藥理討論-阿司匹林對(duì)大腸癌的治療與作用機(jī)制課件

阿司匹林對(duì)大腸癌的作用及作用機(jī)制阿司匹林的藥理作用大腸癌的病因及發(fā)病機(jī)制阿司匹林對(duì)大腸癌抑制的原理阿司匹林對(duì)大腸癌治療的結(jié)果Atropine藥理作用抑制腺體分泌眼睛：①散瞳②眼內(nèi)壓升高③調(diào)節(jié)麻痹松弛平滑肌心血管系統(tǒng)：①加快心率②改善傳導(dǎo)擴(kuò)張血管興奮中樞大腸癌的病因及發(fā)病機(jī)制

4、慢性大腸炎癥經(jīng)研究證明，在各種環(huán)境因素中，以飲食因素最重要，大腸癌的發(fā)病率與食物中的高脂肪消耗量有正相關(guān)系國(guó)內(nèi)外均有"大腸癌家庭性"的報(bào)道，大腸癌患者血親中死于本病者比一般人明顯增高。有些大腸腺瘤，如多發(fā)性家庭性腺瘤病，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，家族中患病率可達(dá)50%，如不治療，10歲以后均有患大腸癌的可能具有1個(gè)腺瘤的病人其大腸癌的發(fā)生率比無腺瘤者高5倍，多個(gè)腺瘤者比單個(gè)腺瘤患者高出1倍。據(jù)報(bào)道，腸癌流行與血吸蟲病的流行區(qū)域呈正相關(guān)系，一般認(rèn)為，由于血吸蟲而導(dǎo)致腸道的炎性改變，其中一部分會(huì)發(fā)生癌變。腸道的其他慢性炎癥也有癌變的可能，如潰瘍性結(jié)腸炎，約有3%~5%癌變。中醫(yī)認(rèn)為大腸癌發(fā)病與腸胃虛寒、飲食不節(jié)、外邪內(nèi)侵等有關(guān)1、環(huán)境因素2、遺傳因素3、大腸腺瘤阿司匹林對(duì)大腸癌的抑制的原理

抑制環(huán)加氧酶(COX)表達(dá)Fas/FasL導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡抑制經(jīng)轉(zhuǎn)錄活化蛋白-1(AP-1)和核因子κ-B(NFκ-B)的信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)NOS生成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞培養(yǎng)提示阿司匹林具有抑制結(jié)腸癌細(xì)胞株增殖的作用,其主要表現(xiàn)在：抑制環(huán)加氧酶(COX)表達(dá)

1、COX-2促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制目前還不十分清楚,可能其自身具有促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的功能,也可能是COX-2高表達(dá)導(dǎo)致前列腺素（PG）合成增多后引起的一系列后果。

2、Masferrer等的研究表明COX-2有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,增加腫瘤轉(zhuǎn)移潛力和抑制免疫監(jiān)視功能的作用。Fas/FasL導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡Fas即CD95,又稱Apo-1,是一種跨膜糖蛋白,相對(duì)分子質(zhì)量48KD,與程序性細(xì)胞死亡(PCD)密切相關(guān)Fas廣泛表達(dá)于機(jī)體的組織細(xì)胞,如激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞等。細(xì)胞表面的Fas通過與其天然配體FasL結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)半胱天冬氨酸蛋白酶caspase8活化,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡機(jī)制,是免疫殺傷細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)理之一,與腫瘤的免疫耐受、免疫系統(tǒng)的陰性選擇等生命過程有關(guān),對(duì)于細(xì)胞自穩(wěn)和疾病的發(fā)生有重要作用抑制經(jīng)轉(zhuǎn)錄活化蛋白-1(AP-1)和核因子κ-B(NFκ-B)的信號(hào)傳導(dǎo)

AP-1是指能與基因上AP-1位點(diǎn)結(jié)合的一類蛋白質(zhì)家族因子；正常情況下,AP-1活性很低或無活性,血清、生長(zhǎng)因子、紫外線和DNA損傷等能迅速將其激活,參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)AP-1在許多癌基因信號(hào)傳導(dǎo)途徑中,作為定位于細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系轉(zhuǎn)錄活化蛋白-1(AP-

1)：抑制經(jīng)轉(zhuǎn)錄活化蛋白-1(AP-1)和核因子κ-B(NFκ-B)的信號(hào)傳導(dǎo)

NFκ-B是細(xì)胞中的另一重要轉(zhuǎn)錄因子,在細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)中起關(guān)鍵性調(diào)控作用。核因子κ-B(NFκ-B)的信號(hào)：NFκ-B在胞漿中以兩種無活性的形式存在,一是與抑制分子Iκ-B結(jié)合成復(fù)合物,二是與NFκ-B前體p100或p105結(jié)合。機(jī)制：腫瘤細(xì)胞受炎性刺激后,NFκ-B與抑制分子Iκ-B解離,進(jìn)入細(xì)胞核,激活抗凋亡基因,抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,促進(jìn)其增殖抑制經(jīng)轉(zhuǎn)錄活化蛋白-1(AP-1)和核因子κ-B(NFκ-B)的信號(hào)傳導(dǎo)

阿司匹林對(duì)NFκ-B的活化的抑制::阿司匹林能不同程度地抑制腫瘤壞死因子等誘導(dǎo)的NFκ-B活化,從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞抗凋亡基因表達(dá),促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)NOS生成

NOS和NO的合成:NO是近年來發(fā)現(xiàn)的一種生物活性物質(zhì)和信號(hào)傳遞分子,參與體內(nèi)血管擴(kuò)張、神經(jīng)興奮傳導(dǎo)等生理過程和腫瘤發(fā)生等病理過程N(yùn)OS是內(nèi)源性NO合成的限速酶,有兩種同工酶:原生型NOS(cNOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS)誘導(dǎo)NOS生成NO的作用及機(jī)制：第一種說法：NO具有抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，通過影響線粒體和能量代謝直接損傷DNA導(dǎo)致細(xì)胞凋亡第二種說法：iNOS催化合成過量的NO可促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生，只要抑制NOS減少NO生成就可抑制腫瘤的生長(zhǎng)誘導(dǎo)NOS生成據(jù)國(guó)內(nèi)研究證實(shí)：阿司匹林通過誘導(dǎo)iNOS表達(dá)促進(jìn)NO合成,使p53基因表達(dá)增加,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期,從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖阿司匹林對(duì)大腸癌治療的結(jié)果

阿司匹林對(duì)大腸癌的治療有性別差異：女性：阿司匹林對(duì)大腸癌治療的結(jié)果

阿司匹林對(duì)大腸癌的治療有性別差異：男性：結(jié)果顯示,