NSAIDs使用合并Hp感染致研究學(xué)習(xí)課件

NSAIDs使用合并Hp感染致消化道損傷的防治NSAIDs使用合并Hp感染致PPI治療NSAID相關(guān)胃潰瘍的臨床優(yōu)勢(shì)PPI治療NSAID相關(guān)胃潰瘍的臨床優(yōu)勢(shì)2KayBruneandBurkhardHinz.TheDiscoveryandDevelopmentofAntiinflammatoryDrugs.ARTHRITIS&RHEUMATISM2004;50:2391–2399KayBruneandBurkhardHinz.T3阿斯匹林、非那西汀、咖啡因－1936年“何濟(jì)公，何濟(jì)公，止痛唔使五分鐘”阿斯匹林、非那西汀、咖啡因－1936年“何濟(jì)公，何濟(jì)公，止痛4Discoveryofcortisone.Inthelate1940s,E.KendallandT.Reichsteindiscoveredcortisone,whichwasfirstadministeredbyP.Henchtoapatientwithrheumatoidarthritis.RaoulDufy,aFrenchpainterwithrheumatoidarthritis,cametotheUSforcortisonetreatmentin1950.Pleasedbytheeffectofthedrug,hepainted“LaCortisone”in1951andcontinuedtopaintuntilhisdeathin1953fromanacutegastrichemorrhage.Discoveryofcortisone.Inthe5In1938DouthwaiteandLintottprovidedthefirstendoscopicevidencethataspirincausedgastricmucosaldamage.Imagesshowgastricantrumbefore(left)andafter(right)administrationofaspirinLancet1938;ii:1222-5阿司匹林使用前阿司匹林使用后In1938DouthwaiteandLintott6NSAID相關(guān)性胃腸損害NSAID的胃腸損害表現(xiàn)消化不良食管炎食管狹窄胃十二指腸糜爛，潰瘍、出血、穿孔小腸、大腸潰瘍，出血，穿孔結(jié)腸炎NSAID相關(guān)性胃腸損害NSAID的胃腸損害表現(xiàn)消化不良7OutlineNSAIDs相關(guān)性胃潰瘍發(fā)生機(jī)制、臨床特征PPI治療NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍的預(yù)防PPI的作用PPI治療胃潰瘍PPI在幽門(mén)螺桿菌（Hp）陽(yáng)性NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍中的作用PPI在NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍并出血中的價(jià)值PPIvs米索前列醇vsH2RAvs胃黏膜保護(hù)劑OutlineNSAIDs相關(guān)性胃潰瘍發(fā)生機(jī)制、臨床特征PP8NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍發(fā)生機(jī)制、臨床特征NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍發(fā)生機(jī)制、臨床特征9心內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科病人：NSAIDs使用>3個(gè)月GUDU粘膜糜爛粘膜正常馬師洋，博士論文，2009GU＋DU心內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科病人：NSAIDs使用>3個(gè)月GUDU粘10NSAIDs使用合并Hp感染致研究學(xué)習(xí)課件11Salesofnon-steroidalanti-inflammatorydrugs(NSAIDs)indailydefineddoses(DDD)/1000inhabitants/dayandhospitalisationrateforpepticulcerbleeding(hospitalisationsforbleedingper100000inhabitants)inSwedenin2000–2008.(AandB)Representmenandwomen,respectively.

NSAIDsinmem(Rmale=0.6571,Pmale=0.05LuY,SverdénE,LjungR,etal.BMJOpen2013;3:e002056.NSAID使用VS胃腸出血Salesofnon-steroidalanti-in12Salesofprotonpumpinhibitors(PPIs)indailydefineddoses(DDDs)/1000inhabitants/dayand30-daydeathofpepticulcerbleeding(numberofdeathswithin30days/100hospitalisationsforbleeding)inSweden2000–2008.(AandB)Representmenandwomen,respectively.NSAIDscorrelatedwithre-bleedinginwomen(Rmale=?0.8754,Pmale=0.002andRfemale=0.7161,Pfemale=0.03,respectively),butnotinmen.LuY,SverdénE,LjungR,etal.BMJOpen2013;3:e002056.NSAID使用VS胃腸再出血Salesofprotonpumpinhibitor13隨年齡增加，NSAID相關(guān)并發(fā)癥住院率顯著增加BMJ2001;323:1236-39隨年齡增加，NSAID相關(guān)并發(fā)癥住院率顯著增加BMJ2014RahmeE,etal.CostofprescribedNSAID-relatedgastrointestinaladverseeventsinelderlypatientsBrJClinPharmacol,2001;52,185-192NSAID相關(guān)性GI事件耗費(fèi)大量金錢(qián)RahmeE,etal.Costofpresc15為什么NSAID會(huì)導(dǎo)致胃粘膜損害：防御VS損傷為什么NSAID會(huì)導(dǎo)致胃粘膜損害：防御VS損傷16胃粘膜損害-防御因子平衡正常胃內(nèi)，粘膜損傷經(jīng)常發(fā)生，而粘膜能快速修復(fù),形成動(dòng)態(tài)平衡胃粘膜損害--防御因子形成動(dòng)態(tài)平衡1.胃黏膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:20042.Hotta.TrendsinGlycoscienceandGlycotechnology.2000;12(63):59-683.FiorucciS,etal.DigestLiverDis,2001;33(suppl2):S35-43防御因素?fù)p害因素胃粘膜損害-防御因子平衡胃粘膜損害--防御因子形成動(dòng)態(tài)平衡117胃粘膜防御機(jī)制：依解剖和功能分為五個(gè)層次pH=2.0pH=7.0H+HCO3-sIgA第一層：胃酸、粘液-碳酸氫鹽、免疫球蛋白等第二層：上皮細(xì)胞、細(xì)胞間連接、基底膜第三層：粘膜微循環(huán)、及粘膜下傳入神經(jīng)第四層：粘膜免疫細(xì)胞，如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等第五層：胃腺重建、生長(zhǎng)因子WallaceJL,GrangerDN.FASEB,1996;10:731-4胃粘膜防御機(jī)制：依解剖和功能分為五個(gè)層次pH=2.0pH=718粘膜防御修復(fù)的核心環(huán)節(jié)：粘膜微循環(huán)前列腺素（PG）與胃粘膜血流GASTROENTEROLOGY2008;135:41–60粘膜防御修復(fù)的核心環(huán)節(jié)：粘膜微循環(huán)前列腺素（PG）與胃粘膜血19非離子化NSAID

離子化NSAID

細(xì)胞膜通透性

細(xì)胞內(nèi)高濃度聚集

（不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）含羧基的酸性衍生物胃腔（酸性環(huán)境）NSAID細(xì)胞毒作用損傷胃粘膜屏障NSAID損害胃腸粘膜：局部作用細(xì)胞膜通透性 細(xì)胞內(nèi)高濃度聚集含羧基的酸性衍生物胃腔20NSAID損害胃腸粘膜：系統(tǒng)作用Gastroenterology2008;135:41-60NSAID損害胃腸粘膜：系統(tǒng)作用Gastroenterolo21NSAIDs使用合并Hp感染致研究學(xué)習(xí)課件22NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍臨床特征NSAID潰瘍的臨床特點(diǎn)GU>DU多發(fā)較大無(wú)痛

>80%有嚴(yán)重NSAID相關(guān)GI并發(fā)癥的病人以前都無(wú)GI癥狀A(yù)mJMed1998NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍臨床特征NSAID潰瘍的臨床特點(diǎn)GU23上消化道癥狀（45%）

燒心、惡心、嘔吐、消化不良、腹痛粘膜病損（2030%）

內(nèi)鏡或X線所見(jiàn)癥狀性潰瘍（2.54.5%）嚴(yán)重GI并發(fā)癥（11.5%/年）

潰瘍出血、穿孔和梗阻AnnInternMed1995上消化道癥狀（45%）AnnInternMed1924PPI治療NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍NSAID-inducedGUPPI治療NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍NSAID-induced25治療目的不同，對(duì)胃內(nèi)最適pH值所需的維持時(shí)間也不同酸相關(guān)性消化不良：pH>3，12h以上/天消化性潰瘍：pH>3，18h以上/天反流性食管炎：pH>4，18h以上/天根除幽門(mén)螺桿菌：pH>5，18h以上/天上消化道出血：pH>6，20h以上/天治療目的不同，對(duì)胃內(nèi)最適pH值所需的維持時(shí)間也不同酸相關(guān)性26NSAIDs使用合并Hp感染致研究學(xué)習(xí)課件271987Omeprazole1992Lansoprazole1994Pantoprazole1998Rabeprazole2002EsomeprazolePPI的發(fā)展與奧美拉唑相比，后續(xù)的PPI主要在以下兩個(gè)方面尋求提高：MalcolmRobinsonandJohnHorn,Drugs,2003:63(24):2739-2754抑酸的起效時(shí)間減少人群間的差異19871992199419982002PPI的發(fā)展與奧美拉28PPI在PU治療中作用治療2周、4周、8周后，DU愈合率可達(dá)75%、95%及100%治療4周及8周后，GU的愈合率分別為85%及98%病人的癥狀在服藥后迅速緩解FarthingMJG.Drugtherapyforgastrointestinalandliverdiseases.2001PPI在PU治療中作用治療2周、4周、8周后，DU愈合率可達(dá)29幽門(mén)螺桿菌感染（Helicobacterpylori,Hp）幽門(mén)螺桿菌感染（Helicobacterpylori,H30Hp+NSAID對(duì)胃腸黏膜損害增加？降低？?Hp+NSAID對(duì)胃腸黏膜損害增加？?31Hp感染增加潰瘍危險(xiǎn)性%潰瘍病人NSAID+Hp+NSAID+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-OR=2.4O.R.2.1Huangetal.Lancet2001Meta-analysisof12studiesconsistingof1901patientsHp感染增加潰瘍危險(xiǎn)性%潰瘍病人NSAID+NSAID+N32NSAIDsHp局部效應(yīng)+全身效應(yīng)粘液↓碳酸氫鹽↓血流↓細(xì)胞恢復(fù)↓中性粒細(xì)胞↑細(xì)胞毒素，LPS，HSP，酶，etal免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子，等等H+H+H+胃蛋白酶胃蛋白酶NSAIDs與Hp的協(xié)同作用機(jī)制NSAIDsHp局部效應(yīng)粘液↓細(xì)胞毒素，LPS，HSP，酶，33中華內(nèi)科雜志2012;51(10):832-836中華內(nèi)科雜志2012;51(10):832-83634哪些人需根除Hp：適應(yīng)證幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性疾病消化性潰瘍(不論是否活動(dòng)和有無(wú)并發(fā)癥史)胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤慢性胃炎伴消化不良癥狀慢性胃炎伴胃黏膜萎縮或糜爛早期胃腫瘤已行內(nèi)鏡下切除或手術(shù)胃次全切除長(zhǎng)期服用質(zhì)子泵抑制劑胃癌家族史計(jì)劃長(zhǎng)期服用NSAID（包括低劑量阿斯匹林）不明原因的缺鐵性貧血特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）其他幽門(mén)螺桿菌相關(guān)性疾病（如淋巴細(xì)胞性胃炎、增生性胃息肉、Ménétrier?。﹤€(gè)人要求治療哪些人需根除Hp：適應(yīng)證幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性疾病消化性潰瘍(不論是35①阿莫西林+克拉霉素；②阿莫西林+左氧氟沙星③阿莫西林+呋喃唑酮;④四環(huán)素+甲硝唑或呋喃唑酮;PPI+鉍劑+兩種抗生素推薦什么方案？①阿莫西林+克拉霉素；PPI+鉍劑+兩種抗生素推薦什么方案？36推薦四聯(lián)方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI＋標(biāo)準(zhǔn)劑量鉍劑（均為2次/d，餐前半小時(shí)）＋2種抗菌藥物（餐后即服）；療程10d或14d中華內(nèi)科雜志2012;51(10):832-836中國(guó)方案推薦四聯(lián)方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI＋標(biāo)準(zhǔn)劑量鉍劑（均為2次/d，餐37埃索美拉唑三聯(lián)方案的Hp根除率TulassayZ,etal.EurJGastroenterolHepatol.2001;13(12):1457-65.VeldhuyzenZS,etal.AlimentPharmacolTher.2000;14(12):1605-11.Hp根除率（%）EAC：埃索美拉唑20mg、阿莫西林1g、克拉霉素500mg，bidOAC：奧美拉唑20mg、阿莫西林1g、克拉霉素500mg，bid埃索美拉唑三聯(lián)方案的Hp根除率TulassayZ,et3814%58%

根除DU愈合方面優(yōu)于非根除組（RR=0.66）GU愈合方面兩組無(wú)差異Hp根除vs不維持治療–GU的復(fù)發(fā)率11個(gè)RCTsN=1104例時(shí)間=3月-5年CochraneDatabaseofSystematicReviews2006,Issue2.P<0.01根除Hp對(duì)潰瘍愈合及復(fù)發(fā)的作用14%58%根除DU愈合方面優(yōu)于非根除組（RR=0.6639Hp根除vs不根除治療–DU的復(fù)發(fā)率14%64%27個(gè)RCTsN=2509例時(shí)間=2月-5年CochraneDatabaseofSystematicReviews2006,Issue2.P<0.01Hp根除vs不根除治療–DU的復(fù)發(fā)率14%64%27個(gè)40Hp根除vs

未根除治療：PU再出血率4.5%95%CI=2.4–8%23.7%95%CI=17–30%6個(gè)RCTn=355例AlimentPharmacolTher2004;19:617–629.P<0.01Hp根除vs未根除治療：PU再出血率4.5%23.7%41在Hp根除方案中PPI的劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的兩倍；PPI通過(guò)提高胃內(nèi)pH值，降低阿莫西林及克拉霉素等抗生素的最低抑菌濃度，提高藥物的穩(wěn)定性，增強(qiáng)殺滅Hp的效應(yīng)；

PPI提高胃內(nèi)pH值，使Hp處于繁殖分裂期，處于分裂期的細(xì)菌對(duì)抗生素敏感，抗生素的作用與pH值相關(guān)

PPI在Hp根除治療中作用MegraudF,etal.AlimentPharmacolTher.2003;17:1333-1343在Hp根除方案中PPI的劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的兩倍；PPI在Hp根42PPI在NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍并出血中的價(jià)值PPI在NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍并出血中的價(jià)值43藥物止血治療止血敏止血芳酸立止血生長(zhǎng)抑素：善寧質(zhì)子泵抑制劑（PPI）?????藥物止血治療止血敏?44推薦PPIH2RA組未能止血的17例患者，改用PPI，13例患者出血停止010203040506070809084％(n=19)15％(n=20)PPIH2RA病人止血(%)BrunnerG.etal,Digestion,1990推薦PPIH2RA組未能止血的17例患者，改用PPI，13例45大劑量靜脈使用PPI降低內(nèi)鏡治療后再出血發(fā)生率（埃索美拉唑全球多中心研究）SungJJ,etal.AnnInternMed2009;150:455-64大劑量靜脈使用PPI降低內(nèi)鏡治療后再出血發(fā)生率SungJJ46大劑量PPI靜脈使用研究地點(diǎn)

成本效益比

高劑量PPI組

對(duì)照組香港HK$28,764HK$36,992美國(guó)US$9112US$11819法國(guó)CAN$3293CAN$4284薈萃分析結(jié)論：

可以降低再出血發(fā)生率、再次內(nèi)鏡檢查率、手術(shù)率、輸血率和死亡率LeontiadisG,Gastroenterology2009符合成本效益原則：BarkunAN.AlimentPharmacolTher2004LeeKK.GastrointestEndosc2003大劑量PPI靜脈使用47BarkunA,etal.CanJGastroenterol2004;18(10):605–609Bardou,M.etal.Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.2012內(nèi)鏡治療前內(nèi)鏡治療后低風(fēng)險(xiǎn)患者：口服PPI高風(fēng)險(xiǎn)患者：大劑量靜脈PPI（Blatchford評(píng)分≥6）低風(fēng)險(xiǎn)患者：口服PPI高風(fēng)險(xiǎn)患者：大劑量或低劑量靜脈PPI（Ia、Ib、IIa、IIb）指南：PPI治療貫穿UGIB治療始終BarkunA,etal.CanJGastroent48大劑量PPI制劑臨床用藥方案高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者(ForestⅡb或以上)應(yīng)用PPI推薦劑量首劑80mg，隨后8mg/h維持靜注72h；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估ForestⅡc或以下的患者可采用口服PPI治療；住院72h內(nèi)如發(fā)生再出血，高劑量PPI持續(xù)輸注72小時(shí)后，繼續(xù)維持原方案治療舉例埃索美拉唑：80mg+8mg/h，72h；口服20mgbid奧美拉唑：80mg+8mg/h；口服20mgbid泮托拉唑：80mg+8mg/h；口服40mgbid……大劑量PPI制劑臨床用藥方案高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者(ForestⅡ49AmJGastroenterol2012活動(dòng)性出血或不可見(jiàn)血管出血扁平出血點(diǎn)或基底面潔凈血凝塊內(nèi)鏡治療無(wú)需內(nèi)鏡治療可考慮內(nèi)鏡治療大劑量靜脈PPI口服PPI大劑量靜脈PPI2012ACG指南：潰瘍性出血內(nèi)鏡與藥物管理潰瘍性出血AmJGastroenterol2012活動(dòng)性出血或不50我國(guó)2009年急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南（中華內(nèi)科雜志2009）大劑量PPI：80mgiv＋8mg/hivgtt常規(guī)劑量PPI：如埃索美拉唑40mgivQ12h，實(shí)用性強(qiáng)，適合基層醫(yī)院開(kāi)展我國(guó)2009年急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南（中華內(nèi)科51為什么抑酸藥PPI可以止血？胃內(nèi)pH對(duì)凝血機(jī)制的影響理論基礎(chǔ):止血過(guò)程為高度pH敏感性反應(yīng)H+

胃蛋白酶原

胃蛋白酶

血凝塊溶解

不易止血或再出血H+

血小板聚集率下降

不易止血或再出血為什么抑酸藥PPI可以止血？胃內(nèi)pH對(duì)凝血機(jī)制的影響理論基礎(chǔ)52不同pH對(duì)人胃蛋白酶活性的影響AdaptedfromBerstad1970020406080100PG活性%1234胃液pHpH=1-4之間，PG可溶解纖維蛋白血栓pH=4時(shí)，PG活性明顯降低pH6時(shí)，PG活性完全喪失不同pH對(duì)人胃蛋白酶活性的影響AdaptedfromBe53胃內(nèi)pH對(duì)止血過(guò)程的影響酸性環(huán)境不利止血pH7.0止血反應(yīng)正常

pH6.8以下

止血反應(yīng)異常

pH6.0以下

血小板解聚CT延長(zhǎng)4倍以上

pH5.4以下

血小板不能聚集及發(fā)生凝血pH4.0以下

纖維蛋白血栓溶解胃內(nèi)pH對(duì)止血過(guò)程的影響酸性環(huán)境不利止血54升高胃內(nèi)pH并維持＞6是GIB止血的關(guān)鍵李兆申.重視急性非靜脈曲張性上消化道出血的規(guī)范化診治.中華內(nèi)科雜志.2005；44（1）：3－4GreenFW,KaplanMM,CurtisLE,etal.Effectofacidandpepsinonbloodcoagulationandplateletaggregation.Gastroenterology.1978;74(1):38-43升高胃內(nèi)pH并維持＞6是GIB止血的關(guān)鍵李兆申.重視急性非靜55NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍的預(yù)防NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍的預(yù)防56HeatmapofinteractionofnsNSAIDs,COX-2inhibitors,andlowdoseaspirinincombinationwithotherdrugs.ThecolorintensityoftheheatmapisbasedontheRERI.Greenrepresentsnointeraction,andfromyellowtowardredrepresentsthepresenceandincreasingstrengthofinteraction.NA,notapplicable.Gastroenterology2014;147:784-792HeatmapofinteractionofnsN57避免危險(xiǎn)因素，如：高劑量或多種NSAID合用

1.識(shí)別高危因素高危因素胃腸損害OR年齡>65歲2.5-3.5高劑量/多種NSAID2-4合用抗凝藥（warfarin等）3合用激素2潰瘍病史/近期出現(xiàn)潰瘍并發(fā)癥10Howtodo?避免危險(xiǎn)因素，如：高劑量或多種NSAID合用1.582.去除危險(xiǎn)因素如根除Hp，治療系統(tǒng)性疾病等2.去除危險(xiǎn)因素如根除Hp，治療系統(tǒng)性疾病等59開(kāi)始使用NSAID前根除Hp可減少潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)性Naproxen750mg/dfor8wksDiclofenacSR1000mg/dfor26wksChanetal.Lancet1997Chanetal.Lancet2002開(kāi)始使用NSAID前根除Hp可減少潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)性Napro603.預(yù)防NSAID相關(guān)胃潰瘍藥物的評(píng)價(jià)PPI米索前列醇H2RA

黏膜保護(hù)劑…3.預(yù)防NSAID相關(guān)胃潰瘍藥物的評(píng)價(jià)PPI61PPIvsH2RA:對(duì)NSAID相關(guān)胃潰瘍的預(yù)防RostomA,etalCochraneDatabaseSystRev2002PPIvsH2RA:對(duì)NSAID相關(guān)胃潰瘍的預(yù)防Ros62埃索美拉唑?qū)SAID潰瘍的預(yù)防多中心研究–高危（>60ys或/及潰瘍史）844例585例ScheimanJM:AmJGastroenterol2006;101:701-71020.4%4.7%5.3%12.3%4.4%5.2%埃索美拉唑?qū)SAID潰瘍的預(yù)防844例585例Scheim63LaiKC,ChuKM,HuiWM,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:860-865阿司匹林聯(lián)合PPI更有效預(yù)防潰瘍并發(fā)癥LaiKC,ChuKM,HuiWM,etal.64PPI預(yù)防NSAID潰瘍?cè)俪鲅豪^續(xù)使用NSAID患者Chanetal.NEnglJMed2001;344:967–973%：6個(gè)月上消化再出血率Omeprazole+NSAID(n=75)

Hperadication+NSAID(n=75)p=0.005上消化道出血下降76%PPI預(yù)防NSAID潰瘍?cè)俪鲅豪^續(xù)使用NSAID患者Cha65ChanFK,ChingJY,HungLC,etal.NEnglJMed2005;352:238-244阿司匹林聯(lián)合PPI更有效預(yù)防潰瘍?cè)俪鲅冗粮窭祝?5mg/d)0.7%（n=159）7.9%（P=0.001）8.6%（n=161）阿司匹林（80mg/d）加埃索美拉唑1086420024681012隨訪（月）復(fù)發(fā)性潰瘍累計(jì)出血率(%)320例既往服用阿司匹林后發(fā)生消化道出血的患者，阿司匹林聯(lián)合埃索美拉唑優(yōu)于氯吡格雷。ChanFK,ChingJY,HungLC,et66TheCochraneLibrary2002,Issue4TheCochraneLibrary2002,Iss67NSAIDs使用合并Hp感染致研究學(xué)習(xí)課件68PPIprophylaxissignificantlydecreasedratesofclinicallysignificantbleedingcomparedwithH2RAAmJGastroenterol2012;107:507–520PPIprophylaxissignificantly69PPI米索前列醇H2RA

黏膜保護(hù)劑…PPI

>米索前列醇>H2RA>胃粘膜保護(hù)劑PPIPPI>米索前列醇>H2RA>胃粘膜保護(hù)702010年ACCF、ACG和AHA聯(lián)合共識(shí)推薦使用PPI或H2受體拮抗劑（H2RA）降低上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的療效優(yōu)于安慰劑，其中PPI療效更優(yōu)；有上消化道出血病史的患者推薦用PPI來(lái)預(yù)防復(fù)發(fā)?？寡“逯委熯^(guò)程中存在多個(gè)上消化道出血危險(xiǎn)因素的患者，推薦使用進(jìn)行PPI預(yù)防；關(guān)于使用PPIs聯(lián)合噻吩吡啶類(lèi)藥物的臨床決定必須考慮心血管事件和消化道出血并發(fā)癥來(lái)平衡整體風(fēng)險(xiǎn)和獲益2010年ACCF、ACG和AHA聯(lián)合共識(shí)推薦使用PPI或H71如何選擇理想的PPI?如何選擇理想的PPI?72TimetrendsofgastrointestinaleventsRatesper105person-yearsTimetrendsofgastrointestina73小結(jié)NSAID相關(guān)性胃潰瘍臨床不少見(jiàn)，PPI在其治療和預(yù)防中具有臨床優(yōu)勢(shì)；合理選擇NSAID至關(guān)重要Thanks小結(jié)NSAID相關(guān)性胃潰瘍臨床不少見(jiàn)，PPI在其治療和預(yù)防中74NSAIDs使用合并Hp感染致消化道損傷的防治NSAIDs使用合并Hp感染致PPI治療NSAID相關(guān)胃潰瘍的臨床優(yōu)勢(shì)PPI治療NSAID相關(guān)胃潰瘍的臨床優(yōu)勢(shì)76KayBruneandBurkhardHinz.TheDiscoveryandDevelopmentofAntiinflammatoryDrugs.ARTHRITIS&RHEUMATISM2004;50:2391–2399KayBruneandBurkhardHinz.T77阿斯匹林、非那西汀、咖啡因－1936年“何濟(jì)公，何濟(jì)公，止痛唔使五分鐘”阿斯匹林、非那西汀、咖啡因－1936年“何濟(jì)公，何濟(jì)公，止痛78Discoveryofcortisone.Inthelate1940s,E.KendallandT.Reichsteindiscoveredcortisone,whichwasfirstadministeredbyP.Henchtoapatientwithrheumatoidarthritis.RaoulDufy,aFrenchpainterwithrheumatoidarthritis,cametotheUSforcortisonetreatmentin1950.Pleasedbytheeffectofthedrug,hepainted“LaCortisone”in1951andcontinuedtopaintuntilhisdeathin1953fromanacutegastrichemorrhage.Discoveryofcortisone.Inthe79In1938DouthwaiteandLintottprovidedthefirstendoscopicevidencethataspirincausedgastricmucosaldamage.Imagesshowgastricantrumbefore(left)andafter(right)administrationofaspirinLancet1938;ii:1222-5阿司匹林使用前阿司匹林使用后In1938DouthwaiteandLintott80NSAID相關(guān)性胃腸損害NSAID的胃腸損害表現(xiàn)消化不良食管炎食管狹窄胃十二指腸糜爛，潰瘍、出血、穿孔小腸、大腸潰瘍，出血，穿孔結(jié)腸炎NSAID相關(guān)性胃腸損害NSAID的胃腸損害表現(xiàn)消化不良81OutlineNSAIDs相關(guān)性胃潰瘍發(fā)生機(jī)制、臨床特征PPI治療NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍的預(yù)防PPI的作用PPI治療胃潰瘍PPI在幽門(mén)螺桿菌（Hp）陽(yáng)性NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍中的作用PPI在NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍并出血中的價(jià)值PPIvs米索前列醇vsH2RAvs胃黏膜保護(hù)劑OutlineNSAIDs相關(guān)性胃潰瘍發(fā)生機(jī)制、臨床特征PP82NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍發(fā)生機(jī)制、臨床特征NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍發(fā)生機(jī)制、臨床特征83心內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科病人：NSAIDs使用>3個(gè)月GUDU粘膜糜爛粘膜正常馬師洋，博士論文，2009GU＋DU心內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科病人：NSAIDs使用>3個(gè)月GUDU粘84NSAIDs使用合并Hp感染致研究學(xué)習(xí)課件85Salesofnon-steroidalanti-inflammatorydrugs(NSAIDs)indailydefineddoses(DDD)/1000inhabitants/dayandhospitalisationrateforpepticulcerbleeding(hospitalisationsforbleedingper100000inhabitants)inSwedenin2000–2008.(AandB)Representmenandwomen,respectively.

NSAIDsinmem(Rmale=0.6571,Pmale=0.05LuY,SverdénE,LjungR,etal.BMJOpen2013;3:e002056.NSAID使用VS胃腸出血Salesofnon-steroidalanti-in86Salesofprotonpumpinhibitors(PPIs)indailydefineddoses(DDDs)/1000inhabitants/dayand30-daydeathofpepticulcerbleeding(numberofdeathswithin30days/100hospitalisationsforbleeding)inSweden2000–2008.(AandB)Representmenandwomen,respectively.NSAIDscorrelatedwithre-bleedinginwomen(Rmale=?0.8754,Pmale=0.002andRfemale=0.7161,Pfemale=0.03,respectively),butnotinmen.LuY,SverdénE,LjungR,etal.BMJOpen2013;3:e002056.NSAID使用VS胃腸再出血Salesofprotonpumpinhibitor87隨年齡增加，NSAID相關(guān)并發(fā)癥住院率顯著增加BMJ2001;323:1236-39隨年齡增加，NSAID相關(guān)并發(fā)癥住院率顯著增加BMJ2088RahmeE,etal.CostofprescribedNSAID-relatedgastrointestinaladverseeventsinelderlypatientsBrJClinPharmacol,2001;52,185-192NSAID相關(guān)性GI事件耗費(fèi)大量金錢(qián)RahmeE,etal.Costofpresc89為什么NSAID會(huì)導(dǎo)致胃粘膜損害：防御VS損傷為什么NSAID會(huì)導(dǎo)致胃粘膜損害：防御VS損傷90胃粘膜損害-防御因子平衡正常胃內(nèi)，粘膜損傷經(jīng)常發(fā)生，而粘膜能快速修復(fù),形成動(dòng)態(tài)平衡胃粘膜損害--防御因子形成動(dòng)態(tài)平衡1.胃黏膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:20042.Hotta.TrendsinGlycoscienceandGlycotechnology.2000;12(63):59-683.FiorucciS,etal.DigestLiverDis,2001;33(suppl2):S35-43防御因素?fù)p害因素胃粘膜損害-防御因子平衡胃粘膜損害--防御因子形成動(dòng)態(tài)平衡191胃粘膜防御機(jī)制：依解剖和功能分為五個(gè)層次pH=2.0pH=7.0H+HCO3-sIgA第一層：胃酸、粘液-碳酸氫鹽、免疫球蛋白等第二層：上皮細(xì)胞、細(xì)胞間連接、基底膜第三層：粘膜微循環(huán)、及粘膜下傳入神經(jīng)第四層：粘膜免疫細(xì)胞，如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等第五層：胃腺重建、生長(zhǎng)因子WallaceJL,GrangerDN.FASEB,1996;10:731-4胃粘膜防御機(jī)制：依解剖和功能分為五個(gè)層次pH=2.0pH=792粘膜防御修復(fù)的核心環(huán)節(jié)：粘膜微循環(huán)前列腺素（PG）與胃粘膜血流GASTROENTEROLOGY2008;135:41–60粘膜防御修復(fù)的核心環(huán)節(jié)：粘膜微循環(huán)前列腺素（PG）與胃粘膜血93非離子化NSAID

離子化NSAID

細(xì)胞膜通透性

細(xì)胞內(nèi)高濃度聚集

（不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）含羧基的酸性衍生物胃腔（酸性環(huán)境）NSAID細(xì)胞毒作用損傷胃粘膜屏障NSAID損害胃腸粘膜：局部作用細(xì)胞膜通透性 細(xì)胞內(nèi)高濃度聚集含羧基的酸性衍生物胃腔94NSAID損害胃腸粘膜：系統(tǒng)作用Gastroenterology2008;135:41-60NSAID損害胃腸粘膜：系統(tǒng)作用Gastroenterolo95NSAIDs使用合并Hp感染致研究學(xué)習(xí)課件96NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍臨床特征NSAID潰瘍的臨床特點(diǎn)GU>DU多發(fā)較大無(wú)痛

>80%有嚴(yán)重NSAID相關(guān)GI并發(fā)癥的病人以前都無(wú)GI癥狀A(yù)mJMed1998NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍臨床特征NSAID潰瘍的臨床特點(diǎn)GU97上消化道癥狀（45%）

燒心、惡心、嘔吐、消化不良、腹痛粘膜病損（2030%）

內(nèi)鏡或X線所見(jiàn)癥狀性潰瘍（2.54.5%）嚴(yán)重GI并發(fā)癥（11.5%/年）

潰瘍出血、穿孔和梗阻AnnInternMed1995上消化道癥狀（45%）AnnInternMed1998PPI治療NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍NSAID-inducedGUPPI治療NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍NSAID-induced99治療目的不同，對(duì)胃內(nèi)最適pH值所需的維持時(shí)間也不同酸相關(guān)性消化不良：pH>3，12h以上/天消化性潰瘍：pH>3，18h以上/天反流性食管炎：pH>4，18h以上/天根除幽門(mén)螺桿菌：pH>5，18h以上/天上消化道出血：pH>6，20h以上/天治療目的不同，對(duì)胃內(nèi)最適pH值所需的維持時(shí)間也不同酸相關(guān)性100NSAIDs使用合并Hp感染致研究學(xué)習(xí)課件1011987Omeprazole1992Lansoprazole1994Pantoprazole1998Rabeprazole2002EsomeprazolePPI的發(fā)展與奧美拉唑相比，后續(xù)的PPI主要在以下兩個(gè)方面尋求提高：MalcolmRobinsonandJohnHorn,Drugs,2003:63(24):2739-2754抑酸的起效時(shí)間減少人群間的差異19871992199419982002PPI的發(fā)展與奧美拉102PPI在PU治療中作用治療2周、4周、8周后，DU愈合率可達(dá)75%、95%及100%治療4周及8周后，GU的愈合率分別為85%及98%病人的癥狀在服藥后迅速緩解FarthingMJG.Drugtherapyforgastrointestinalandliverdiseases.2001PPI在PU治療中作用治療2周、4周、8周后，DU愈合率可達(dá)103幽門(mén)螺桿菌感染（Helicobacterpylori,Hp）幽門(mén)螺桿菌感染（Helicobacterpylori,H104Hp+NSAID對(duì)胃腸黏膜損害增加？降低？?Hp+NSAID對(duì)胃腸黏膜損害增加？?105Hp感染增加潰瘍危險(xiǎn)性%潰瘍病人NSAID+Hp+NSAID+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-OR=2.4O.R.2.1Huangetal.Lancet2001Meta-analysisof12studiesconsistingof1901patientsHp感染增加潰瘍危險(xiǎn)性%潰瘍病人NSAID+NSAID+N106NSAIDsHp局部效應(yīng)+全身效應(yīng)粘液↓碳酸氫鹽↓血流↓細(xì)胞恢復(fù)↓中性粒細(xì)胞↑細(xì)胞毒素，LPS，HSP，酶，etal免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子，等等H+H+H+胃蛋白酶胃蛋白酶NSAIDs與Hp的協(xié)同作用機(jī)制NSAIDsHp局部效應(yīng)粘液↓細(xì)胞毒素，LPS，HSP，酶，107中華內(nèi)科雜志2012;51(10):832-836中華內(nèi)科雜志2012;51(10):832-836108哪些人需根除Hp：適應(yīng)證幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性疾病消化性潰瘍(不論是否活動(dòng)和有無(wú)并發(fā)癥史)胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤慢性胃炎伴消化不良癥狀慢性胃炎伴胃黏膜萎縮或糜爛早期胃腫瘤已行內(nèi)鏡下切除或手術(shù)胃次全切除長(zhǎng)期服用質(zhì)子泵抑制劑胃癌家族史計(jì)劃長(zhǎng)期服用NSAID（包括低劑量阿斯匹林）不明原因的缺鐵性貧血特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）其他幽門(mén)螺桿菌相關(guān)性疾?。ㄈ缌馨图?xì)胞性胃炎、增生性胃息肉、Ménétrier?。﹤€(gè)人要求治療哪些人需根除Hp：適應(yīng)證幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性疾病消化性潰瘍(不論是109①阿莫西林+克拉霉素；②阿莫西林+左氧氟沙星③阿莫西林+呋喃唑酮;④四環(huán)素+甲硝唑或呋喃唑酮;PPI+鉍劑+兩種抗生素推薦什么方案？①阿莫西林+克拉霉素；PPI+鉍劑+兩種抗生素推薦什么方案？110推薦四聯(lián)方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI＋標(biāo)準(zhǔn)劑量鉍劑（均為2次/d，餐前半小時(shí)）＋2種抗菌藥物（餐后即服）；療程10d或14d中華內(nèi)科雜志2012;51(10):832-836中國(guó)方案推薦四聯(lián)方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI＋標(biāo)準(zhǔn)劑量鉍劑（均為2次/d，餐111埃索美拉唑三聯(lián)方案的Hp根除率TulassayZ,etal.EurJGastroenterolHepatol.2001;13(12):1457-65.VeldhuyzenZS,etal.AlimentPharmacolTher.2000;14(12):1605-11.Hp根除率（%）EAC：埃索美拉唑20mg、阿莫西林1g、克拉霉素500mg，bidOAC：奧美拉唑20mg、阿莫西林1g、克拉霉素500mg，bid埃索美拉唑三聯(lián)方案的Hp根除率TulassayZ,et11214%58%

根除DU愈合方面優(yōu)于非根除組（RR=0.66）GU愈合方面兩組無(wú)差異Hp根除vs不維持治療–GU的復(fù)發(fā)率11個(gè)RCTsN=1104例時(shí)間=3月-5年CochraneDatabaseofSystematicReviews2006,Issue2.P<0.01根除Hp對(duì)潰瘍愈合及復(fù)發(fā)的作用14%58%根除DU愈合方面優(yōu)于非根除組（RR=0.66113Hp根除vs不根除治療–DU的復(fù)發(fā)率14%64%27個(gè)RCTsN=2509例時(shí)間=2月-5年CochraneDatabaseofSystematicReviews2006,Issue2.P<0.01Hp根除vs不根除治療–DU的復(fù)發(fā)率14%64%27個(gè)114Hp根除vs

未根除治療：PU再出血率4.5%95%CI=2.4–8%23.7%95%CI=17–30%6個(gè)RCTn=355例AlimentPharmacolTher2004;19:617–629.P<0.01Hp根除vs未根除治療：PU再出血率4.5%23.7%115在Hp根除方案中PPI的劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的兩倍；PPI通過(guò)提高胃內(nèi)pH值，降低阿莫西林及克拉霉素等抗生素的最低抑菌濃度，提高藥物的穩(wěn)定性，增強(qiáng)殺滅Hp的效應(yīng)；

PPI提高胃內(nèi)pH值，使Hp處于繁殖分裂期，處于分裂期的細(xì)菌對(duì)抗生素敏感，抗生素的作用與pH值相關(guān)

PPI在Hp根除治療中作用MegraudF,etal.AlimentPharmacolTher.2003;17:1333-1343在Hp根除方案中PPI的劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的兩倍；PPI在Hp根116PPI在NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍并出血中的價(jià)值PPI在NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍并出血中的價(jià)值117藥物止血治療止血敏止血芳酸立止血生長(zhǎng)抑素：善寧質(zhì)子泵抑制劑（PPI）?????藥物止血治療止血敏?118推薦PPIH2RA組未能止血的17例患者，改用PPI，13例患者出血停止010203040506070809084％(n=19)15％(n=20)PPIH2RA病人止血(%)BrunnerG.etal,Digestion,1990推薦PPIH2RA組未能止血的17例患者，改用PPI，13例119大劑量靜脈使用PPI降低內(nèi)鏡治療后再出血發(fā)生率（埃索美拉唑全球多中心研究）SungJJ,etal.AnnInternMed2009;150:455-64大劑量靜脈使用PPI降低內(nèi)鏡治療后再出血發(fā)生率SungJJ120大劑量PPI靜脈使用研究地點(diǎn)

成本效益比

高劑量PPI組

對(duì)照組香港HK$28,764HK$36,992美國(guó)US$9112US$11819法國(guó)CAN$3293CAN$4284薈萃分析結(jié)論：

可以降低再出血發(fā)生率、再次內(nèi)鏡檢查率、手術(shù)率、輸血率和死亡率LeontiadisG,Gastroenterology2009符合成本效益原則：BarkunAN.AlimentPharmacolTher2004LeeKK.GastrointestEndosc2003大劑量PPI靜脈使用121BarkunA,etal.CanJGastroenterol2004;18(10):605–609Bardou,M.etal.Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.2012內(nèi)鏡治療前內(nèi)鏡治療后低風(fēng)險(xiǎn)患者：口服PPI高風(fēng)險(xiǎn)患者：大劑量靜脈PPI（Blatchford評(píng)分≥6）低風(fēng)險(xiǎn)患者：口服PPI高風(fēng)險(xiǎn)患者：大劑量或低劑量靜脈PPI（Ia、Ib、IIa、IIb）指南：PPI治療貫穿UGIB治療始終BarkunA,etal.CanJGastroent122大劑量PPI制劑臨床用藥方案高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者(ForestⅡb或以上)應(yīng)用PPI推薦劑量首劑80mg，隨后8mg/h維持靜注72h；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估ForestⅡc或以下的患者可采用口服PPI治療；住院72h內(nèi)如發(fā)生再出血，高劑量PPI持續(xù)輸注72小時(shí)后，繼續(xù)維持原方案治療舉例埃索美拉唑：80mg+8mg/h，72h；口服20mgbid奧美拉唑：80mg+8mg/h；口服20mgbid泮托拉唑：80mg+8mg/h；口服40mgbid……大劑量PPI制劑臨床用藥方案高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者(ForestⅡ123AmJGastroenterol2012活動(dòng)性出血或不可見(jiàn)血管出血扁平出血點(diǎn)或基底面潔凈血凝塊內(nèi)鏡治療無(wú)需內(nèi)鏡治療可考慮內(nèi)鏡治療大劑量靜脈PPI口服PPI大劑量靜脈PPI2012ACG指南：潰瘍性出血內(nèi)鏡與藥物管理潰瘍性出血AmJGastroenterol2012活動(dòng)性出血或不124我國(guó)2009年急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南（中華內(nèi)科雜志2009）大劑量PPI：80mgiv＋8mg/hivgtt常規(guī)劑量PPI：如埃索美拉唑40mgivQ12h，實(shí)用性強(qiáng)，適合基層醫(yī)院開(kāi)展我國(guó)2009年急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南（中華內(nèi)科125為什么抑酸藥PPI可以止血？胃內(nèi)pH對(duì)凝血機(jī)制的影響理論基礎(chǔ):止血過(guò)程為高度pH敏感性反應(yīng)H+

胃蛋白酶原

胃蛋白酶

血凝塊溶解

不易止血或再出血H+

血小板聚集率下降

不易止血或再出血為什么抑酸藥PPI可以止血？胃內(nèi)pH對(duì)凝血機(jī)制的影響理論基礎(chǔ)126不同pH對(duì)人胃蛋白酶活性的影響AdaptedfromBerstad1970020406080100PG活性%1234胃液pHpH=1-4之間，PG可溶解纖維蛋白血栓pH=4時(shí)，PG活性明顯降低pH6時(shí)，PG活性完全喪失不同pH對(duì)人胃蛋白酶活性的影響AdaptedfromBe127胃內(nèi)pH對(duì)止血過(guò)程的影響酸性環(huán)境不利止血pH7.0止血反應(yīng)正常

pH6.8以下

止血反應(yīng)異常

pH6.0以下

血小板解聚CT延長(zhǎng)4倍以上

pH5.4以下

血小板不能聚集及發(fā)生凝血pH4.0以下

纖維蛋白血栓溶解胃內(nèi)pH對(duì)止血過(guò)程的影響酸性環(huán)境不利止血128升高胃內(nèi)pH并維持＞6是GIB止血的關(guān)鍵李兆申.重視急性非靜脈曲張性上消化道出血的規(guī)范化診治.中華內(nèi)科雜志.2005；44（1）：3－4GreenFW,KaplanMM,CurtisLE,etal.Effectofacidandpepsinonbloodcoagulationandplateletaggregation.Gastroenterology.1978;74(1):38-43升高胃內(nèi)pH并維持＞6是GIB止血的關(guān)鍵李兆申.重視急性非靜129NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍的預(yù)防NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍的預(yù)防130HeatmapofinteractionofnsNSAIDs,COX-2inhibitors,andlowdoseaspirinincombinationwithotherdrugs.ThecolorintensityoftheheatmapisbasedontheRERI.Greenrepresentsnointeraction,andfromyellowtowardredrepresentsthepresenceandincr