動物試驗研究中的可行性研究、安全性研究、有效性研究

第16頁共16頁動物試驗研究中的可行性研究、安全性研究、有效性研究動物試驗研究

醫(yī)療器械安全性和有效性評價研究應采用科學、合理的評價方法，其中動物試驗是重要手段之一，其屬于產(chǎn)品設計開發(fā)中的重要研究，可為產(chǎn)品設計定型提供相應的證據(jù)支持;若需開展臨床試驗，可為醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支持，降低臨床試驗受試者及使用者的風險以及為臨床試驗設計提供參考。但并不是所有醫(yī)療器械均需要通過動物試驗驗證產(chǎn)品安全性和有效性。

一、如何決策要不要在設計開發(fā)階段開展動物實驗？

建議遵照以下兩個原則進行論證及決策，并保留無需開展動物實驗的支持性資料。

(一)動物福利倫理原則

申請人需遵循動物試驗的“替代(Replacement)、減少(Reduction)和優(yōu)化(Refinement)”原則，即3R原則。申請人在決策是否開展動物試驗前，需要特別考慮動物福利倫理，充分開展實驗室研究，不宜采用動物試驗替代實驗室研究。若有經(jīng)過確認/驗證的非活體研究、計算機模擬等方法，則優(yōu)先采用上述方法以替代動物試驗。

申請人宜充分利用已有的信息獲取產(chǎn)品安全性、有效性和可行性的相關證據(jù)，如可利用已有的同類產(chǎn)品動物試驗數(shù)據(jù)或通過與市售同類產(chǎn)品進行性能比對等方式驗證產(chǎn)品的安全性、有效性和可行性。若相關證據(jù)充分，可免于動物試驗。

(二)風險管理原則

申請人在醫(yī)療器械設計開發(fā)時應進行充分的風險管理活動。風險控制作為風險管理的重要部分，是將風險降低并維持在規(guī)定水平的過程。實施每一項風險控制措施后應對其有效性予以驗證(其中包括確認活動)。實驗室研究或動物試驗等均是驗證風險控制措施有效性的手段，申請人宜盡可能地通過前期研究(如實驗室研究等)對已識別風險的控制措施有效性進行驗證，只有在實驗室研究不足時，才考慮通過動物試驗開展進一步驗證。動物試驗資料可作為風險/受益分析時的支持性資料。如需通過動物試驗進行風險控制措施有效性的驗證，則結合動物試驗目的，一般從可行性、有效性、安全性三方面進行考慮：

1.可行性

可行性研究是指產(chǎn)品設計開發(fā)階段進行的，對產(chǎn)品工作原理、作用機理、設計、可操作性、功能性、安全性等方面進行確認/驗證，或識別新的非預期風險的研究，如生物可吸收支架平臺材料的篩選、經(jīng)導管瓣膜置換裝置的設計可行性、迭代設計更新的驗證等。

2.有效性

盡管動物與人體之間，在部分醫(yī)療器械的有效性方面可能存在一定差異，但設計合理的動物試驗可支持產(chǎn)品的有效性(包括性能和操作)，如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評價，組織修復材料引導組織重建的有效性評價，多孔涂層關節(jié)類產(chǎn)品或3D打印多孔結構產(chǎn)品的骨結合效果評價等。

3.安全性

申請人采取風險控制措施后，部分產(chǎn)品安全性可適當采用動物試驗研究進行評價，如含藥醫(yī)療器械中藥物安全性范圍研究，通過組織病理學等方式的毒理學評價、產(chǎn)品對生物體的損傷評價，動物源性材料的抗鈣化性能，外科血管閉合設備的血管熱損傷研究，防粘連器械與組織粘連相關并發(fā)癥的評價等。

試驗目的有時是不能嚴格劃分界限的，因此一項動物試驗可能同時對產(chǎn)品的可行性、有效性、安全性進行評價。若產(chǎn)品采用新的作用機理、工作原理、設計、主要材料/配方、應用方法(如手術操作)、預期用途、增加新的適用范圍、改進某方面性能等，申請人應針對產(chǎn)品創(chuàng)新點相關風險進行評估，并考慮通過動物試驗對風險控制措施的有效性進行驗證。

二、動物研究方案的設計

醫(yī)療器械動物試驗是根據(jù)試驗目的，選用符合試驗要求的動物，在預先設計研究方案規(guī)定下，進行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動物的反應過程及結果，以確認醫(yī)療器械對生命活動的作用與影響。動物試驗獲得的可行性、安全性和有效性數(shù)據(jù)宜考慮重復性(Repeatability)及再現(xiàn)性(Reproducibility)。研究方案設計時，宜遵循“替代、減少、優(yōu)化(3R，Replacement,

ReductionandRefinement)”原則，并綜合科學、倫理、經(jīng)濟等方面因素進行考慮。在研究方案設計之前宜結合醫(yī)療器械預期受益及風險，匯總并分析已有的動物試驗資料，包括文獻資料、同類產(chǎn)品的動物試驗證據(jù)等信息。良好的動物試驗設計既能夠保證采用盡可能少的動物進行科學的數(shù)據(jù)分析，又能夠科學、合理地評價醫(yī)療器械產(chǎn)品可行性、安全性和有效性。申請人宜結合產(chǎn)品的作用機理、工作原理、設計特征等方面進行研究方案設計。適宜的預試驗有助于優(yōu)化試驗設計。已有證據(jù)表明試驗方法或操作等對研究結果有顯著影響如學習曲線效應，在安全性和有效性研究前宜進行預試驗。申請人應提出明確的試驗目的(即擬解決的問題)，并根據(jù)試驗目的由具有相應專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗的人員制定科學、合理的研究方案。

研究方案中所有試驗方法或操作步驟均宜通過相關操作規(guī)范等文件進行詳細規(guī)定，如出現(xiàn)與研究方案和/或試驗方法或操作步驟的偏離，應對偏離內(nèi)容進行詳細說明并分析該偏離對研究結果的影響。

若產(chǎn)品采用新的作用機理、工作原理、設計、主要材料/配方、應用方法(如手術操作)，增加新的適用范圍、改進某方面性能等，宜針對產(chǎn)品創(chuàng)新點/變化引入的相關新增風險，結合預期用途進行研究方案設計。

(一)試驗目的

動物試驗研究根據(jù)目的一般分為可行性研究、安全性研究和有效性研究，但有時不能嚴格劃分界限，在一項動物試驗中可同時對產(chǎn)品的可行性、有效性、安全性進行評價。

1.可行性研究

可行性研究是指在產(chǎn)品設計開發(fā)階段進行的，對產(chǎn)品作用機理、工作原理、設計、可操作性、功能性、初步安全性等方面進行確認，或識別新的非預期風險的研究。

可行性研究可用于評估動物試驗中不同研究指標的結果變異性，為安全性和有效性研究的試驗設計要素如動物數(shù)量等提供設計依據(jù)。

對于部分產(chǎn)品如創(chuàng)新性醫(yī)療器械，申請人可通過可行性研究識別產(chǎn)品設計方面引入的新增風險，開展相應的風險管理活動，對產(chǎn)品進行完善和改進。申請人可提供可行性動物試驗研究證據(jù)，作為產(chǎn)品設計依據(jù)的支持性資料?？尚行匝芯坎⒉皇潜仨氶_展的，對于某些具有較多研究背景信息支持的醫(yī)療器械，可直接開展安全性和有效性研究。

2.安全性研究

醫(yī)療器械安全性研究一般是動物試驗的主要研究目的，評價設計定型產(chǎn)品在實現(xiàn)功能時對機體安全性的影響，可包括短期(如評估操作安全性的即刻研究)、中/長期(如根據(jù)植入物降解周期)的安全性試驗。適用時，申請人宜提供安全性動物試驗研究資料，作為評價產(chǎn)品安全性的支持性資料。

3.有效性研究

盡管動物與人體之間在有效性評價方面可能存在一定差異，但有些情況下，設計合理的動物試驗可支持產(chǎn)品的有效性。如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評價，組織修復材料引導組織再生和重塑的有效性評價，多孔涂層關節(jié)類產(chǎn)品或3D打印多孔結構產(chǎn)品的骨結合效果評價等。采用動物試驗評估產(chǎn)品的有效性，必要時預先對動物和評價指標等與人體的相關性進行分析，如利用已有文獻信息、數(shù)據(jù)庫信息、前代產(chǎn)品的動物試驗研究資料等。適用時，申請人宜提供有效性動物試驗研究資料，作為評價產(chǎn)品有效性的支持性資料。

(二)受試器械和對照

1.受試器械

申請人應在研究方案中對使用的受試器械進行詳細描述，包括名稱、結構及組成(含配合使用的附件、產(chǎn)品圖示)、型號規(guī)格、批號、保存期限、保存條件、單個動物使用數(shù)量、使用頻次(如適用)、是否重復使用等信息。

動物試驗研究過程中，如發(fā)生產(chǎn)品設計更改，申請人應詳細地描述變化內(nèi)容，同時分析變化情況對于動物試驗過程、試驗結果及結論的影響。必要時重新設計、實施動物試驗。在可行性研究中，可采用設計未定型產(chǎn)品作為受試器械，但最終評價產(chǎn)品安全性、有效性動物試驗研究中，受試器械一般應為設計定型的終產(chǎn)品。

動物試驗中受試器械應當能夠代表注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。如由于動物解剖結構等因素影響，未使用終產(chǎn)品時，需提供合理性分析，確認未對試驗結果及結論產(chǎn)生影響。動物試驗中受試器械的操作方法，宜同預期的臨床操作方法一致。如采用不同的操作方法，應確認未對試驗結果及結論產(chǎn)生影響。

2.對照

申請人宜對是否設立對照組進行分析論證。若需設立對照組，可根據(jù)評價指標特點等選擇對照器械和/或對照材料等。宜優(yōu)先選擇已上市的同類器械作為對照，若選擇非境內(nèi)已上市產(chǎn)品，需提供其可作為對照器械的合理理由和證據(jù)。適當時，動物試驗中可設立其他適宜對照組，如其他干預手段。

(三)實驗用動物

實驗用動物的選擇對于醫(yī)療器械可行性、安全性和有效性評價至關重要。建議優(yōu)先選擇實驗動物。在實驗用動物選擇時，建議綜合考慮以下方面(包括但不限于)：

1.動物試驗目的

實驗動物通常包括常規(guī)實驗動物、自發(fā)突變實驗動物和基因工程實驗動物等;實驗動物種類可包括嚙齒類動物如大鼠和小鼠、非人類靈長類動物如獼猴，其他哺乳動物如兔、犬、豬等，申請人宜根據(jù)不同的試驗目的選擇適宜的實驗動物。如鈣磷硅類骨填充材料，在研究其在缺損處的成骨效果時，需考慮動物骨骼自身修復能力對試驗結果的影響，為了更好地完成該動物試驗的研究目的，應選擇骨骼發(fā)育成熟的動物。如對于生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，在研發(fā)早期的產(chǎn)品降解周期、機械性能、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應研究中，可選擇小型動物(如兔)來開展研究。產(chǎn)品設計定型后的動物試驗研究可采用豬作為實驗用動物。

2.宜選用標準化的實驗動物

標準化的實驗動物主要是指對其攜帶的微生物實行控制，遺傳背景明確或者來源清楚且符合相關標準的動物。在醫(yī)療器械動物試驗研究中，宜盡量選用該類實驗動物，如使用尚無標準的實驗用動物，應說明選擇理由，并分析對試驗結果的影響。

3.與人體的相似性

宜優(yōu)先考慮結構(如解剖結構、尺寸)、功能、代謝及疾病特點、生物應答等方面與人體的相似性以及對試驗結果的影響，動物與人體相似性越高，則動物試驗可行性、安全性和有效性分析結果外推至人體水平時，支持的證據(jù)水平越高。不同的動物種屬及品種/品系可能具有不同的解剖結構和生理特點，導致生物應答等方面各不相同，因此申請人宜根據(jù)試驗目的選擇適宜種屬和品種/品系的動物進行動物試驗。如對于腹腔內(nèi)置疝修補補片，考慮動物與人體在腹壁解剖結構、新生腹膜化程度等方面的可比性因素，宜選擇小型豬、比格犬進行動物試驗研究。如對于體外除顫動物試驗，因考慮到豬的心臟在解剖學、組織病理學、血流動力學和心肌側枝循環(huán)分布等方面與人類最為相似，宜選擇健康的豬進行體外除顫動物試驗研究。

4.評價指標敏感性

選擇實驗用動物時，宜充分考慮動物與評價指標之間的敏感性關系。如生物型人工心臟瓣膜產(chǎn)品，在鈣化水平研究的動物試驗中，宜選擇低齡動物作為鈣化水平研究的實驗用動物。

5.動物基本要素

動物性別、規(guī)格(年齡、體重)、健康和疾病狀態(tài)、病原體感染情況等均可能會對動物試驗結果和結論造成影響，因此實驗用動物選擇時宜充分考慮上述因素。如對于體外除顫設備的動物試驗，成人用醫(yī)療器械動物試驗研究中豬的體重需在30kg～80kg之間，小兒用醫(yī)療器械動物試驗研究中豬的體重需在4kg～25kg之間。

6.疾病模型的建立

動物試驗中宜建立合適的動物疾病模型用于研究，如未建立疾病模型需提供合理的論證。如通過動物試驗評價硬腦膜修補材料的修補效果時，需根據(jù)預期用途建立硬腦膜缺損模型。如對于體外除顫動物試驗，宜建立實驗用豬的誘發(fā)心室顫模型。

7.其他

實驗用動物選擇時還需考慮環(huán)境、營養(yǎng)、動物作息、麻醉方法、手術技巧方法、疾病模型制備方法等因素對試驗結論造成的影響。

(四)動物數(shù)量

在產(chǎn)品設計研發(fā)早期的可行性研究中，由于缺乏較成熟的經(jīng)驗，動物數(shù)量可能是預估的，但獲得的數(shù)據(jù)可以為安全性和有效性研究的動物數(shù)量提供設計依據(jù)。

產(chǎn)品設計定型后開展的安全性和有效性研究，一般可結合明確的研究目的、相應的研究假設(如適用)、文獻信息、同類產(chǎn)品經(jīng)驗、可行性研究或預試驗結果等方面預估動物數(shù)量。雖然可直接采用統(tǒng)計學原則估算樣本量，但也可能使動物試驗所需的動物數(shù)量較多。建議動物數(shù)量宜充分保證試驗結果具有可靠性，且符合3R原則，可不采用統(tǒng)計學方法來估算數(shù)量。若在相同試驗條件下，動物個體之間呈現(xiàn)出的評價結果具有較大的變異性，需分析變異性原因，如操作方法、產(chǎn)品質量等，適當時宜增加動物數(shù)量來獲得更加科學和客觀的結論。動物試驗如有多個觀察時間點，每一觀察點的動物數(shù)量均應保證試驗結果具有可靠性。建議預估動物數(shù)量時，考慮因各種原因導致動物過早死亡的情況。適當時，可在同一只動物多個組織部位使用器械。

(五)觀察時間

動物試驗的觀察時間宜根據(jù)試驗目的、產(chǎn)品特點、評價指標來進行設定，同時宜參考同類產(chǎn)品的研究情況。動物試驗按照觀察時間長短可劃分為急性研究和慢性研究，急性研究一般是術后即刻/短期觀察的研究;慢性研究一般是術后中/長期觀察的研究。申請人宜根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品的作用機理、已有的背景信息等資料確定開展哪種類型的動物試驗研究。在動物試驗中宜設置足夠的、不同的觀察時間點，觀察特定時間點的評價指標，評估產(chǎn)品對動物的影響。在研究方案中宜充分說明不同觀察時間點設置的合理性，一般可包括術前、術中、術后即刻、術后短期、術后中/長期等。觀察時間點的設置宜考慮醫(yī)療器械產(chǎn)品工作原理、預期與人體接觸方式和時間、達到生物應答穩(wěn)態(tài)所需時間等方面因素影響。如對于產(chǎn)品腹腔一側為不可吸收材料的腹腔內(nèi)置疝修補補片產(chǎn)品，觀察時間點宜選擇至少28天;對于產(chǎn)品腹腔側為可吸收材料的產(chǎn)品，宜根據(jù)產(chǎn)品預期完全降解或生物應答穩(wěn)態(tài)的時間確定觀察時間點。不同評價指標的觀察頻次可能不同。當動物試驗持續(xù)時間較長如生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架，申請人結合已有動物試驗結果能夠充分說明產(chǎn)品的初步安全性和可行性時，可考慮開展人體臨床試驗，在開展臨床試驗的同時需繼續(xù)完成動物試驗。

(六)評價指標

研究方案中需預設評價指標，并在預設的觀察時間點對評價指標進行觀察。研究方案中需明確評價指標的具體評價方法如影像學、大體解剖、組織病理學、性能測試等;需明確具體評價指標的觀察時間點和頻次。評價指標宜有科學、客觀的評價標準。動物試驗研究中，宜對任何安全性事件/異常進行記錄和分析。如果發(fā)生動物死亡，應詳細分析死亡的原因，分析同器械相關性。

三、動物實驗的實施與質量控制

申請人負責發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查動物試驗，并對動物試驗的動物福利倫理、真實性和科學性負責，申請人應保證試驗數(shù)據(jù)完整、真實、可靠、可追溯，結果可信。

應建立相應的動物試驗研究質量管理體系，并維護體系保持有效運行，必要時接受監(jiān)管部門檢查。

動物試驗通用要求可參考相關國家標準(如GB/T35823)。本指導原則僅對動物試驗實施與質量保證基本要素進行了建議。

(一)動物試驗的實施

醫(yī)療器械動物試驗應制定試驗題目或代號，并在相關的質量管理體系文件及試驗記錄中統(tǒng)一使用該試驗題目或代號。試驗中所采集的各種樣本均應標注題目或代號、樣本編號和采集日期。應確保動物試驗實施全過程中的動物福利保護，動物在試驗期間出現(xiàn)健康、疾病等問題時，應及時處理并評估對試驗結果的影響。研究方案實施前需經(jīng)動物倫理委員會批準。研究方案的主要內(nèi)容宜包括但不限于：

1.動物試驗題目或代號;

2.所有參與研究的研究機構/單位和申請人的名稱、地址及聯(lián)

系方式;動物生產(chǎn)和/或使用許可證號(如適用);

3.動物試驗項目負責人和參加試驗的主要人員姓名和職責;

如存在多場所研究的情況下，應當明確負責各部分試驗工作的研究場所、主要研究者姓名及其所承擔的工作內(nèi)容;

4.動物試驗研究依據(jù)的試驗標準、指導原則或者文獻等;

5.動物試驗目的和背景信息(包括產(chǎn)品更改信息);

6.受試器械和對照描述，如名稱、縮寫名、代號、型號規(guī)格、

批號、保存期限、保存條件。提供受試器械、對照、型號規(guī)格選擇的合理性說明等。未設立對照的合理性說明(如適用);

7.實驗用藥物和配用器械的相關信息，如藥物名稱和劑量、配用器械名稱和型號規(guī)格等;

8.實驗用動物的種屬和品種/品系、性別、規(guī)格、來源、動物

等級(如適用)、分組方法和識別方法、健康狀況等信息;

9.受試器械和對照的使用方法、劑量(如適用)和頻次;

10.動物試驗評價指標以及檢測方法、頻次及持續(xù)時間;

11.數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理方法;

12.方案偏離處理方法;

13.檔案的保存時間和地點。

應嚴格按照研究方案和相應的操作規(guī)范文件，記錄試驗產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)，并保證數(shù)據(jù)記錄及時、直接、準確、清晰和不易消除。試驗記錄需注明記錄日期并由記錄者簽名。記錄的數(shù)據(jù)需要修改時，應當保持原記錄清晰可辨，并注明修改的理由及修改日期，并由修改者簽名。電子數(shù)據(jù)的生成、修改也應當符合以上要求，同時保證電子數(shù)據(jù)具有完整的稽查軌跡和電子簽名。宜建立受試器械和對照接收、保管、使用記錄、處理文件，保證樣品使用具有可追溯性。

動物試驗實施過程中發(fā)生的任何偏離試驗研究方案和操作規(guī)程的情況，都應當及時記錄并報告項目負責人，在多場所研究的情況下還應報告給負責相關試驗的主要研究者。項目負責人或者主要研究者應評估對研究數(shù)據(jù)的可靠性造成的影響，必要時采取糾正措施。醫(yī)療器械動物試驗總結報告應有質量保證審查，由項目負責人簽字批準。總結報告需簽章。動物試驗研究總結報告主要內(nèi)容宜包括但不限于：

1.動物試驗題目和代號;

2.所有參與研究的研究機構/單位和申請人的名稱、地址和聯(lián)

系方式;動物生產(chǎn)和/或使用許可證號(如適用);

3.動物試驗項目負責人和參加試驗的主要人員姓名和職責;

如存在多場所研究的情況下，應當明確負責各部分試驗工作的研究場所、主要研究者姓名及其所承擔的工作內(nèi)容;

4.動物試驗研究依據(jù)的試驗標準、指導原則或者文獻;

5.動物試驗目的和背景信息(包括產(chǎn)品更改信息);

6.受試器械和對照(如適用)描述，如名稱、縮寫名、代號、

型號規(guī)格、批號等;

7.實驗用藥物和配用器械的相關信息，如藥物名稱和劑量、

配用器械名稱和型號規(guī)格等;

8.實驗用動物的種屬和品種/品系、性別、規(guī)格、來源、動物

合格證或檢疫合格證明等同類文件(如適用)、動物等級(如適用)、分組方法和識別方法、健康狀況等信息;

9.受試器械和對照的使用方法、劑量(如適用)和頻次;

10.動物試驗評價指標以及檢測方法、頻次及持續(xù)時間;

11.動物試驗測量/觀察獲得的個體數(shù)據(jù)及統(tǒng)計數(shù)據(jù);分析數(shù)

據(jù)所采用的統(tǒng)計方法;組織病理觀察需同時提供彩色病理照片;

12.結果和結論;

13.方案偏離及所有影響研究數(shù)據(jù)可靠性的情況分析如剔除

數(shù)據(jù);對異常/非預期安全性事件進行分析如死亡;

14.質量保證聲明;

15.項目負責人簽署的、陳述研究符合性聲明;

16.檔案的保存地點。

(二)動物試驗的質量保證

應按照已建立的質量管理體系要求，配備足夠的質量保證人員負責質量保證工作，并確保質量保證工作的獨立性。質量保證人員不能參與具體試驗項目的實