鉀通道開放課件

作用于鉀通道的藥物藥學(xué)院藥理系田卉鉀通道它們廣泛存在于各種可興奮細(xì)胞，并具有多種生理功能，如參與心臟電活動(dòng)、形成和維持靜息電位、參與動(dòng)作電位的復(fù)極，調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電和細(xì)胞分泌等。一、鉀通道的基本特性1.延遲整流鉀通道(Ik)1.Ik是心臟主要復(fù)極化電流成分，與心肌動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期的長(zhǎng)短密切相關(guān)，也是Ⅲ類抗心律失常藥作用的靶點(diǎn)。2.Ik又分Ikr、Iks、Ikur和Ikp四個(gè)亞型。3.當(dāng)Ik從被激活的膜電位(如+40mV)回到失活的電位(如一40mV)時(shí)，其失活的電流呈一衰減狀態(tài)，這一衰減電流稱為Ik尾電流，一個(gè)外向電流的衰減就相當(dāng)于一個(gè)內(nèi)向電流的作用，因此，Ik的尾電流參與自律細(xì)胞舒張期自動(dòng)除極的初期。快速激活的延遲整流鉀通道(Ikr)：

激活較快，具內(nèi)向整流特性，為通道本身內(nèi)在性失活所致，是心臟重要的復(fù)極電流。心外膜上的Ikr失活速率較心內(nèi)膜要慢，這種Ikr失活速率的不一致、不均一性是致心律失常的基礎(chǔ)。

(2)緩慢激活的延遲整流鉀通道(Iks)：a.激活及失活均慢，是動(dòng)作電位(AP)復(fù)極過(guò)程的主要離子流。b.受神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，尤其受交感神經(jīng)和兒茶酚胺的調(diào)節(jié)，易被異丙腎上腺素所加強(qiáng)。c.在心率加快時(shí)，Iks對(duì)AP復(fù)極過(guò)程的影響也相應(yīng)增強(qiáng)。(3)超快速激活的延遲整流鉀通道(Ikur，ultra-rapid)：參與AP的復(fù)極過(guò)程。被β受體激動(dòng)藥增強(qiáng)，而被α受體激動(dòng)藥、奎尼丁抑制，并受PKA和PKC調(diào)節(jié)。其在折返性房性心律失常的發(fā)生中起作用。(4)平臺(tái)期電流(Ikp)：

在2相復(fù)極后期起主要作用，也決定2相平臺(tái)期的形狀，Ba2+可阻斷它。

3．瞬時(shí)外向鉀通道(Ito)

動(dòng)作電位早期復(fù)極(1相)電流，也是復(fù)極離子流中的主要成分，該電流大小對(duì)動(dòng)作電位時(shí)程和形狀有較大影響。Ito在膜電位0mV以上才被激活，接著電流的失活分為兩部分，即快速衰減(Ito1)和緩慢衰減部分(Ito2位)。Ito1存在于動(dòng)作電位1相和2相中，它形成心室肌AP尖峰和圓頂構(gòu)象，能被4-AP阻斷。6．ATP調(diào)節(jié)的外向鉀電流(KATP)

1.KATP是目前亞型最多的一類膜離子通道。2.該通道受胞內(nèi)ATP濃度的調(diào)控，在生理情況下基本處于關(guān)閉狀態(tài)。3.當(dāng)胞內(nèi)ATP濃度下降時(shí)，如心肌缺血、缺氧，能量耗竭，細(xì)胞內(nèi)ATP濃度低于0.22mmol／L時(shí)通道開放，鉀外流，以此維持或增加靜息電位而降低興奮性，使心肌缺血區(qū)致心律失常的電活動(dòng)受到抑制，對(duì)心臟有保護(hù)作用。1.有四種類型的鉀通道，它們是Ik、Ikl、KATP及KCa。2.KATP對(duì)藥物更為敏感，它是某些擴(kuò)血管物質(zhì)(cGRP、PGI2、NO)及抗高血壓藥物作的靶點(diǎn)。3.通過(guò)抑制KATP通道，使細(xì)胞膜去極化而致血管收縮。4.可部分通過(guò)抑制KCa通道，使細(xì)胞膜去極化而使血管收縮。(二)血管平滑肌鉀通道

二、鉀通道藥物的分類

(一)鉀通道開放藥(kaliumchannelopeners，KCOs)共分七類：(1)苯并吡喃類，有克羅卡林、來(lái)馬卡林、bimakalim(2)胍／硫脲類衍生物，有吡那地爾等。(3)吡啶衍生物，有尼可地爾等。(4)嘧啶類，有米諾地爾。(5)苯并噻二嗪類，有二氮嗪。(6)硫甲酰胺類，有Aprikalim(阿普卡林)，RP49356。(7)1，4一雙氫吡啶類，有(+)-niguldipine。(二)鉀通道阻滯藥包括:Ⅲ類抗心律失常藥如胺碘酮、索他洛爾某些I類抗心律失常藥如奎尼丁、丙吡胺、N-乙酰普魯卡因胺等?；酋ｋ孱惤笛撬幦绺窳斜诫宓?。(三)其它腺苷及其衍生物。第二節(jié)鉀通道開放藥一、藥理作用KATP發(fā)揮著重要的生理和病理生理功能，如胰島素、生長(zhǎng)激素的分泌、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、血管擴(kuò)張、心肌動(dòng)作電位時(shí)程的縮短、調(diào)節(jié)骨骼肌的興奮性、參與毛發(fā)生長(zhǎng)及腎小管上皮細(xì)胞鉀離子再循環(huán)等。（1）預(yù)適應(yīng)及心肌保護(hù)作用

①KCOs可保護(hù)心肌，降低梗死面積，防止心臟頓抑(myocardialStunning)。②sarcKATP和mitoKATP③最近研究表明，KCOs缺血預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用不僅見于心臟，而且也見于腦、肝、腎及骨骼肌等。心臟頓抑(myocardialStunning)

冠狀動(dòng)脈暫時(shí)閉塞15min，雖不引起心肌壞死，但造成心功能障礙持續(xù)1周以上，包括心肌收縮、高能磷酸鍵的儲(chǔ)備及超微結(jié)構(gòu)不正常，在血流恢復(fù)之后收縮和舒張功能低下的時(shí)間拖長(zhǎng)，以后逐漸好轉(zhuǎn)，此現(xiàn)象稱為心肌頓抑。(二)血管1.擴(kuò)張血管作用：多數(shù)KCOs可松弛外周動(dòng)脈、靜脈、冠狀血管、肺血管及腦血管。2.通過(guò)開放鉀通道，使血管擴(kuò)張而降低心臟前后負(fù)荷，降低心肌耗氧量；同時(shí)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。（在缺血時(shí)表現(xiàn)尤為突出）3.其在缺氧性肺血管收縮(HPV)中也起重要治療作用。(三)其它(1)對(duì)膀胱、子宮、氣管等平滑肌均表現(xiàn)為抑制作用。(2)血糖胰島β細(xì)胞有KATP通道。KCOs如二氮嗪通過(guò)調(diào)控胰島β細(xì)胞，促進(jìn)KATP通道開放，使β細(xì)胞膜超極化、胞內(nèi)鈣濃度降低致使胰島素分泌減少，而引起血糖升高。

KATP開放后促鉀外流，使細(xì)胞膜超極化，結(jié)果是：①使電壓依賴性鈣通道不易開放，胞內(nèi)鈣濃度下降，從而使心肌收縮力降低和血管及其它平滑肌松弛。②可拮抗體內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)或激素所致的除極作用。③抑制細(xì)胞內(nèi)鈣池的再充盈，肌漿網(wǎng)不能攝取鈣，故釋放的鈣量也減少。④在超極化時(shí)，通過(guò)興奮Na+-Ca2+交換，使鈣外流增加，最終導(dǎo)致胞內(nèi)鈣降低，此作用有利于降低能量消耗，減輕對(duì)心肌及平滑肌的損傷。二、用途及應(yīng)用前景

1．高血壓通過(guò)開放血管平滑肌細(xì)胞膜的鉀通道(KATP)選擇性地舒張阻力血管而發(fā)揮降壓作用。2．心絞痛和心肌梗死常用尼可地爾、吡那地爾尼可地爾能選擇性地舒張冠狀血管，并有解痙作用，具有緩解心絞痛及心肌保護(hù)作用。另有報(bào)道吡那地爾和克羅卡林能顯著減少心肌梗死面積。3．哮喘KCOs通過(guò)開放鉀通道使氣道平滑肌松弛。4．膀胱激惹綜合征克羅卡林及吡那地爾可取消肥厚膀胱逼尿肌的自發(fā)性活動(dòng)，降低肌張力，而不影響對(duì)透壁神經(jīng)刺激的反應(yīng)。5．慢性閉塞性動(dòng)脈疾病吡那地爾、克羅卡林、尼可地爾均能增加組織的營(yíng)養(yǎng)性血流量。6．腦動(dòng)脈痙攣

鉀通道開放藥能部分逆轉(zhuǎn)犬的腦血管痙攣及蛛網(wǎng)膜下腔出血所致基底動(dòng)脈的收縮，也逆轉(zhuǎn)細(xì)胞膜的去極化及峰形電