藥理學(xué)-藥物代謝動力學(xué)課件

第二章藥物代謝動力學(xué)Pharmacokinetics1第二章藥物代謝動力學(xué)1WhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong2WhydomeneedtoknowPK?(1)Definition體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)3Definition體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律藥物體DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination4DrugAdministrationDrugConcenDrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線15DrugatabsorptionsiteMetabol第二章DrugTransport第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運6第二章DrugTransport第一節(jié)6一、藥物通過細胞膜的方式：載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運H2O

CO2CO乳酸尿素VitA、巴比妥葡萄糖氨基酸、膽堿、NaK、Cl、Ca7一、藥物通過細胞膜的方式：載體轉(zhuǎn)運簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運H簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散8簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運81．簡單擴散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點：

轉(zhuǎn)運速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)91．簡單擴散9酸性藥

(Acidicdrug):

HAH++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過

分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少10酸性藥(Acidicdrug):離子障（iont弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HApKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]BH+=H++BKa=[H+][B]BH+pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa[BH+]=[B]離子型非離子型11弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H++A-Ka=[H+][A-]H

A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa＝2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量10112A+H+HAHAH++A[A]10p某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題13某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過2.濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響142.濾過（Filtration）14腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過15腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能3．主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性163．主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)特點：164．易化擴散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead順濃度梯度，不耗能174．易化擴散(Facilitateddiffusion;

第二章第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程18第二章第二節(jié)181．吸收(Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小主要在小腸191．吸收(Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán)(

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度20胃腸道各部位的吸收面大小(m2)Fick擴散律（FGItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution21GItractfactorsaffectingabs代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部位門靜脈首過消除(Firstpasseliminaiton)22代謝代謝糞作用部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部(2)靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管，不涉及吸收過程，作用快而強(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動擴散＋過濾，吸收快而全毛細血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過23(2)靜脈注射給藥(Intravenous)(3)肌肉注2424(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80m2

)(5)經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。硝苯地平貼皮劑。25(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)(5)經(jīng)皮6.鼻粘膜給藥7.口腔粘膜給藥

硝酸甘油舌下含服266.鼻粘膜給藥7.口腔粘膜給藥26影響吸收的因素1.藥物因素：理化性質(zhì)脂溶性、分子量、生物利用度

2.給藥途徑口服方便但有明顯的首過消除舌下、直腸吸入起效迅速

吸入舌下、直腸imscpo經(jīng)皮3.機體方面

po與胃排空速度、蠕動快慢有關(guān)吸收部位的血流速度27影響吸收的因素272.分布

(Distribution)藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位282.分布藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位28決定藥物在體內(nèi)分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率2.藥物本身的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量3.組織血流量和藥物與組織的親和力：心、腦、腎、甲狀腺4.體液的pH值和藥物的解離度5.特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的藥物胎盤屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)cellpH7.0細胞間液pH7.4cell29決定藥物在體內(nèi)分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率cellpH血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPimportant30血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點可逆性：結(jié)合后藥理活性暫時消失，結(jié)合物分子變大不能通過毛細管壁暫時“儲存”于血液中結(jié)合特異性低：血漿蛋白結(jié)合點有限，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換能與內(nèi)源性代謝物競爭結(jié)合而發(fā)生置換具飽和性（Saturable）31藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點31A藥：90%B藥：90%80%＋競爭血漿蛋白結(jié)合32A藥：90%B藥：90%80%＋競爭血漿蛋白結(jié)合32血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成33血腦屏障由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成33大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)34大分子、脂溶度低、DP不能通過血腦屏障34胎毛細血管內(nèi)皮對藥物轉(zhuǎn)運的選擇性脂溶度、分子大小是主要影響因素(MW600易通過；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運方式和其它細胞相同：簡單擴散大多數(shù)藥物均能進入胎兒胎盤屏障（Placentalbarrier）35胎毛細血管內(nèi)皮對藥物轉(zhuǎn)運的選擇性胎盤屏障（Placent3.代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應(yīng)363.代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotra

I期反應(yīng)（PhaseI）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反應(yīng)（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物37II期反應(yīng)（PhaseII）：37代謝I期II期藥物結(jié)合藥物無活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水排泄38代謝I期II期藥物結(jié)合藥物無活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物藥物氧化代謝(Oxidation)細胞色素P450單氧化酶系非微粒體酶單胺氧化酶非專一性酶鐵啉類蛋白酶種屬差異和個體差異如乙酰膽堿脂酶（線粒體）39藥物氧化代謝(Oxidation)非專一性酶如乙酰膽堿脂酶CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D640CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等

光面肌漿網(wǎng)增生導(dǎo)致自身耐受性或交叉耐受性藥酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競爭酶的代謝途徑41藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染利福平誘導(dǎo)CYP2C19活性，促進美芬妥英代謝EMEM尿R/S美芬妥因比值尿排泄4-羥美芬妥因(mmol)242利福平誘導(dǎo)CYP2C19活性，促進美芬妥英代謝EMEM尿R4.排泄(Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑434.排泄(Excretion)：腎臟（主要）途徑43主動分泌(ActiveSecretion)

被動重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

Kidney44主動分泌被動重吸收濾過Kidney44Kidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動分泌重吸收45Kidney酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿腎小球LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct46LiverGutFecesexcretionPortal第二章第三節(jié)房室模型47第二章第三節(jié)47房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見48房室模型48一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分49一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度1112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級動力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級動力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk501112一室開放模型一室開放模型二室開放模型二室開放模型k1PlasmaLevel一房室和二房室模型Time51PlasmaLevel一房室和Time51L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前開始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd為16.1L

t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)52L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2=4h;Vd=

二室模型計算公式：C=Aet+BetC:t時血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B相外延至縱軸的截距A實測濃度和相各相應(yīng)t時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B53二室模型計算公式：C=Aet+BetC:t第二章第四節(jié)藥物消除動力學(xué)54第二章第四節(jié)54

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化

一級消除動力學(xué)(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(xué)(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)55體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化一級消除動力學(xué)時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度56時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度56一、一級消除動力學(xué)轉(zhuǎn)運（消除）速度與濃度差成正比log2×2.303/K57一、一級消除動力學(xué)log2×2.303/K5712481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)5812481632642468101214160T1/2T1/二、零級消除動力學(xué)藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學(xué)。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)

59二、零級消除動力學(xué)59消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h60消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位混合速率（動力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級61混合速率（動力學(xué)）61第二章第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量－時間關(guān)系62第二章第五節(jié)62時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一、一次給藥63時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一、一次給藥6hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve64hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cma梯形面積法求AUC0t65梯形面積法65二、多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC66二、多次給藥Css-max<MTCCss-min>M穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期達到時間與劑量無關(guān)時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)67穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.5949768時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.5第二章第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)69第二章第六節(jié)69一、消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時間一級消除動力學(xué)

T1/2=0.693/kT1/2與濃度無關(guān)，為恒定值70一、消除半衰期（Half-life,T1/2）7012481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)7112481632642468101214160T1/2T1/零級消除動力學(xué)藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學(xué)。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)

T1/2=

0.5C0/k72零級消除動力學(xué)72二、清除率(Clearance)來自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計算公式：CL=D/AUC73二、清除率(Clearance)73三、表觀分布容積(Volumeofdistribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／CVd非體內(nèi)生理空間74三、表觀分布容積體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比74血漿3L細胞間液11L細胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）675血漿3L細胞間液11L細胞內(nèi)液意義：

推測藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計算用藥劑量：Vd=D/C76意義：76

相對生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標準制劑)×100%四、生物利用度(Bioavailability)

藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度(1)吸收相對量：

絕對生物利用度：

(2)吸收速度：

TmaxF=100%

AUC血管外AUC靜注77相對生物利用度：不同制劑AUC比較四、生物利用度(Bio三個藥廠生產(chǎn)的地高辛78三個藥廠生產(chǎn)的地高辛78第二章第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化79第二章第七節(jié)79一、靶濃度（targetconcentration）

有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）根據(jù)靶濃度計算給藥劑量，制定給藥方案。給藥后還應(yīng)及時監(jiān)測血藥濃度，以進一步調(diào)整劑量，使藥物濃度始終準確地維持在靶濃度水平。Css-max<MTCCss-min>MEC80一、靶濃度（targetconcentration）有效二、維持量（maintenancedose）

臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個治療濃度范圍。因此，要計算藥物維持劑量。如以靶濃度表示，則為:

給藥速度：單位間隔時間的給藥量。81二、維持量（maintenancedose）臨床多采用多某病人病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥?問題其它方法縮短給藥間隔時間加大劑量82某病人病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥?問題TimePlasmaDrugConcentration83TimePlasmaDrugConcentration8TimePlasmaDrugConcentration84TimePlasmaDrugConcentration8TimeTimeLogConcentration三、負荷量（Loadingdose）85TimeTimeLogConcentration三、負荷量01234567051015202530TimeplasmaconctoxicCumulationanduseofloadingdoseseffective8601234567051015202530Timeplasma第二章藥物代謝動力學(xué)Pharmacokinetics87第二章藥物代謝動力學(xué)1WhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong88WhydomeneedtoknowPK?(1)Definition體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)89Definition體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律藥物體DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination90DrugAdministrationDrugConcenDrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線191DrugatabsorptionsiteMetabol第二章DrugTransport第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運92第二章DrugTransport第一節(jié)6一、藥物通過細胞膜的方式：載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運H2O

CO2CO乳酸尿素VitA、巴比妥葡萄糖氨基酸、膽堿、NaK、Cl、Ca93一、藥物通過細胞膜的方式：載體轉(zhuǎn)運簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運H簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散94簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運81．簡單擴散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點：

轉(zhuǎn)運速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)951．簡單擴散9酸性藥

(Acidicdrug):

HAH++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過

分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少96酸性藥(Acidicdrug):離子障（iont弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HApKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]BH+=H++BKa=[H+][B]BH+pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa[BH+]=[B]離子型非離子型97弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H++A-Ka=[H+][A-]H

A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa＝2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量10198A+H+HAHAH++A[A]10p某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題99某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過2.濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響1002.濾過（Filtration）14腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過101腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能3．主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性1023．主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)特點：164．易化擴散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead順濃度梯度，不耗能1034．易化擴散(Facilitateddiffusion;

第二章第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程104第二章第二節(jié)181．吸收(Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小主要在小腸1051．吸收(Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán)(

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度106胃腸道各部位的吸收面大小(m2)Fick擴散律（FGItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution107GItractfactorsaffectingabs代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部位門靜脈首過消除(Firstpasseliminaiton)108代謝代謝糞作用部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部(2)靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管，不涉及吸收過程，作用快而強(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動擴散＋過濾，吸收快而全毛細血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過109(2)靜脈注射給藥(Intravenous)(3)肌肉注11024(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80m2

)(5)經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。硝苯地平貼皮劑。111(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)(5)經(jīng)皮6.鼻粘膜給藥7.口腔粘膜給藥

硝酸甘油舌下含服1126.鼻粘膜給藥7.口腔粘膜給藥26影響吸收的因素1.藥物因素：理化性質(zhì)脂溶性、分子量、生物利用度

2.給藥途徑口服方便但有明顯的首過消除舌下、直腸吸入起效迅速

吸入舌下、直腸imscpo經(jīng)皮3.機體方面

po與胃排空速度、蠕動快慢有關(guān)吸收部位的血流速度113影響吸收的因素272.分布

(Distribution)藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位1142.分布藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位28決定藥物在體內(nèi)分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率2.藥物本身的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量3.組織血流量和藥物與組織的親和力：心、腦、腎、甲狀腺4.體液的pH值和藥物的解離度5.特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的藥物胎盤屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)cellpH7.0細胞間液pH7.4cell115決定藥物在體內(nèi)分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率cellpH血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPimportant116血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點可逆性：結(jié)合后藥理活性暫時消失，結(jié)合物分子變大不能通過毛細管壁暫時“儲存”于血液中結(jié)合特異性低：血漿蛋白結(jié)合點有限，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換能與內(nèi)源性代謝物競爭結(jié)合而發(fā)生置換具飽和性（Saturable）117藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點31A藥：90%B藥：90%80%＋競爭血漿蛋白結(jié)合118A藥：90%B藥：90%80%＋競爭血漿蛋白結(jié)合32血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成119血腦屏障由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成33大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)120大分子、脂溶度低、DP不能通過血腦屏障34胎毛細血管內(nèi)皮對藥物轉(zhuǎn)運的選擇性脂溶度、分子大小是主要影響因素(MW600易通過；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運方式和其它細胞相同：簡單擴散大多數(shù)藥物均能進入胎兒胎盤屏障（Placentalbarrier）121胎毛細血管內(nèi)皮對藥物轉(zhuǎn)運的選擇性胎盤屏障（Placent3.代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應(yīng)1223.代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotra

I期反應(yīng)（PhaseI）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反應(yīng)（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物123II期反應(yīng)（PhaseII）：37代謝I期II期藥物結(jié)合藥物無活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水排泄124代謝I期II期藥物結(jié)合藥物無活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物藥物氧化代謝(Oxidation)細胞色素P450單氧化酶系非微粒體酶單胺氧化酶非專一性酶鐵啉類蛋白酶種屬差異和個體差異如乙酰膽堿脂酶（線粒體）125藥物氧化代謝(Oxidation)非專一性酶如乙酰膽堿脂酶CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6126CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等

光面肌漿網(wǎng)增生導(dǎo)致自身耐受性或交叉耐受性藥酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競爭酶的代謝途徑127藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染利福平誘導(dǎo)CYP2C19活性，促進美芬妥英代謝EMEM尿R/S美芬妥因比值尿排泄4-羥美芬妥因(mmol)2128利福平誘導(dǎo)CYP2C19活性，促進美芬妥英代謝EMEM尿R4.排泄(Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑1294.排泄(Excretion)：腎臟（主要）途徑43主動分泌(ActiveSecretion)

被動重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

Kidney130主動分泌被動重吸收濾過Kidney44Kidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動分泌重吸收131Kidney酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿腎小球LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct132LiverGutFecesexcretionPortal第二章第三節(jié)房室模型133第二章第三節(jié)47房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見134房室模型48一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分135一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度1112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級動力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級動力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk1361112一室開放模型一室開放模型二室開放模型二室開放模型k1PlasmaLevel一房室和二房室模型Time137PlasmaLevel一房室和Time51L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前開始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd為16.1L

t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)138L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2=4h;Vd=

二室模型計算公式：C=Aet+BetC:t時血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B相外延至縱軸的截距A實測濃度和相各相應(yīng)t時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B139二室模型計算公式：C=Aet+BetC:t第二章第四節(jié)藥物消除動力學(xué)140第二章第四節(jié)54

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化

一級消除動力學(xué)(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(xué)(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)141體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化一級消除動力學(xué)時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度142時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度56一、一級消除動力學(xué)轉(zhuǎn)運（消除）速度與濃度差成正比log2×2.303/K143一、一級消除動力學(xué)log2×2.303/K5712481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)14412481632642468101214160T1/2T1/二、零級消除動力學(xué)藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學(xué)。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)

145二、零級消除動力學(xué)59消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h146消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位混合速率（動力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級147混合速率（動力學(xué)）61第二章第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量－時間關(guān)系148第二章第五節(jié)62時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一、一次給藥149時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一、一次給藥6hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve150hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cma梯形面積法求AUC0t151梯形面積法65二、多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC152二、多次給藥Css-max<MTCCss-min>M穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期達到時間與劑量無關(guān)時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)153穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.59497154時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.5第二章第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)155第二章第六節(jié)69一、消除半衰期（Half-life,T1