李紅月RAS系統(tǒng)用藥課件

腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物Renin-angiotensinsystemdrugs藥理教研室李紅月大綱要求掌握：

1.ACEI藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)；

2.AT1受體拮抗藥的藥理作用、臨床應(yīng)用。熟悉：卡托普利、氯沙坦的藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。了解：其他ACEI及AT1受體拮抗藥的特點。第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)

參與心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的主要因素神經(jīng)調(diào)節(jié):交感NSNA,AD體液調(diào)節(jié):RAASBK-PGS

ETNOAVPEDRFANP【附】研究進展：1.血管緊張素肽：包括AngⅠ、Ⅱ、Ⅲ及Ang（1-7）。其中AngⅡ作用占主導地位，AngⅠ作用僅為AngⅡ的1%，AngⅢ為AngⅡ代謝產(chǎn)物，仍有生物活性。Ang（1-7）與AngⅡ作用相反，具有擴血管、抑制平滑肌細胞增殖、排鈉利尿的作用。2.AngⅡ作用大多數(shù)由AT1受體介導，AT2受體激動可擴張血管、抑制細胞增殖、促進細胞分化，作用與AT1受體相反。在心臟、血管、腦、腎等組織中也存在腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）。局部組織的RAS對組織的生理功能及其結(jié)構(gòu)起重要調(diào)節(jié)作用。如心血管組織的RAS在高血壓、心臟病、心血管重構(gòu)、動脈粥樣硬化（AS）及在狹窄病理生理過程中有重要作用。二、局部組織的腎素—血管緊張素系統(tǒng)

對血管、血壓的影響對心臟的影響對腎臟的影響對腎上腺皮質(zhì)的影響三、腎素－血管緊張素系統(tǒng)的功能（一）對血管、血壓的影響

1.AngⅡ能增加外周血管阻力，升高血壓:①直接收縮血管平滑??；②易化外周交感神經(jīng)沖動的傳遞；③促進腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺；④作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。（二）對心臟的影響

1.正性肌力和正性頻率作用心肌細胞產(chǎn)生的AngⅡ以自分泌方式，直接作用于心肌AT1受體，產(chǎn)生正性肌力作用，或通過旁分泌方式，促進心交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺。（三）對腎臟的影響

1.對腎小球濾過的影響：使腎小球入球、出球小動脈收縮，略降低腎小球濾過率；但腎動脈低壓時收縮出球小動脈占主導，可增加腎小球濾過。2.促進腎小球血管間質(zhì)細胞及基質(zhì)增生：激動AT1受體，使TGF-β1表達增加所致，在糖尿病腎病等疾病中占重要地位。

參與心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的主要因素神經(jīng)調(diào)節(jié):交感NSNA,AD體液調(diào)節(jié):RAASBK-PGS

ETNOAVPEDRFANP???血管緊張素Ⅰ血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）（激肽酶Ⅱ）AT2血管緊張素Ⅱ效應(yīng)AT1腎素第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥

卡托普利是人類研制成功的第一個血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），由中美上海施貴寶制藥公司生產(chǎn)，1981年正式應(yīng)用于臨床，在心血管疾病的防治中發(fā)揮了顯著作用。現(xiàn)已批準上市的ACEI至少有17種，目前已成為治療高血壓、充血性心力衰竭等心血管疾病的重要藥物?？ㄍ衅绽cACE的活性部位結(jié)合示意圖

含巰基（－SH）：如卡托普利含羧基（－COOH）：如依那普利等含次磷酸基（－POO）：如福辛普利注：與Zn2+結(jié)合的必須是－SH、－POO、－COOH，有些藥（依那普利、福辛普利等）為前體，須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才能起效。一、化學結(jié)構(gòu)與分類AT1心肌肥厚等對血流動力學的影響：對正常人，不影響心功能；對慢性心功能不全者，可降低心前、后負荷，改善心功能，增加心、腦、腎血流量。擴張動靜脈，外周阻力下降；減少醛固酮分泌，減少水鈉潴留。4.保護血管內(nèi)皮細胞：減少氧自由基，抑制緩激肽降解，促進NO及PGI2生成。

激活興奮分解激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)（KKS）激肽B2受體激肽酶Ⅱ（ACE）激肽釋放酶失活肽緩激肽磷脂酶CIP3、Ca2+↑NO合酶、磷脂酶A2興奮NO、PGI2↑舒張血管，降低血壓；抗血小板聚集；抗心血管增生重構(gòu)激肽原6.抗動脈粥樣硬化（AS）作用：高血壓、心力衰竭、動脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細胞功能損傷，延緩其AS病變的進程。逆轉(zhuǎn)減少氧自由基產(chǎn)生抑制bradykinin降解促進NO及PGI2生成促進LDL的氧化及巨噬細胞功能，抑制血管平滑肌細胞的增生和遷移【附】對胰島素敏感性的影響：增加糖尿病與高血壓患者對胰島素的敏感性。實驗表明此作用可能和緩激肽B2受體有關(guān)。1.抑制循環(huán)及局部組織中的ACE。三、ACEI的作用機制卡托普利與ACE的活性部位結(jié)合示意圖血管緊張素IangiotensinIACE使血管擴張醛固酮分泌減少逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)血管緊張素IIAngiotensinII（AngII）（2）長期應(yīng)ACEIAT1降低血壓減輕心臟負荷ACEI2.減少緩激肽降解。激肽原緩激肽失活肽ACE（激肽酶II）激肽釋放酶PLAPLCNO

擴張血管、抑制血小板聚集前列環(huán)素ACEI降低血壓心臟負荷減輕通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性3.抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減弱AngⅡ?qū)ν挥|前膜AT受體的作用

減少去甲腎上腺素釋放

ACEI降低血壓減輕心臟負荷

ACEI清除氧自由基(O2-)增加NO保護心肌缺血再灌注損傷減慢NO降解血管擴張減少氧自由基(O2-)產(chǎn)生減少AngaⅡ的生成4.清除自由基和抗氧化作用降低血壓減輕心臟負荷高血壓充血性心力衰竭心肌梗死腎病、糖尿病腎病四、ACEI的臨床應(yīng)用【附】ACEI的降壓作用特點不加快心率，不減少心排血量不引起電解質(zhì)紊亂不引起糖、脂代謝改變無體位性低血壓無鈉水潴留、無耐受性降低腎血管阻力，增加腎血流量逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)可引起干咳、高血鉀、低血鋅不良反應(yīng)：①首劑低血壓；②刺激性干咳；③低血糖；④腎功能損傷；⑤其他：血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥、皮疹、味、嗅覺缺損、脫發(fā)等。禁忌證：妊娠、高鉀血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄。五、ACEI的不良反應(yīng)及禁忌癥六、ACEI的常用藥物結(jié)構(gòu)常用藥是否前體含巰基(-SH)

卡托普利captopril不是阿拉普利alacepril是含羧基(-COOH)依拉普利enalapril是賴諾普利lisinopril不是培哚普利perindopril是含磷?；?-POOR)福辛普利fosinopril是卡托普利

（captopril

）第一個用于臨床口服有效的含巰基ACEI。藥理作用：1.在體內(nèi)外均能抑制ACE，阻礙AngI轉(zhuǎn)化為AngII；減少緩激肽降解，使血管擴張，血壓下降。2.能降低腎血管阻力，增加腎血流量，改善胰島素依賴性糖尿病腎臟病變。3.維持重要器官（腦、冠狀動脈等）血流量，對脂質(zhì)代謝及血中尿酸均無明顯影響。體內(nèi)過程：口服吸收好，生物利用度75%。分布廣泛，但進入CNS及乳汁濃度較低。體內(nèi)消除快，t1/2為2h，約40-50%以原形經(jīng)腎排泄，其余以代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出。臨床應(yīng)用：高血壓：可單用或聯(lián)合用藥。充血性心力衰竭：降低CHF的病死率。心肌梗死：能減輕缺血再灌注損傷和由此引起的心律失常，心梗后早期應(yīng)用能改善心功能和降低病死率。糖尿病腎?。篎DA唯一批準的用于該疾病治療的ACEI。不良反應(yīng)：較少，主要為長期用藥時出現(xiàn)。

1.頻發(fā)干咳。

2.首劑低血壓。

3.其他：皮疹、瘙癢、味覺缺失等。

4.少數(shù)出現(xiàn)中性粒細胞減少，腎病患者可能出現(xiàn)蛋白尿。禁忌癥：雙腎動脈狹窄、重度心衰時用大量利尿劑者、孕婦。依那普利（enalapril

）為前體藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為MK422，作用比卡托普利強10倍。作用出現(xiàn)緩慢，但維持24小時以上。不良反應(yīng)少，干咳、低血壓、高血鉀等。不含巰基，WBC減少、蛋白尿、味覺障礙少見。禁忌癥同卡托普利。雷米普利（ramipril

）為前體藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為ramiprilat，降壓作用比依那普利普利強。起效快，抑制ACE24小時以上。不良反應(yīng)少，干咳、低血壓、高血鉀等。不含巰基，WBC減少、蛋白尿、味覺障礙少見。禁忌癥同卡托普利。第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥一、作用特點：既可阻斷由ACE生成的AngⅡ，也可阻斷由糜蛋白酶生成的AngⅡ，對AngⅡ拮抗更完全。選擇性高，不影響激肽系統(tǒng)，引起咳嗽等不良反應(yīng)少。3.阻斷AT1受體后，反饋性引起腎素水平增高，AngⅡ增多，激活AT2受體，對心血管起到保護作用。4.不影響ACE，引起緩激肽水解，限制其對心血管作用。思考：ACEI和AT受體阻斷藥可以聯(lián)合應(yīng)用嗎？二、藥理作用：

特異性與AT1結(jié)合而阻斷AngⅡ的作用。舒張血管，降低外周阻力逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)增加腎血流量，保護腎功能三、常用AT1受體阻斷藥：氯沙坦（losartan）藥理作用：1.選擇性阻斷AT1受體，阻滯血管緊張素Ⅱ介導的血管收縮、醛固酮釋放、促心肌和血管平滑肌增殖等效應(yīng)。2.增加腎血流，促進尿酸排泄。臨床應(yīng)用：高血壓，尤適用于ACEI致咳嗽的高血壓患者和伴心力衰竭的高血壓病人。體內(nèi)過程：口服易吸收，生物利用度33%，不易透過血腦屏障，大