預(yù)處理與心肌保護(hù)課件

預(yù)處理與心肌保護(hù)預(yù)處理與心肌保護(hù)11986年Murry[1]發(fā)現(xiàn)心臟多次反復(fù)短暫缺血再灌注可使隨后長(zhǎng)時(shí)間缺血和(或)再灌注所致的心肌損傷減輕，提出了缺血預(yù)處理概念。通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究也證明，缺血預(yù)處理確實(shí)對(duì)心肌再灌注能夠起到保護(hù)和治療作用，本文對(duì)目前缺血預(yù)處理用于缺血再灌注心肌保護(hù)的研究綜述如下。

1986年Murry[1]發(fā)現(xiàn)心臟多次反復(fù)短暫缺血再灌注可使21.缺血預(yù)處理的分類1.1心肌缺血性預(yù)處理PrzyRlenk等在犬心臟缺血再灌注模型上發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈左旋支4次重復(fù)5min缺血5min再灌注后，可減少前降支區(qū)域長(zhǎng)時(shí)間缺血再灌注所致的心肌梗死[1]。大量實(shí)驗(yàn)證明心肌缺血預(yù)處理可以觸發(fā)心肌內(nèi)在保護(hù)機(jī)制，對(duì)隨后長(zhǎng)期缺血提供一定的保護(hù)，包括減少由于長(zhǎng)期缺血引起的心肌細(xì)胞壞死、促進(jìn)心肌收縮功能的恢復(fù)以及減少再灌注心律失常等。

1.缺血預(yù)處理的分類1.1心肌缺血性預(yù)處理31.2遠(yuǎn)程缺血處理Mcclanahan等在家兔再灌注模型上發(fā)現(xiàn)，腎臟短暫缺血再灌注可減輕長(zhǎng)時(shí)間心臟缺血/再灌注所致的心肌損傷[3-4]。在雙下肢缺血預(yù)處理和心臟缺血預(yù)處理動(dòng)物模型上，揚(yáng)辰垣等[5]發(fā)現(xiàn)二種方未能對(duì)未成熟心肌具有明顯保護(hù)效應(yīng)，且其效應(yīng)無(wú)差異。前者們提出了“遠(yuǎn)程預(yù)處理”或“器官間預(yù)處理”的概念，并以以后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明了小腸、腎臟、肢體等的缺血預(yù)處理能減輕心肌缺血/再灌注所致的心肌損傷、心肌細(xì)胞凋亡和心律失常等。

1.2遠(yuǎn)程缺血處理42.缺血預(yù)處理對(duì)不同類型心肌的保護(hù)2.1對(duì)成熟心肌的保護(hù)結(jié)扎成熟兔冠狀動(dòng)脈左室支30min，再灌注20min，左室收縮及舒張功能呈現(xiàn)進(jìn)行性下降，結(jié)扎前行缺血預(yù)處理可減輕心室收縮和舒張功能降低[6]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，缺血預(yù)處理對(duì)成熟心肌具有明顯保護(hù)作用。2.缺血預(yù)處理對(duì)不同類型心肌的保護(hù)2.1對(duì)成熟心肌的保護(hù)52.2對(duì)未成熟心肌的保護(hù)未成熟心肌作為心肌發(fā)育學(xué)上一個(gè)獨(dú)特的階段，與成熟心肌在形態(tài)、生理功能、物質(zhì)代謝及基因表達(dá)方面存在一定差異。在langendorff未成熟心肌灌注模型上，孫忠東等發(fā)現(xiàn)，3種缺血方法(心臟缺血預(yù)處理、雙下肢缺血預(yù)處理、腎臟缺血預(yù)處理)相比對(duì)照組，在再灌注期間，左室的舒縮功能明顯改善，LDH、CK的漏出率減少，心肌水腫減輕，ATP含量及SOD活性增高，證實(shí)3種缺血方法均對(duì)未成熟心肌具有明顯的保護(hù)效應(yīng)，且其效應(yīng)無(wú)差異性2.2對(duì)未成熟心肌的保護(hù)63.缺血預(yù)處理后不同時(shí)期對(duì)心肌的保護(hù)多數(shù)學(xué)者[7]認(rèn)為，IPC的心臟保護(hù)作用有兩個(gè)不同時(shí)期；急性期IPC即刻發(fā)生，僅持續(xù)2~4h；遲發(fā)性IPC，12~24h出現(xiàn)，持續(xù)3~4天。3.缺血預(yù)處理后不同時(shí)期對(duì)心肌的保護(hù)多數(shù)學(xué)者[7]認(rèn)為，I73.1IPC即期的心肌保護(hù)多次短暫缺血預(yù)處理可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)缺血的耐受性，是調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制的有效措施。大量實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)過(guò)缺血預(yù)處理，可以減輕缺血再灌注心律失常發(fā)生率以及心肌頓抑的持續(xù)時(shí)間和程度，同時(shí)收肌ATP及磷酸肌酸含量較未處理組增高，心肌超微結(jié)構(gòu)得到較好保護(hù)，細(xì)胞膜的破壞。線粒體腫脹，嵴斷裂、溶解、空泡形成等均有所減輕。

3.1IPC即期的心肌保護(hù)83.2IPC遲發(fā)性的心肌保護(hù)在心肌遲發(fā)IPC中，NO的作用比較明確。Bolli等[8]在清醒家兔連續(xù)3天進(jìn)行6次4min冠脈結(jié)扎和4min再灌注觀察遲發(fā)IPC對(duì)心肌頓抑的的影響。在第一天IPC前注射LNNA(非選擇NOS抑制劑)，而在第二天缺血再灌注前使用LNNA、AG和SMT都能完全取消第一天IPC的延遲保護(hù)作用，同時(shí)使用Larg能逆轉(zhuǎn)SMT阻斷遲發(fā)IPC的作用，表明SMT的作用是抑制inos(誘生型)活性。缺血預(yù)處理先后激活enos(內(nèi)皮型)和inos，產(chǎn)生的NO分別觸發(fā)和介導(dǎo)了遲發(fā)IPC的心臟保護(hù)作用。

3.2IPC遲發(fā)性的心肌保護(hù)9Qiu等[9]發(fā)現(xiàn)NO觸發(fā)遲發(fā)IPC縮小心肌梗塞范圍。IPC后24h進(jìn)行30min缺血，心肌梗塞范圍較對(duì)照組顯縮小，但LNNA能阻斷這種保護(hù)作用。熱休克蛋白(HSPs)是在多種損傷性應(yīng)激源(如休克、缺血、缺氧)的作用下合成的一種具有細(xì)胞保護(hù)作用的蛋白質(zhì)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，IPC作為一種損傷性應(yīng)激源，通過(guò)誘導(dǎo)HSPs合成增加，有效地調(diào)動(dòng)心肌自身保護(hù)機(jī)制，提高對(duì)缺血缺氧的耐受力，新近Kuzuya[10]等的研究發(fā)現(xiàn)，IPC后24h仍有HSPs的合成增加。推測(cè)HSPs可能在IPC的延遲相中發(fā)揮一定作用。Qiu等[9]發(fā)現(xiàn)NO觸發(fā)遲發(fā)IPC縮小心肌梗塞范圍。IPC104.IPC的心肌保護(hù)作用機(jī)制4.1心肌細(xì)胞凋亡目前研究表明，在心肌缺血/再灌注過(guò)程中，心肌細(xì)胞損傷不但有壞死，也有調(diào)亡。心肌的缺血與缺血/再灌注損傷的細(xì)胞凋亡有如下特點(diǎn)：①缺血早期以細(xì)胞凋亡為主；②梗死灶周邊部分以細(xì)胞調(diào)亡為主；③輕度缺血以細(xì)胞調(diào)亡為主；④在一定時(shí)間損傷時(shí)發(fā)生的細(xì)胞調(diào)亡比同時(shí)間的單純更嚴(yán)重；⑤慢性輕度的心肌缺血以細(xì)胞凋亡為主。Veinot等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞調(diào)亡是梗死心肌早期的主要形式，再灌注加速了細(xì)胞調(diào)亡的發(fā)生。4.IPC的心肌保護(hù)作用機(jī)制4.1心肌細(xì)胞凋亡11目前認(rèn)為心肌缺血/再灌注損傷，主要與氧自由基大量產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)Ca2+過(guò)載、活化的中性粒細(xì)胞的作用有關(guān)。缺血預(yù)處理通過(guò)啟動(dòng)心肌內(nèi)源性介質(zhì)(腺苷、降鈣素基因相關(guān)肽等)激活蛋白激酶C(PKC)共同信號(hào)傳導(dǎo)通路。使K+ATP依賴性通道開(kāi)放，細(xì)胞膜超極化，縮短了動(dòng)作電位過(guò)程，限制了Na+、Ca2+交換，抑制了Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+/Mg2+濃度降低，從而延緩心肌細(xì)胞凋亡。目前認(rèn)為心肌缺血/再灌注損傷，主要與氧自由基大量產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)124.2離子機(jī)制鈣超載是缺血/再灌注損傷的重要機(jī)制，短暫心肌缺血也可引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+短暫的中等輕度增加，而此時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ca2增加不僅不會(huì)引起心肌細(xì)胞的損傷，反而可減輕再灌注引致的心肌細(xì)胞損傷。Smith等[12]發(fā)現(xiàn)離體大鼠心臟5min缺血再灌注其心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加2~4倍，同時(shí)可保護(hù)心臟隨后較長(zhǎng)時(shí)間的缺血再灌注引起的損傷，L型Ca2+通道阻滯劑維拉帕米可降低缺知預(yù)適應(yīng)時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加，同時(shí)取消缺血預(yù)適應(yīng)的心肌保護(hù)作用。

4.2離子機(jī)制13Przyklnk等[13]報(bào)道狗在體心臟缺血預(yù)適應(yīng)前用鈉氫交換抑制劑5二甲基阿米洛利(DMA)抑制經(jīng)Ca2+H+交換和Na2+Ca2+交換引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，同樣可以降低預(yù)適應(yīng)對(duì)心肌的保護(hù)作用。缺血預(yù)適應(yīng)過(guò)程中心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+短暫增加，可能與以下幾方面因素有關(guān)：①缺血時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)酸中毒，細(xì)胞內(nèi)H+濃度升高，激活細(xì)胞內(nèi)Na2+H+交換和Na2+Ca2+。②通過(guò)細(xì)胞膜上L型鈣通道使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，用鈣通道阻滯劑Verapamil可取消IPC引起的心肌保護(hù)作用；③由于上述二種方式使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增加，繼而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+增加。

Przyklnk等[13]報(bào)道狗在體心臟缺血預(yù)適應(yīng)前用鈉氫交14Pell等在家兔上觀察到，腎臟自顧不暇暫缺血預(yù)處理減小心肌梗死范圍，ATP敏感性鉀通道阻斷劑5hydroxydecanoate(5HD)明顯抑制此保護(hù)效應(yīng)。阿片受體激動(dòng)劑、單磷酰酯A、腺苷受體激動(dòng)劑、乙酰膽堿等預(yù)處理所模擬的心肌保護(hù)作用均可被ATP的敏感性鉀通道阻斷劑所取消，應(yīng)用ATP敏感性鉀通道開(kāi)放劑也能膜擬缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)效應(yīng)，這些說(shuō)明ATP敏感性鉀通道在缺血預(yù)處理心肌保護(hù)中有重要作用。

Pell等在家兔上觀察到，腎臟自顧不暇暫缺血預(yù)處理減小心肌梗154.3受體機(jī)制短暫缺血可以促使某些內(nèi)源性物釋放，這些物質(zhì)包括腺苷、兒茶酚胺、氧自由基、血管緊張素內(nèi)皮素等，它們通過(guò)受體參與缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)效應(yīng)，其中以腺苷倍受重視。它們作用于心肌細(xì)胞膜上的特異性受體，通過(guò)G蛋白介導(dǎo)，激活磷脂酶C或D，使磷酸磷脂酰肌醇二磷酸或肌醇磷酯膽堿水解，引起二?；视蜕杉凹?xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高，從而激活蛋白激酶C(PKC)。蛋白激酶C激動(dòng)劑可模擬缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)，蛋白激酶C抑制劑也能抑制阿片受體激動(dòng)劑、ATP敏感性鉀通道開(kāi)放劑所模擬的心肌保護(hù)作用，表明蛋白激酶C參與缺血預(yù)處理對(duì)心肌的保護(hù)作用。4.4神經(jīng)因素4.3受體機(jī)制164.5其它最近有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)IPC通過(guò)腺苷降低巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNFa)的多向性，從而降TNFa介導(dǎo)的灌注損傷。Bell等研究指出，IPC激活心臟微循環(huán)系統(tǒng)的血管一長(zhǎng)因子(VEGF)，活化NO合成酶(inos)從而促進(jìn)NO釋放，抑制細(xì)胞在心肌細(xì)胞粘附和浸潤(rùn)，減少心肌細(xì)胞壞死。

4.5其它175.缺血預(yù)處理臨床應(yīng)用5.1遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理的應(yīng)用盡管心臟心臟缺血預(yù)處理對(duì)心肌缺血/再灌注損傷具有明顯的心肌保護(hù)作用，但這一方法本身是創(chuàng)傷性的，在倫理學(xué)上難以接受，且存在多種潛在危險(xiǎn)性。遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理克服了以上弊病，且對(duì)心肌保護(hù)的效應(yīng)與缺血預(yù)處理無(wú)明顯差異，臨床上具有可操作性。

5.缺血預(yù)處理臨床應(yīng)用5.1遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理的應(yīng)用185.2預(yù)處理用于離體心臟長(zhǎng)期保存隨著心臟外科手術(shù)學(xué)的蓬勃發(fā)展，心臟移植成為可能，由于心臟供體來(lái)源缺乏，對(duì)于離體心臟的長(zhǎng)期保存一直是人們關(guān)注的課題。大量研究集中于心臟保存液的成分及配方改良方面，將缺血預(yù)處理引入離體心臟的長(zhǎng)期保存，提供了一種新的臟器保存思路，具有廣闊前景。文獻(xiàn)報(bào)道[15]，在對(duì)離體兔心臟保存的研究中，觀察到經(jīng)過(guò)18h低溫保存。缺血預(yù)處理的保存組同單純保存組相比，LVDP恢復(fù)程度明顯提高，表明缺血預(yù)處理確實(shí)可以減少由于缺血造成的收縮功能減弱，同時(shí)，與單純保存組相比，經(jīng)過(guò)缺血預(yù)處理后，保存組冠脈回流液中心肌酶的漏出明顯減少，從而也間接說(shuō)明預(yù)處理可以減輕長(zhǎng)期低溫保存及再或注引起的心肌細(xì)胞損傷

5.2預(yù)處理用于離體心臟長(zhǎng)期保存195.3藥物性預(yù)處理(藥理性預(yù)適應(yīng))因?yàn)槿毖A(yù)處理的機(jī)制主要是通過(guò)釋放一些內(nèi)源性物質(zhì)，如腺昔、緩激肽。去甲腎上腺素、血管緊張素II、阿片肽、乙酚膽鹼、降鈣素基因相關(guān)肽等，激活細(xì)胞膜上有關(guān)受體，如A1受體、α受體、β2受體、AT1受體、M1受體、阿片受體等（包括KATP通道的開(kāi)放），然后通過(guò)信息傳遞系統(tǒng)的某些成分，如蛋白激酶C(PKC)、5'-核著酸酶、抑制性G蛋白（Gi蛋白）、一氧化氮等，而使心肌耐受較長(zhǎng)時(shí)間缺血。

5.3藥物性預(yù)處理(藥理性預(yù)適應(yīng))20近年來(lái)，根據(jù)缺血預(yù)處理的機(jī)理，給予一些外源性的物質(zhì)如腺苷、PKC、KATP通道開(kāi)放劑、血管緊張素II、乙酸膽堿、降鈣素基因相關(guān)肽等，使心肌具有抗缺血/再灌注損傷作用，類似缺血預(yù)處理效應(yīng)，稱之為藥理性預(yù)適應(yīng)（藥物性預(yù)處理）Cope等發(fā)現(xiàn)吸入麻醉藥除了其本身的麻醉作用外，對(duì)心肌亦具有藥理性預(yù)適應(yīng)效應(yīng)，與戊巴比妥、氯胺酮相比，缺血前使用氟烷、安氟醚。異氟醚使在體和離體缺血/再灌注兔心肌梗死面積明顯縮小。

近年來(lái)，根據(jù)缺血預(yù)處理的機(jī)理，給予一些外源性的物質(zhì)如腺苷、P21Boutros等的研究亦證實(shí)了吸入麻醉藥的預(yù)處理效應(yīng)。我們研究了另外兩種吸入麻醉藥七氟醚和地氟醚，發(fā)現(xiàn)七氟醚和地氟醚預(yù)處理可減少在體兔心肌缺血再灌注時(shí)的梗死面積，使離體心肌丙二醛含量降低及組織超微結(jié)構(gòu)的損傷減輕，使心臟直視手術(shù)病人心功能恢復(fù)要快而心肌損害減輕。與缺血預(yù)處理的作用機(jī)制相似，異氟醚、七氟醚、地氟醚的心肌預(yù)處理機(jī)制亦與激活KATP通道有關(guān)，我們發(fā)現(xiàn)用KAPT通道阻斷劑預(yù)先處理后再用吸入麻醉藥作預(yù)處理，其預(yù)處理效應(yīng)消失。

Boutros等的研究亦證實(shí)了吸入麻醉藥的預(yù)處理效應(yīng)。我們研22然而，缺血再灌注所致心肌梗死中除了細(xì)胞壞死外，還有細(xì)胞凋亡。Gottlieb等用原位末端標(biāo)記法（insituendlabeling,ISEL）和瓊脂糖凝膠電泳方法檢測(cè)兔心肌DNA，發(fā)現(xiàn)缺血30min再灌注4h出現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡。實(shí)際上，許多文獻(xiàn)報(bào)道，無(wú)論是在持續(xù)缺血還是在缺血后再灌注的心肌發(fā)現(xiàn)都有細(xì)胞凋亡的存在，并且細(xì)胞凋亡是心肌缺血再灌注損傷中的一個(gè)重要組成部分。

然而，缺血再灌注所致心肌梗死中除了細(xì)胞壞死外，還有細(xì)胞凋亡。23在Piot等的研究中表明心肌梗死面積與細(xì)胞凋亡的量密切相關(guān)，缺血預(yù)處理能減少鼠在體心臟缺血/再灌注過(guò)程中細(xì)胞凋亡的發(fā)生。在我們的研究中，用DNA電泳、流式細(xì)胞儀等方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理減少缺血再灌注所致兔在體心肌梗死亦與抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)。

在Piot等的研究中表明心肌梗死面積與細(xì)胞凋亡的量密切相關(guān)，24既然吸入麻醉藥所誘導(dǎo)的預(yù)適應(yīng)與缺血預(yù)適應(yīng)在作用機(jī)制方面有相似之處，那么是否同樣能抑制缺血再灌注所致心肌細(xì)胞凋亡呢？我們研究的結(jié)果證實(shí)了上述推測(cè)。吸入麻醉藥異氟醚、七氟醚、地氟醚預(yù)處理的三個(gè)組，心肌DNA電泳其Ladder明顯變?nèi)?、模糊，流式?xì)胞儀檢測(cè)心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)減少，表明其心肌梗死面積的縮小與抑制凋亡有關(guān)。

既然吸入麻醉藥所誘導(dǎo)的預(yù)適應(yīng)與缺血預(yù)適應(yīng)在作用機(jī)制方面有相似25出于吸入麻醉藥異氟醚、七氟醚、地氟醚具有顯著的心肌保護(hù)作用，其在吸入麻醉藥中為麻醉效力強(qiáng)、副作用最小，應(yīng)用于心臟直視手術(shù)病人的麻醉能帶來(lái)巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

出于吸入麻醉藥異氟醚、七氟醚、地氟醚具有顯著的心肌保護(hù)作用，26預(yù)處理與心肌保護(hù)預(yù)處理與心肌保護(hù)271986年Murry[1]發(fā)現(xiàn)心臟多次反復(fù)短暫缺血再灌注可使隨后長(zhǎng)時(shí)間缺血和(或)再灌注所致的心肌損傷減輕，提出了缺血預(yù)處理概念。通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究也證明，缺血預(yù)處理確實(shí)對(duì)心肌再灌注能夠起到保護(hù)和治療作用，本文對(duì)目前缺血預(yù)處理用于缺血再灌注心肌保護(hù)的研究綜述如下。

1986年Murry[1]發(fā)現(xiàn)心臟多次反復(fù)短暫缺血再灌注可使281.缺血預(yù)處理的分類1.1心肌缺血性預(yù)處理PrzyRlenk等在犬心臟缺血再灌注模型上發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈左旋支4次重復(fù)5min缺血5min再灌注后，可減少前降支區(qū)域長(zhǎng)時(shí)間缺血再灌注所致的心肌梗死[1]。大量實(shí)驗(yàn)證明心肌缺血預(yù)處理可以觸發(fā)心肌內(nèi)在保護(hù)機(jī)制，對(duì)隨后長(zhǎng)期缺血提供一定的保護(hù)，包括減少由于長(zhǎng)期缺血引起的心肌細(xì)胞壞死、促進(jìn)心肌收縮功能的恢復(fù)以及減少再灌注心律失常等。

1.缺血預(yù)處理的分類1.1心肌缺血性預(yù)處理291.2遠(yuǎn)程缺血處理Mcclanahan等在家兔再灌注模型上發(fā)現(xiàn)，腎臟短暫缺血再灌注可減輕長(zhǎng)時(shí)間心臟缺血/再灌注所致的心肌損傷[3-4]。在雙下肢缺血預(yù)處理和心臟缺血預(yù)處理動(dòng)物模型上，揚(yáng)辰垣等[5]發(fā)現(xiàn)二種方未能對(duì)未成熟心肌具有明顯保護(hù)效應(yīng)，且其效應(yīng)無(wú)差異。前者們提出了“遠(yuǎn)程預(yù)處理”或“器官間預(yù)處理”的概念，并以以后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明了小腸、腎臟、肢體等的缺血預(yù)處理能減輕心肌缺血/再灌注所致的心肌損傷、心肌細(xì)胞凋亡和心律失常等。

1.2遠(yuǎn)程缺血處理302.缺血預(yù)處理對(duì)不同類型心肌的保護(hù)2.1對(duì)成熟心肌的保護(hù)結(jié)扎成熟兔冠狀動(dòng)脈左室支30min，再灌注20min，左室收縮及舒張功能呈現(xiàn)進(jìn)行性下降，結(jié)扎前行缺血預(yù)處理可減輕心室收縮和舒張功能降低[6]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，缺血預(yù)處理對(duì)成熟心肌具有明顯保護(hù)作用。2.缺血預(yù)處理對(duì)不同類型心肌的保護(hù)2.1對(duì)成熟心肌的保護(hù)312.2對(duì)未成熟心肌的保護(hù)未成熟心肌作為心肌發(fā)育學(xué)上一個(gè)獨(dú)特的階段，與成熟心肌在形態(tài)、生理功能、物質(zhì)代謝及基因表達(dá)方面存在一定差異。在langendorff未成熟心肌灌注模型上，孫忠東等發(fā)現(xiàn)，3種缺血方法(心臟缺血預(yù)處理、雙下肢缺血預(yù)處理、腎臟缺血預(yù)處理)相比對(duì)照組，在再灌注期間，左室的舒縮功能明顯改善，LDH、CK的漏出率減少，心肌水腫減輕，ATP含量及SOD活性增高，證實(shí)3種缺血方法均對(duì)未成熟心肌具有明顯的保護(hù)效應(yīng)，且其效應(yīng)無(wú)差異性2.2對(duì)未成熟心肌的保護(hù)323.缺血預(yù)處理后不同時(shí)期對(duì)心肌的保護(hù)多數(shù)學(xué)者[7]認(rèn)為，IPC的心臟保護(hù)作用有兩個(gè)不同時(shí)期；急性期IPC即刻發(fā)生，僅持續(xù)2~4h；遲發(fā)性IPC，12~24h出現(xiàn)，持續(xù)3~4天。3.缺血預(yù)處理后不同時(shí)期對(duì)心肌的保護(hù)多數(shù)學(xué)者[7]認(rèn)為，I333.1IPC即期的心肌保護(hù)多次短暫缺血預(yù)處理可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)缺血的耐受性，是調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制的有效措施。大量實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)過(guò)缺血預(yù)處理，可以減輕缺血再灌注心律失常發(fā)生率以及心肌頓抑的持續(xù)時(shí)間和程度，同時(shí)收肌ATP及磷酸肌酸含量較未處理組增高，心肌超微結(jié)構(gòu)得到較好保護(hù)，細(xì)胞膜的破壞。線粒體腫脹，嵴斷裂、溶解、空泡形成等均有所減輕。

3.1IPC即期的心肌保護(hù)343.2IPC遲發(fā)性的心肌保護(hù)在心肌遲發(fā)IPC中，NO的作用比較明確。Bolli等[8]在清醒家兔連續(xù)3天進(jìn)行6次4min冠脈結(jié)扎和4min再灌注觀察遲發(fā)IPC對(duì)心肌頓抑的的影響。在第一天IPC前注射LNNA(非選擇NOS抑制劑)，而在第二天缺血再灌注前使用LNNA、AG和SMT都能完全取消第一天IPC的延遲保護(hù)作用，同時(shí)使用Larg能逆轉(zhuǎn)SMT阻斷遲發(fā)IPC的作用，表明SMT的作用是抑制inos(誘生型)活性。缺血預(yù)處理先后激活enos(內(nèi)皮型)和inos，產(chǎn)生的NO分別觸發(fā)和介導(dǎo)了遲發(fā)IPC的心臟保護(hù)作用。

3.2IPC遲發(fā)性的心肌保護(hù)35Qiu等[9]發(fā)現(xiàn)NO觸發(fā)遲發(fā)IPC縮小心肌梗塞范圍。IPC后24h進(jìn)行30min缺血，心肌梗塞范圍較對(duì)照組顯縮小，但LNNA能阻斷這種保護(hù)作用。熱休克蛋白(HSPs)是在多種損傷性應(yīng)激源(如休克、缺血、缺氧)的作用下合成的一種具有細(xì)胞保護(hù)作用的蛋白質(zhì)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，IPC作為一種損傷性應(yīng)激源，通過(guò)誘導(dǎo)HSPs合成增加，有效地調(diào)動(dòng)心肌自身保護(hù)機(jī)制，提高對(duì)缺血缺氧的耐受力，新近Kuzuya[10]等的研究發(fā)現(xiàn)，IPC后24h仍有HSPs的合成增加。推測(cè)HSPs可能在IPC的延遲相中發(fā)揮一定作用。Qiu等[9]發(fā)現(xiàn)NO觸發(fā)遲發(fā)IPC縮小心肌梗塞范圍。IPC364.IPC的心肌保護(hù)作用機(jī)制4.1心肌細(xì)胞凋亡目前研究表明，在心肌缺血/再灌注過(guò)程中，心肌細(xì)胞損傷不但有壞死，也有調(diào)亡。心肌的缺血與缺血/再灌注損傷的細(xì)胞凋亡有如下特點(diǎn)：①缺血早期以細(xì)胞凋亡為主；②梗死灶周邊部分以細(xì)胞調(diào)亡為主；③輕度缺血以細(xì)胞調(diào)亡為主；④在一定時(shí)間損傷時(shí)發(fā)生的細(xì)胞調(diào)亡比同時(shí)間的單純更嚴(yán)重；⑤慢性輕度的心肌缺血以細(xì)胞凋亡為主。Veinot等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞調(diào)亡是梗死心肌早期的主要形式，再灌注加速了細(xì)胞調(diào)亡的發(fā)生。4.IPC的心肌保護(hù)作用機(jī)制4.1心肌細(xì)胞凋亡37目前認(rèn)為心肌缺血/再灌注損傷，主要與氧自由基大量產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)Ca2+過(guò)載、活化的中性粒細(xì)胞的作用有關(guān)。缺血預(yù)處理通過(guò)啟動(dòng)心肌內(nèi)源性介質(zhì)(腺苷、降鈣素基因相關(guān)肽等)激活蛋白激酶C(PKC)共同信號(hào)傳導(dǎo)通路。使K+ATP依賴性通道開(kāi)放，細(xì)胞膜超極化，縮短了動(dòng)作電位過(guò)程，限制了Na+、Ca2+交換，抑制了Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+/Mg2+濃度降低，從而延緩心肌細(xì)胞凋亡。目前認(rèn)為心肌缺血/再灌注損傷，主要與氧自由基大量產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)384.2離子機(jī)制鈣超載是缺血/再灌注損傷的重要機(jī)制，短暫心肌缺血也可引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+短暫的中等輕度增加，而此時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ca2增加不僅不會(huì)引起心肌細(xì)胞的損傷，反而可減輕再灌注引致的心肌細(xì)胞損傷。Smith等[12]發(fā)現(xiàn)離體大鼠心臟5min缺血再灌注其心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加2~4倍，同時(shí)可保護(hù)心臟隨后較長(zhǎng)時(shí)間的缺血再灌注引起的損傷，L型Ca2+通道阻滯劑維拉帕米可降低缺知預(yù)適應(yīng)時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加，同時(shí)取消缺血預(yù)適應(yīng)的心肌保護(hù)作用。

4.2離子機(jī)制39Przyklnk等[13]報(bào)道狗在體心臟缺血預(yù)適應(yīng)前用鈉氫交換抑制劑5二甲基阿米洛利(DMA)抑制經(jīng)Ca2+H+交換和Na2+Ca2+交換引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，同樣可以降低預(yù)適應(yīng)對(duì)心肌的保護(hù)作用。缺血預(yù)適應(yīng)過(guò)程中心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+短暫增加，可能與以下幾方面因素有關(guān)：①缺血時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)酸中毒，細(xì)胞內(nèi)H+濃度升高，激活細(xì)胞內(nèi)Na2+H+交換和Na2+Ca2+。②通過(guò)細(xì)胞膜上L型鈣通道使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，用鈣通道阻滯劑Verapamil可取消IPC引起的心肌保護(hù)作用；③由于上述二種方式使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增加，繼而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+增加。

Przyklnk等[13]報(bào)道狗在體心臟缺血預(yù)適應(yīng)前用鈉氫交40Pell等在家兔上觀察到，腎臟自顧不暇暫缺血預(yù)處理減小心肌梗死范圍，ATP敏感性鉀通道阻斷劑5hydroxydecanoate(5HD)明顯抑制此保護(hù)效應(yīng)。阿片受體激動(dòng)劑、單磷酰酯A、腺苷受體激動(dòng)劑、乙酰膽堿等預(yù)處理所模擬的心肌保護(hù)作用均可被ATP的敏感性鉀通道阻斷劑所取消，應(yīng)用ATP敏感性鉀通道開(kāi)放劑也能膜擬缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)效應(yīng)，這些說(shuō)明ATP敏感性鉀通道在缺血預(yù)處理心肌保護(hù)中有重要作用。

Pell等在家兔上觀察到，腎臟自顧不暇暫缺血預(yù)處理減小心肌梗414.3受體機(jī)制短暫缺血可以促使某些內(nèi)源性物釋放，這些物質(zhì)包括腺苷、兒茶酚胺、氧自由基、血管緊張素內(nèi)皮素等，它們通過(guò)受體參與缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)效應(yīng)，其中以腺苷倍受重視。它們作用于心肌細(xì)胞膜上的特異性受體，通過(guò)G蛋白介導(dǎo)，激活磷脂酶C或D，使磷酸磷脂酰肌醇二磷酸或肌醇磷酯膽堿水解，引起二?；视蜕杉凹?xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高，從而激活蛋白激酶C(PKC)。蛋白激酶C激動(dòng)劑可模擬缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)，蛋白激酶C抑制劑也能抑制阿片受體激動(dòng)劑、ATP敏感性鉀通道開(kāi)放劑所模擬的心肌保護(hù)作用，表明蛋白激酶C參與缺血預(yù)處理對(duì)心肌的保護(hù)作用。4.4神經(jīng)因素4.3受體機(jī)制424.5其它最近有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)IPC通過(guò)腺苷降低巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNFa)的多向性，從而降TNFa介導(dǎo)的灌注損傷。Bell等研究指出，IPC激活心臟微循環(huán)系統(tǒng)的血管一長(zhǎng)因子(VEGF)，活化NO合成酶(inos)從而促進(jìn)NO釋放，抑制細(xì)胞在心肌細(xì)胞粘附和浸潤(rùn)，減少心肌細(xì)胞壞死。

4.5其它435.缺血預(yù)處理臨床應(yīng)用5.1遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理的應(yīng)用盡管心臟心臟缺血預(yù)處理對(duì)心肌缺血/再灌注損傷具有明顯的心肌保護(hù)作用，但這一方法本身是創(chuàng)傷性的，在倫理學(xué)上難以接受，且存在多種潛在危險(xiǎn)性。遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理克服了以上弊病，且對(duì)心肌保護(hù)的效應(yīng)與缺血預(yù)處理無(wú)明顯差異，臨床上具有可操作性。

5.缺血預(yù)處理臨床應(yīng)用5.1遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理的應(yīng)用445.2預(yù)處理用于離體心臟長(zhǎng)期保存隨著心臟外科手術(shù)學(xué)的蓬勃發(fā)展，心臟移植成為可能，由于心臟供體來(lái)源缺乏，對(duì)于離體心臟的長(zhǎng)期保存一直是人們關(guān)注的課題。大量研究集中于心臟保存液的成分及配方改良方面，將缺血預(yù)處理引入離體心臟的長(zhǎng)期保存，提供了一種新的臟器保存思路，具有廣闊前景。文獻(xiàn)報(bào)道[15]，在對(duì)離體兔心臟保存的研究中，觀察到經(jīng)過(guò)18h低溫保存。缺血預(yù)處理的保存組同單純保存組相比，LVDP恢復(fù)程度明顯提高，表明缺血預(yù)處理確實(shí)可以減少由于缺血造成的收縮功能減弱，同時(shí)，與單純保存組相比，經(jīng)過(guò)缺血預(yù)處理后，保存組冠脈回流液中心肌酶的漏出明顯減少，從而也間接說(shuō)明預(yù)處理可以減輕長(zhǎng)期低溫保存及再或注引起的心肌細(xì)胞損傷

5.2預(yù)處理用于離體心臟長(zhǎng)期保存455.3藥物性預(yù)處理(藥理性預(yù)適應(yīng))因?yàn)槿毖A(yù)處理的機(jī)制主要是通過(guò)釋放一些內(nèi)源性物質(zhì)，如腺昔、緩激肽。去甲腎上腺素、血管緊張素II、阿片肽、乙酚膽鹼、降鈣素基因相關(guān)肽等，激活細(xì)胞膜上有關(guān)受體，如A1受體、α受體、β2受體、AT1受體、M1受體、阿片受體等（包括KATP通道的開(kāi)放），然后通過(guò)信息傳遞系統(tǒng)的某些成分，如蛋白激酶C(PKC)、5'-核著酸酶、抑制性G蛋白（Gi蛋白）、一氧化氮等，而使心肌耐受較長(zhǎng)時(shí)間缺血。

5.3藥物性預(yù)處理(藥理性預(yù)適應(yīng))46近年來(lái)，根據(jù)缺血預(yù)處理的機(jī)理，給予一些外源性的物質(zhì)如腺苷、PKC、KATP通道開(kāi)