真實(shí)世界肺癌免疫治療的有關(guān)問題和思考

真實(shí)世界肺癌免疫治療的有關(guān)問題和思考摘要近年來，免疫治療研究在肺癌上取得突破性進(jìn)展，能顯著改善肺癌患者的總生存期，且耐受性良好。然而臨床研究入組人群具有高度選擇性，并不能完全代表真實(shí)世界人群。真實(shí)世界免疫治療的療效及安全性是否與臨床研究的一致，何時(shí)應(yīng)用，選擇單藥還是聯(lián)合治療，老年、PS≥2分、自身免疫疾病、使用激素、腦轉(zhuǎn)移等特殊人群的應(yīng)用，以及療效標(biāo)志物的選擇，療效評估標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)的管理等問題都值得進(jìn)一步思考。本文通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)與臨床研究的比較，對真實(shí)世界免疫治療存在問題進(jìn)行初步分析。近日，據(jù)GLOBOCAN2020統(tǒng)計(jì)，肺癌的發(fā)病率占癌癥總發(fā)病人數(shù)的11.4%，僅次于乳腺癌(11.7%)；病死率居首位，占癌癥總死亡人數(shù)的18%。近年來，免疫治療快速發(fā)展，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunecheckpointinhibitors，ICI)取得重大的突破。臨床研究表明ICI比傳統(tǒng)化療明顯延長晚期肺癌患者總生存期。但臨床研究入組條件嚴(yán)格，排除了PS評分高、高齡、自身免疫疾病、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、有癥狀的腦轉(zhuǎn)移等患者。真實(shí)世界這些特殊人群的免疫治療是值得探討的問題。臨床研究表示ICI無論在一線還是二線，單藥還是聯(lián)合都有顯著療效。在真實(shí)世界中何時(shí)應(yīng)用免疫治療、是單藥治療還是聯(lián)合治療也是值得思考的問題。本文結(jié)合臨床研究與真實(shí)世界的數(shù)據(jù)加以分析，以供廣大臨床工作者參考。一、肺癌免疫治療現(xiàn)狀目前，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于肺癌的有Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗(表1)，還有不少原研藥物正處于臨床研究中。信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)的Ⅲ期臨床研究ORIENT-12(NCT03629925)；特瑞普利單抗用于EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變陽性T790M陰性晚期NSCLC患者的Ⅱ期研究CT18(NCT03513666)；替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療非鱗狀NSCLC的Ⅲ期研究RATIONALE304(NCT03663205)。真實(shí)世界肺癌免疫治療的研究也有不少報(bào)道(表2)。二、免疫治療的療效(一)ICI單藥一線治療KEYNOTE-024研究顯示在PD-L1表達(dá)≥50%的晚期NSCLC，Pembrolizumab組的中位總生存期(medianoverallsurvival，mOS)和中位無進(jìn)展生存期(medianprogression-freesurvival，mPFS)均優(yōu)于化療組。KEYNOTE-042研究顯示無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，晚期NSCLC一線治療Pembrolizumab都優(yōu)于化療組，亞組分析顯示PD-L1表達(dá)≥50%是主要獲益人群。日本的一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，Pembrolizumab在治療PD-L1表達(dá)≥50%的晚期NSCLC，mPFS為8.3個月，mOS為17.8個月。法國的一項(xiàng)研究也顯示Pembrolizumab一線治療PD-L1高表達(dá)的晚期NSCLC患者的優(yōu)勢。兩項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示總生存期均能獲益，但均短于臨床研究。(二)ICI二線及以上單藥治療4項(xiàng)大型的臨床研究表明，ICI單藥二線或以上治療晚期NSCLC的療效也顯著優(yōu)于化療組，ICI組的mPFS為2.3~4.0個月，mOS為9.2~12.7個月；而多西他賽化療組的mPFS為2.8~4.2個月，mOS為6.0~9.6個月。本文總結(jié)了4項(xiàng)真實(shí)世界中ICI單藥二線及以上治療晚期NSCLC的研究，數(shù)據(jù)顯示mPFS為2.0~5.3個月，mOS為6.5~13.21個月。真實(shí)世界研究的mOS比臨床研究稍短。(三)免疫治療應(yīng)用的時(shí)機(jī)KEYNOTE-001顯示，Pembrolizumab一線比二線治療療效更顯著，mOS和5年生存率分別是22.3個月比10.5個月和23.2%比15.5%。KEYNOTE-024、KEYNOTE-189交叉治療組分析顯示一線免疫治療較一線化療后選擇免疫治療明顯增加患者生存獲益，而且不良反應(yīng)也低。一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，Pembrolizumab一線比二線治療的mOS延長10.9個月。Afzal等的研究比較Pembrolizumab聯(lián)合化療和單純化療，化療組中45.9%進(jìn)展后選擇免疫治療，但也不如一線免疫治療的療效顯著。因此，無論臨床研究還是真實(shí)世界均證實(shí)早期應(yīng)用免疫治療獲益更大。早用免疫治療獲益更長久，而且不良反應(yīng)發(fā)生率也低。(四)單藥還是聯(lián)合KEYNOTE-189、KEYNOTE-407分別顯示在晚期非鱗和鱗狀NSCLC中證實(shí)了Pembrolizumab聯(lián)合化療相對于化療顯著延長mOS。IMpower150研究對比Atezolizumab＋貝伐珠單抗＋化療(ABCP組)與貝伐珠單抗＋化療(BCP組)一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC，結(jié)果顯示：ABCP組mPFS優(yōu)于BCP組，基因野生型患者中ABCP組mOS較BCP組延長。CheckMate227研究顯示在高TMB組，Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab組mPFS和客觀緩解率均優(yōu)于化療。CheckMate9LA表明雙免疫聯(lián)合2周期化療比單純化療延長總生存期(overallsurvival，OS)。而MYSTIC研究則顯示，相比化療組和Durvalumab單藥組，Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab組在PD-L1表達(dá)≥25%的患者中，無進(jìn)展生存期(progression-freesurvival，PFS)和OS均無獲益，僅在血液檢測的腫瘤突變負(fù)荷≥20mut/Mb的患者中，聯(lián)合治療組OS延長。免疫單藥治療比化療明顯改善生存期，但KEYNOTE-042研究表明療效與PD-L1表達(dá)有關(guān)。PD-L1低表達(dá)患者優(yōu)選聯(lián)合化療治療。KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-189研究的數(shù)據(jù)顯示，PD-L1表達(dá)≥50%的NSCLC單藥與聯(lián)合化療的2年生存率相近，但單藥OS風(fēng)險(xiǎn)比(hazardratio，HR)更低，安全性更好。綜上，PD-L1高表達(dá)人群可以單藥，低表達(dá)人群更傾向聯(lián)合；聯(lián)合的方式：化療為主，抗血管數(shù)據(jù)少，雙免疫有爭議。三、特殊人群(一)老年人與PS評分一項(xiàng)匯總了4項(xiàng)NSCLC的臨床試驗(yàn)對不同年齡進(jìn)行分析顯示：年齡<65歲、≥65歲且<70歲、≥70歲且<75歲和≥75歲的OS的HR分別是0.71、0.66、0.67和0.81；≥75歲患者3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率比年輕組更低。CheckMate153和CheckMate171顯示，高齡組與總體人群的OS相近，而PS評分為2分的OS顯著降低。但最近一項(xiàng)Pembrolizumab治療PS評分為2分的NSCLC單臂Ⅱ期臨床研究顯示療效與PS評分為0~1分的相似，而且并不增加不良反應(yīng)。在真實(shí)世界中：一項(xiàng)意大利的研究數(shù)據(jù)顯示年齡對療效的影響并不顯著，而PS評分越高療效越差；加拿大的一項(xiàng)研究也顯示高齡并不降低療效，但PS評分為0~1分比≥2分的mOS延長9.9個月。因此，年齡不是大問題，PS評分影響可能更大。(二)腦、肝轉(zhuǎn)移患者KEYNOTE-189研究顯示腦轉(zhuǎn)移患者的HR為0.41，無腦轉(zhuǎn)移患者的HR為0.59。但真實(shí)世界的3項(xiàng)免疫單藥治療研究都顯示有腦轉(zhuǎn)移的療效比無腦轉(zhuǎn)移差，mOS分別為5.09~8.6個月和11.4~16.3個月。一項(xiàng)非隨機(jī)Ⅱ期臨床研究顯示免疫單藥用于腦轉(zhuǎn)移的NSCLC有療效。美國一項(xiàng)研究顯示，在腦轉(zhuǎn)移患者中，免疫聯(lián)合化療比單純化療組的客觀緩解率高(80%比41.7%)?？梢姡X轉(zhuǎn)移患者也能從免疫治療中獲益。KEYNOTE-189研究顯示肝轉(zhuǎn)移的HR為0.62，而無肝轉(zhuǎn)移患者的HR為0.58，聯(lián)合治療對比單純化療在肝轉(zhuǎn)移組和無肝轉(zhuǎn)移組的mOS分別是12.6個月比6.6個月和23.7個月比13.2個月。而一項(xiàng)真實(shí)世界的研究顯示，肝轉(zhuǎn)移患者比無肝轉(zhuǎn)移的mOS明顯縮短，HR為2.02[。另一項(xiàng)日本的研究也顯示肝轉(zhuǎn)移影響療效，HR為1.60。可見，肝轉(zhuǎn)移患者免疫治療獲益有限。總之，腦轉(zhuǎn)移患者療效不差，肝轉(zhuǎn)移患者療效欠佳。(三)糖皮質(zhì)激素的使用一項(xiàng)回顧性研究顯示在免疫治療的前30天內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素，mOS顯著下降(4.3個月比11個月)。Fucà等的研究顯示免疫治療前應(yīng)用激素組比未使用激素組的疾病控制率更低(34%比62%)，mOS縮短10.28個月，但在免疫治療期間因不良反應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素對療效影響并不顯著。另一項(xiàng)研究回顧性分析顯示在免疫開始時(shí)使用潑尼松≥10mg患者的客觀緩解率降低，mPFS和mOS也明顯縮短。糖皮質(zhì)激素影響療效，盡量不用，若確需使用要選擇短療程低劑量。(四)合并自身免疫性疾病患者一項(xiàng)真實(shí)世界的研究納入的751例患中11.3%有自身免疫性疾病，數(shù)據(jù)顯示自身免疫性疾病的患者不良反應(yīng)明顯增加(65.9%比39.9%)，但PFS和OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)研究也顯示45例自身免疫性疾病患者中2級及以上的不良反應(yīng)會增多，但免疫治療療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該類患者的療效與未合并者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但要更加重視不良反應(yīng)的管理。四、療效標(biāo)志物的探索相關(guān)標(biāo)志物的檢測可以評估患者對免疫治療獲益的可能性。目前研究的正性標(biāo)志物有PD-L1、TMB、dMMR/MSI-H、TP-53、KRAS、CD8＋TIL等，負(fù)性標(biāo)志物有STK11、KEAP1、MDM2/4、EGFR突變、PTEN缺失等。KEYNOTE-001、KEYNOTE-042證實(shí)了PD-L1表達(dá)水平高的患者療效更顯著。CheckMate227研究顯示TMB可作為正性標(biāo)志物，但在2019年的世界肺癌大會，KEYNOTE-189和KEYNOTE-021則顯示TMB無法預(yù)測免疫治療聯(lián)合化療的療效。有文獻(xiàn)報(bào)道dMMR/MSI-H與療效成正相關(guān)，2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了Pembrolizumab用于治療MSI-H/dMMR變異的任何實(shí)體瘤患者。生物標(biāo)志物的研究仍在不斷深入，但PD-L1是目前唯一推薦的療效標(biāo)志物。五、療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)免疫治療與傳統(tǒng)化療不同，可出現(xiàn)假性進(jìn)展和超進(jìn)展，用傳統(tǒng)的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是無法做出準(zhǔn)確的評估。隨著對免疫治療的認(rèn)識，療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也在不斷完善，包括2009年免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(irRC)、2013年實(shí)體瘤免疫相關(guān)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(irRECIST)和2017年基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)體瘤免疫治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(iRECIST)。iRECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)已評定為進(jìn)展的患者還不能確認(rèn)免疫治療進(jìn)展，即未確定的疾病進(jìn)展，未確定的疾病進(jìn)展后仍可能出現(xiàn)"免疫"完全緩解或部分緩解或疾病穩(wěn)定，需4~8周再次評估，若影像學(xué)評估證實(shí)靶病灶增加至少5mm，則可評為確認(rèn)的疾病進(jìn)展。2018年imRECIST提出疾病進(jìn)展后可以繼續(xù)使用免疫治療，但需結(jié)合患者病情及預(yù)測獲益情況慎重決定。即RECIST1.1是目前臨床研究的評估標(biāo)準(zhǔn)；iRECIST循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚少，可用于真實(shí)世界療效評估；imRECIST僅適用于經(jīng)驗(yàn)豐富的專家和治療團(tuán)隊(duì)。六、不良反應(yīng)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(immune-relatedadverseevents，irAEs)可以累及人體的任何器官，大多數(shù)irAEs為1~2級，但仍有部分患者會產(chǎn)生嚴(yán)重的、甚至威脅生命的3~4級免疫異常毒性反應(yīng)。Wang等回顧性查詢WHO藥物警戒數(shù)據(jù)庫，報(bào)道了613例致命性irAEs，其發(fā)生率在CTLA-4抑制劑中最高是結(jié)腸炎，而在抗PD-1/PD-L1中最高的是肺炎；心肌炎發(fā)生率低，但病死率最高(39.7%)。在6項(xiàng)真實(shí)世界的PD-1/PD-L1抑制劑研究，≥3級irAEs發(fā)生率為12.5%~26%，其中發(fā)生率最高的也是肺炎。致死性irAEs發(fā)生率并不高(0.36%~1.23%)，但是發(fā)展迅速，病死率高，應(yīng)早期識別，盡早診斷和治療。有輕度irAEs的患者免疫治療療效反而顯著。一項(xiàng)薈萃分析顯示，有irAE的癌癥患者PFS和OS都獲益(OS的HR為0.54，95%CI：0.45~0.65)，輕度irAE與OS獲益相關(guān)(HR為0.57)，而重度irAE與OS沒有顯著相關(guān)(HR為0.99)。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示首次出現(xiàn)≥2級irAE對PFS和OS都有積極影響(HR為0.63、0.57)。不良反應(yīng)與療效相關(guān)，輕度不良反應(yīng)有利于長生存，重點(diǎn)關(guān)注致死性不良反應(yīng)。七、小細(xì)胞肺癌的免疫治療廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療方案30多年一直未變，直到2018年首個PD-L1單抗Atezolizumab陽性結(jié)果出現(xiàn)，即IMpower133，Atezolizumab聯(lián)合化療比化療組療效更顯著(mPFS：5.2個月比4.3個月，mOS：12.3個月比10.3個月)。隨后，相似的CASPIAN研究對比Durvalumab聯(lián)合化療與單純化療，結(jié)果顯示2組的PFS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但免疫聯(lián)合組的mOS明顯延長(13.0個月比10.3個月)。八、結(jié)語肺癌已步入免疫治療時(shí)代，ICI藥物相繼上市，真實(shí)世界中使用免疫治療的人群越來越多。真實(shí)世界研究與臨床研究結(jié)果基本一致：免疫治療可以明顯延長肺癌患者的生存期，而且越早應(yīng)用免疫治療獲益更大。免疫治療可以根據(jù)患者PD-L1的表達(dá)情況選擇單藥還是聯(lián)合治療。高齡、PS評分