICU默沙東)96年ECO(18%)KPN(19%)EN(16%)98年ECO(40%)KPN(38%)EN(38%)第21頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五22ESBLs的現(xiàn)狀上海華山醫(yī)院：ECO-27%，KPN-54%(99年)上海中山醫(yī)院：ECO-21%，KPN-42%(99年)上海瑞金醫(yī)院：ECO-31%，KPN-33%(00年)上海長征醫(yī)院：ECO-25%，KPN-50%(01年)上海華東醫(yī)院：ECO-48%，KPN-47%(00年)上海新華醫(yī)院：ECO-27%，KPN-54%(99年)上海曙光醫(yī)院：ECO-29%，KPN-40%(00年)上海市九醫(yī)院：ECO-18%，KPN-30%(00年)第22頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五23質(zhì)粒傳導(dǎo)超廣譜-內(nèi)酰胺酶

E.coliorKlebsiellaKlebsiellaPlasmidtransferCBD第23頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五24TetracyclineGentamicin&TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolones多重耐藥細(xì)菌的質(zhì)粒結(jié)構(gòu)AmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfaCBD第24頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五25

選擇產(chǎn)生ESBLs的危險因素

頭孢他啶可以選擇出產(chǎn)生ESBLs的菌株

1.產(chǎn)生ESBLs的病人53%曾經(jīng)在前一個月使用過頭孢

他啶。

2.在ESBLs爆發(fā)流行之前頭孢他啶的用量是以前的

六倍。

3.用頭孢他啶治療中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的兒科腫

瘤病房發(fā)生ESBLs爆發(fā)流行

AAC.1992,1991-1996./AAC.1994,1990/Anninteramed1993第25頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五26選擇性壓力大量的不合理使用第三代頭孢菌素不但選擇出產(chǎn)ESBLs，AmpC酶的大量耐藥菌，而且也是目前醫(yī)院感染中MRSA,MRSE及PRP發(fā)生率明顯上升的一個重要原因，合理使用第三代頭孢菌素已經(jīng)迫在眉睫。第26頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五27ProcessofSelectionNormalPopulationofBacteriawithMutantsCBD第27頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五28ProcessofSelectionMutantsSelectedThroughAnitbioticPressureCBD第28頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五29防止產(chǎn)生ESBL的菌株出現(xiàn)及其定殖改變抗生素治療策略--一旦產(chǎn)生爆發(fā)流行的產(chǎn)ESBLs的菌株往往是多重交叉耐藥，將限制其他抗生素的使用，使臨床抗感染治療陷于困境。碳青霉烯類抗生素或其他新型的抗生素取代三代頭孢菌素后可減少ESBLs的流行。隔離定殖或感染的病人。對醫(yī)院高危病區(qū)進行細(xì)菌流行分布監(jiān)測。

GoldHS.MonlleringRC.NEJM1996第29頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五30如何從普通藥敏試驗結(jié)果來判斷細(xì)菌是否產(chǎn)ESBL

臨床藥敏報告實例：阿莫西林耐藥阿莫西林+棒酸中介哌拉西林耐藥哌拉西林+他唑巴坦敏感頭孢噻肟耐藥頭孢曲松耐藥頭孢他啶敏感氨曲南敏感環(huán)丙沙星耐藥大多數(shù)的-內(nèi)酰胺類抗生素(青霉素、頭孢菌素)、喹諾酮類抗生素耐藥頭孢三代中出現(xiàn)兩個或以上耐藥體外藥敏試驗中加酶抑制劑后比使用單一抗生素時更敏感(由原來的耐藥轉(zhuǎn)為中介或敏感)頭孢三代的MIC>=2以上情況中的任何一種出現(xiàn)，即要考慮是產(chǎn)ESBLs的菌株的極大可能。第30頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五31ESBLs治療碳青霉烯類抗生素(IMP)----首選頭霉烯類(CFX)---須聯(lián)合用藥β-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑(必須給予相當(dāng)高的劑量，但這在體內(nèi)往往是做不到的)氨基糖苷類(AMK)---須聯(lián)合碳青霉烯類第31頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五32"WhenEnterobacterorganismsareisolatedfromblood,itmaybeprudenttoavoidthird-generationcephalosporintherapyregardlessofin-vitrosusceptibility"當(dāng)在血培養(yǎng)標(biāo)本中分離到腸桿菌屬的細(xì)菌時，則無論體外藥敏試驗敏感與否，均應(yīng)謹(jǐn)慎地避免使用三代頭孢菌素治療。Chowetal.AnnInternMed1991115:585-90第32頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五33AmpC酶概述產(chǎn)生機制

染色體上的Amp基因（通常處于被抑制狀態(tài)）

突變?nèi)プ瓒艋罨?，編碼產(chǎn)生AmpC酶誘導(dǎo)機制

PBPs4，7a，7b（SandersCC.，1997）第33頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五34AmpC酶概述近來還發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶。來源：染色體上的AmpC轉(zhuǎn)移至質(zhì)粒，使ECO和KPN的臨床分離株獲得質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶。染色體上的基因來自腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬和假單胞菌屬。已報告13種：ACT-1，ATH-1，BIL-1，CMY-1，2，F(xiàn)OX-1，2，LAT-1，2，MIR-1，MOX-1，SAL-1等第34頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五35AmpC酶概述產(chǎn)生菌株

100%銅綠假單胞菌

100%吲哚(+)變形桿菌

80%腸桿菌屬

80%枸櫞酸菌屬

80%沙雷菌屬第35頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五36AmpC酶特點往往在抗生素治療過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生，并有可能選擇出持續(xù)、大量產(chǎn)酶的耐藥菌株（去阻遏突變株）。泰能(亞胺培南)是許多潛在的酶誘導(dǎo)劑之一，但沒有選擇去阻遏突變株的作用。(強誘導(dǎo)、弱變異)許多新型頭孢菌素是弱誘導(dǎo)劑，但具有選擇去阻遏突變株的作用。(弱誘導(dǎo)、強變異)

第36頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五37AmpC酶的臨床意義隨著新型頭孢菌素的使用上升，能產(chǎn)生AmpC酶，導(dǎo)致對β-內(nèi)酰胺多重耐藥的菌株迅速出現(xiàn)并成為醫(yī)院感染的重要病原菌。ICU和灼傷等重癥患者對腸桿菌、沙雷菌和銅綠假單胞菌等能產(chǎn)生AmpC酶的細(xì)菌高度易感，成為上述病區(qū)的嚴(yán)重問題。只有嚴(yán)格控制某些新型β-內(nèi)酰胺類抗生素的使用，才能控制這一嚴(yán)重的問題。第37頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五38AmpC酶小結(jié)AmpC酶可引起革蘭陰性桿菌對三代頭孢菌素和單酰胺類抗生素的耐藥。對抑制劑不敏感。AmpC酶具有一定的誘導(dǎo)性。AmpC酶不僅可由染色體且可由質(zhì)粒介導(dǎo)。AmpC表達的調(diào)控機制未明，據(jù)認(rèn)為與AmpR、AmpD、AmpE

和AmpG有關(guān)。第38頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五39AmpC酶的治療碳青霉烯類四代頭孢菌素：頭孢吡肟/頭孢匹羅

第39頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五第三代頭孢菌素過度使用后的選擇作用G-G+產(chǎn)ESBL

的大腸桿菌，肺炎克雷伯菌等高產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌屬菌，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等MRSAVREPRP對第三代及第四代頭孢菌素等耐藥對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥碳青霉烯類抗生素

碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素

萬古霉素第40頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五41重癥感染經(jīng)驗用藥的原則

最初治療的基本原則：及時、足量、廣譜/聯(lián)合；

重錘猛擊(hittinghard)

廣譜抗生素治療應(yīng)在臨床診斷一旦建立后立即開始；最初經(jīng)驗治療選用的抗生素應(yīng)能覆蓋所有可能的病原體。延遲使用足夠(劑量+廣譜)的抗生素治療，容易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，增加治療難度及病死率。

注意當(dāng)今細(xì)菌耐藥的特點，避免誘發(fā)ESBL及AmpC。細(xì)菌培養(yǎng)目的主要是為了確認(rèn)臨床診斷和其后改用窄譜抗生素提供依據(jù)。第41頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五42泰能

在院內(nèi)獲得性肺炎時…

重錘猛擊重癥院內(nèi)獲得性肺炎第42頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五43什么是

起始經(jīng)驗治療使用的抗生素必須有足夠?qū)拸V的抗菌譜以保證覆蓋所有可能的致病菌。尤其在治療呼吸機相關(guān)性肺炎時為避免不充分的抗生素治療，最安全可靠的方法是應(yīng)用“重錘猛擊”原則，即早期應(yīng)用強有力廣譜抗生素，然后在得到藥敏結(jié)果后縮窄抗菌譜...重錘猛擊第43頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五44為什么要用“廣譜抗生素”調(diào)整起始抗菌治療方案的原因第44頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五45為什么要“早期進行經(jīng)驗治療”在不同時間開始充分抗菌治療，呼吸機相關(guān)肺炎病死率的不同死亡率第45頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五46抗生素覆蓋不足是影響預(yù)后的獨立危險因素

美國圣路易斯華盛頓大學(xué)附屬Barnes-Jewish醫(yī)院1997-1999年492例血源感染被評價。147例(29.9%)覆蓋不足，病死率61.9%;覆蓋足夠組病死率28.4%；相對危險度(RR)2.18,95%CI1.77-2.69;P<0.001多因素回歸分析表明：覆蓋不足是決定預(yù)后的獨立危險因素。校正OR6.86,95%CI5.09-9.24,P<0.001(IbrahimEH,etal.Chest2000,118:146)第46頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五47最常見病原體和最初經(jīng)驗性治療未覆蓋比率VRE(N=17，100%)CONS(n=96,21.9%)MRSA(n=46,32.6%)念珠菌屬(n=41,95.1%)銅綠假單胞菌(N=22，10%)結(jié)論：最初經(jīng)驗性治療覆蓋不足組與覆蓋足夠組比較，病死率明顯增高。臨床上應(yīng)努力改善ICU內(nèi)血源感染的治療不足，特別是針對耐藥菌和念珠菌感染第47頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五48歐洲的研究(西班牙，Alvarez-Lerma等)ICU內(nèi)530例565次NP(91.9%接受MV)；根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果評價抗生素覆蓋足夠與否。標(biāo)本包括經(jīng)氣管吸引或咳痰，血或胸水、BAL或PSB，定量培養(yǎng)；可供評價430例次，其中214例次更換抗生素，更換指征：未覆蓋分離菌(62.1%)、治療失敗(36.0%)、治程中出現(xiàn)細(xì)菌耐藥(6.5%)、其他（11.7%）；病死率：足夠組16.2%Vs不足組24.7%(p=0.04)。(IntensiveCareMed.1996)第48頁，共56頁，2022年，5月20日，23點44分，星期五49南美的研究(阿根廷，Lun等)內(nèi)、外科ICU132例VAP；全部病例行BAL，49.2%細(xì)菌陽性。細(xì)菌培養(yǎng)陽性和陰性患者的病死率無差別，盡管陽性組大多數(shù)病人隨后根據(jù)BAL培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療，給予了足夠抗菌藥物；

病死率(71.4%Vs69.6%,p=0.899);治療不足的原因大多與耐廣譜頭孢菌素GNB(ESBLetc.)和MRSA的存在有關(guān)；BAL陽性者其病原體與先期接受抗生素治療與否無關(guān)(p>0.05)