13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗 說明書

核準日期：修改日期：13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗商品名稱：沛兒13（Prevenar13?）英文名稱：13-ValentPneumococcalPolysaccharideConjugateVaccine漢語拼音：ShisanjiaFeiyanqiujunDuotangJieheYimiao【成份和性狀】本品為白色、均勻混懸液。本疫苗每劑0.5ml,各型多糖含量為：6B型4.4pg，1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型各2.2pg；各型多糖與CRM^載體蛋白結(jié)合后吸附于磷酸鋁佐劑（鋁含量0.125mg）。另含氯化鈉、琥珀酸、聚山梨脂0和注射用水。【接種對象】本品適用于6周齡至15月齡嬰幼兒。推薦常規(guī)免疫接種程序：2、4、6月齡進行基礎(chǔ)免疫，12-15月齡加強免疫?！咀饔门c用途】本品接種用于嬰幼兒的主動免疫，以預(yù)防由肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F引起的侵襲性疾?。òňY性肺炎、腦膜炎、敗血癥和菌血癥等）。肺炎鏈球菌是引起侵襲性疾病以及肺炎和上呼吸道感染的最常見病因。本品只能對該疫苗所含肺炎球菌血清型具有預(yù)防保護作用，不能預(yù)防本品以外的血清型別和其它微生物導(dǎo)致的侵襲性疾病、肺炎或中耳炎?！疽?guī)格】0.5ml/支，每0.5ml各型多糖含量為：1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型各2.2曲，6B型4.4曲。

【免疫程序和劑量】本品使用前應(yīng)充分搖勻，僅供肌肉注射。首選部位嬰兒為大腿前外側(cè)（股外側(cè)?。?，

幼兒為上臂三角肌。肌肉注射劑量為0.5ml，注意避免神經(jīng)和血管中或其附近部位注射本口口口。推薦常規(guī)免疫接種程序：基礎(chǔ)免疫在2、4、6月齡各接種一劑，加強免疫在12-15月齡接種一劑?；A(chǔ)免疫首劑最早可以在6周齡接種，之后各劑間隔4~8周。目前，國內(nèi)尚無本品應(yīng)用于6月齡以上嬰幼兒相應(yīng)免疫程序的臨床試驗數(shù)據(jù)?！静涣挤磻?yīng)】國外臨床不良反應(yīng)6周齡至5歲嬰兒和兒童的不良反應(yīng)以下數(shù)據(jù)來自本品和其它常規(guī)兒童疫苗同時接種的6周齡~5歲兒童的臨床試驗，包括5項研究，其中5075名受試者接種了本品，3111名受試者接種了沛兒（7價）。這15項嬰兒研究提供了本品肌肉注射的安全性和免疫原性的完整安全性數(shù)據(jù)集。按照CIOMS不良反應(yīng)的發(fā)生頻率分類，所有觀察到的不良反應(yīng)按照下表進行匯總。表1國外臨床試驗6周齡至5歲嬰幼兒和兒童不良反應(yīng)匯總系統(tǒng)器官類別十分常見（＞10%）常見(>1%且<10%)偶見(>0.1%且<1%)罕見(>0.01%且<0.1%)免疫系統(tǒng)疾病過敏反應(yīng)，包括面部水腫、呼吸困難和支氣管痙攣代謝和營養(yǎng)性疾病食欲下降精神系統(tǒng)疾病易激惹哭鬧神經(jīng)系統(tǒng)疾病嗜睡/睡眠增加；入睡困難/睡眠減少驚厥（包括熱性驚厥）低張力-低反應(yīng)事件胃腸道疾病腹瀉；嘔吐皮膚和皮下組織疾病皮疹尋麻疹或?qū)ぢ檎顦悠ふ钊戆Y狀以及接種部位癥狀發(fā)熱；注射部位紅斑，硬結(jié)/腫脹或疼痛/觸痛；注射部位紅斑或硬結(jié)/月中脹2.5cm?7.0cm（幼兒劑次接種后）超過39C的發(fā)熱；注射部位紅斑或硬結(jié)/腫脹2.5cm?7.0cm（嬰兒劑次接種后）；注射部位疼痛/觸痛并影響運注射部位硬結(jié)/腫脹或紅斑大于7.0cm

動國外上市后發(fā)現(xiàn)的其它不良反應(yīng)雖然臨床試驗中并未觀察到以下不良反應(yīng)，但上市后有報告，所以仍視為本品的不良反應(yīng)。下表因來源于自發(fā)報告，故不能確定其發(fā)生率。表2上市后不良反應(yīng)報告身體器官類別頻率未知（無法從已知數(shù)據(jù)中估算）*血液和淋巴系統(tǒng)疾病局限于注射部位的淋巴結(jié)病免疫系統(tǒng)疾病包括休克在內(nèi)的超敏反應(yīng)/超敏樣反應(yīng)皮膚和皮下組織疾病血管性水腫；多形性紅斑全身癥狀以及接種部位癥狀注射部位皮炎；注射部位蕁麻疹；注射部位瘙癢*上市后確認的不良反應(yīng)報告國內(nèi)臨床不良反應(yīng)國內(nèi)注冊臨床試驗對本品的安全性進行了評價，其中試驗組1182名嬰兒（6周齡至11周齡）至少接種1劑本品，陽性對照組472名嬰幼兒至少接種1劑沛兒（7價）。結(jié)果如下。表3國內(nèi)臨床試驗基礎(chǔ)免疫和加強免疫后局部不良反應(yīng)百分率（7天內(nèi)）局部反應(yīng)分級本品（3、4、5和12月齡）N=447~472本品（2、4、6和12月齡）N=446~472本品（3、5和12月齡）N=225~233沛兒（7價）（3、4、5和12月齡）a%a%ba%baN=43%~470紅斑b任何程度的紅斑3.2~3.41.7~5.71.7~3.41.9~4.0輕度c1.7~3.21.1~5.50.4~3.41.7~4.0中度c0.0~1.60.6~1.30.0~1.30.2~1.4重度c0.00.00.0~0.40.0腫脹任何程度的腫脹1.9~4.02.4~5.51.7~5.61.9~5.5輕度c1.9~3.42.2~5.11.7~5.21.9~4.9中度c0.2~1.30.4~1.30.4~1.80.0~1.6重度c0.00.00.0~0.40.0觸痛任何程度的觸痛2.4~4.93.5~7.62.6~5.32.8~6.5出現(xiàn)觸痛1.9~4.53.3~7.62.6~5.32.6~6.5顯著觸痛d0.2~0.40.0~0.70.0~1.30.0~0.6上述任何局部反應(yīng)4.5~7.25.0~12.13.4~9.46.1~9.4

N=至少1日報告為“是〃或者所有7日報告為“否〃的受試者數(shù)量。為基礎(chǔ)免疫、加強免疫后局部不良反應(yīng)發(fā)生率的最小值和最大值。輕度，0.5-2.0cm；中度，＞2.0-7.0cm；重度，＞7.0cm。顯著=影響肢體運動。表4國內(nèi)臨床試驗基礎(chǔ)免疫和加強免疫后全身不良反應(yīng)百分率（7天內(nèi)）全身不良反應(yīng)分級本品（3、4、5和12月齡）N=447~472%本品（2、4、6和12月齡）N=446~473%b本品（3、5和12月齡）N=225~233%b沛兒（7價）（3、4、5和12月齡）aN=43%~470發(fā)熱abaa體溫＞38°C1.1~6.71.7~6.71.3~6.20.6~3.2體溫＞38°C但是＜39°C1.1~6.51.7~6.31.3~6.20.6~3.2體溫＞39°C但是＜40°C0.0~0.90.0~0.40.00.0~0.2體溫＞40°C0.0~0.20.00.00.0食欲下降1.3~2.52.0~4.70.4~2.22.4~4.3易激惹2.1~3.73.3~12.30.9~4.32.4~5.4睡眠增加0.0~0.60.0~7.40.4~0.90.6~2.6睡眠減少0.9~2.21.3~5.70.0~2.60.2~2.8使用藥物預(yù)防或者治療癥狀1.5~5.42.0~5.40.9~4.41.5~5.3上述任何全身不良事件c4.3~9.25.4~19.72.6~8.94.3~8.9N=至少1日報告為“是〃或者所有7日報告為“否〃的受試者數(shù)量。為基礎(chǔ)免疫、加強免疫后全身不良反應(yīng)發(fā)生率的最小值和最大值。所有全身不良反應(yīng)，包括體溫＞38°C、食欲下降、易激惹、睡眠增加和睡眠減少。【禁忌】對本品中任何活性成分、輔料或白喉類毒素過敏者禁用?！咀⒁馐马棥勘酒穱澜o脈注射。不能在臀部注射本品。同其他疫苗一樣，患急性、嚴重發(fā)熱性疾病者應(yīng)暫緩接種本品。同所有其它注射用疫苗一樣，接種本品時，應(yīng)備有相應(yīng)的醫(yī)療及搶救措施以防接種后出現(xiàn)罕見的超敏反應(yīng)。與其它肌肉注射一樣，血小板減少癥、任何凝血障礙或接受抗凝血劑治療者接種本品時應(yīng)非常謹慎。本品只能對該疫苗所含肺炎球菌血清型具有預(yù)防保護作用，不能預(yù)防本品以外的血清型別和其它微生物導(dǎo)致的侵襲性疾病、肺炎或中耳炎。與其它疫苗一樣，本品不能保證所有受種者都不會罹患肺炎球菌性疾病。尚無免疫功能受損者（例如惡性腫瘤、腎病綜合征患者）接種本品的安全性和免疫原性數(shù)據(jù)，因此應(yīng)根據(jù)患者個體情況進行接種。有限的數(shù)據(jù)表明：7價肺炎球菌結(jié)合疫苗（3劑基礎(chǔ)免疫）用于鐮狀細胞病患兒時能誘發(fā)適當?shù)拿庖邞?yīng)答，且其安全性特征與非高危人群大體相同。

在>24月齡的鐮狀紅細胞病、無脾、HIV感染、慢性疾病或其他免疫功能受損的兒童中，使用本品結(jié)合疫苗并不能代替23價肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）。與所有注射用兒童疫苗一樣，早產(chǎn)兒進行基礎(chǔ)免疫時應(yīng)該考慮到有呼吸暫停的潛在風(fēng)險。按推薦程序接種仍在住院的極早產(chǎn)兒（出生時”0孕周）時，接種本品后應(yīng)考慮進行至少48小時的監(jiān)測?？紤]到早產(chǎn)兒接種疫苗的獲益，不建議停止接種或推遲接種本品?！舅幬锵嗷プ饔谩吭谥袊形催M行本品與其它疫苗同時接種的臨床試驗，國內(nèi)暫不推薦本品與其它計劃免疫疫苗或常規(guī)兒童疫苗同時接種。國外臨床試驗進行了本品與其它疫苗同時接種的研究，其中包括以下疫苗（單價或聯(lián)合）白喉、破傷風(fēng)、百日咳疫苗（無細胞或全細胞）b型流感嗜血桿菌疫苗，滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗，乙型肝炎疫苗，c群腦膜炎球菌疫苗，麻疹疫苗，腮腺炎疫苗，風(fēng)疹疫苗，水痘疫苗和輪狀病毒疫苗。【臨床試驗】國外臨床試驗全球尚無臨床試驗研究本品預(yù)防IPD的效力。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的推薦，嬰幼兒中對IPD的保護效果可基于與沛兒（7價）（其保護效果已經(jīng)得到證明）七種共有血清型的免疫應(yīng)答的比較。各臨床研究還檢測了6種新增血清型的免疫應(yīng)答。美國、德國和日本的研究結(jié)果表明，本品在7種共有血清型的免疫應(yīng)答方面與沛兒（7價）相似，而6種新增血清型的免疫應(yīng)答則較沛兒（7價）顯著增強。在美國采用2、4、6和12~15月齡的接種程序完成的一項非劣效性臨床試驗，采用隨機、雙盲、陽性對照設(shè)計，2月齡嬰兒按照1:1比例隨機分組接種本品或沛兒（7價）。共同主要終點包括兩組接種第3劑后1個月血清抗莢膜多糖IgG>0.35曲/ml的受試者百分比，以及接種4劑后幾何平均濃度（GMCs）比較。用標準LISA檢測，試驗前將受試血清用肺炎球菌:多糖和血清型22F多糖進行吸附，以減少非特異性本底反應(yīng)。將兩組受試者種共有血清型的應(yīng)答進行直接比較，對6種新增血清型的應(yīng)答與接種沛兒（7價）的受試者中共有血清型的最低應(yīng)答進行了比較。研究結(jié)果顯示，根據(jù)甘6抗體濃度>0.35pg/mL的受試者比例，13種血清型中有10種滿足非劣效性標準（6B、9V和3型除外）。雖然血清型B和9V的抗體應(yīng)答不滿足預(yù)先設(shè)定的非劣效性標準，但對于所有13種血清型，均能誘導(dǎo)功能性O(shè)PA抗體反應(yīng)，詳見下表5和6。表5按2、4和6月齡基礎(chǔ)免疫接種達到IgG>0.35pg/ml受試者百分比

血清型本品%N=249?252沛兒(7價)%N=250?252應(yīng)答者白分數(shù)差異（95%CI）共有血清型494.4(90.9,96.9)98.0(95.4,99.4)-3.6(-7.3,-0.1)6B87.3(82.5,91.1)92.8(88.9,95.7)-5.5(-10.9,-0.1)9V90.5(86.2,93.8)98.4(96.0,99.6)-7.9(-12.4,-4.0)1497.6(94.9,99.1)97.2(94.4,98.9)0.4(-2.7,3.5)18C96.8(93.8,98.6)98.4(96.0,99.6)-1.6(-4.7,1.2)19F98.0(95.4,99.4)97.6(94.9,99.1)0.4(-2.4,3.4)23F90.5(86.2,93.8)94.0(90.4,96.6)-3.6(-8.5,1.2)新增血清型195.6(92.3,97.8)92.8%2.8(-1.3,7.2)363.5(57.1,69.4)92.8%-29.3(-36.2,-22.4)589.7(85.2,93.1)92.8%-3.1(-8.3,1.9)6A96.0(92.8,98.1)92.8%3.2(-0.8,7.6)7F98.4(96.0,99.6)92.8%5.6(1.9,9.7)19A98.4(96.0,99.6)92.8%5.6(1.9,9.7)注：所有數(shù)據(jù)均來自免疫原性可評價人群。如果兩組間差異的95%CI下限值大于-10%,則符合非劣效性標準。6種新增血清型與接種沛兒7價）的受試者的種共有血清型中應(yīng)答最低的血清型6B：92.8%；95%CI:88.9,95.7）進行比較。a.N=具有明確的血清型特異性IgG抗體濃度的受試者數(shù)量。表6按2、4和6月齡基礎(chǔ)免疫接種的0?入幾何平均滴度（GMT）血清型本品GMT(95%CI)N=91?94沛兒(7價)GMT(95%CI)a共有血清型aN=89?944359(276,468)536(421,681)6B1055(817,1361)1514(1207,1899)9V4035(2933,5553)3259(2288,4641)141240(935,1646)1481(1133,1934)18C276(210,361)376(292,484)19F54(40,74)45(34,60)23F791(605,1034)924(709,1204)新增血清型152(39,69)4(4,5)3121(92,158)7(5,9)591(67,123)4(4,4)6A980(783,1226)100(66,152)7F9494(7339,12281)128(80,206)19A152(105,220)7(5,9)注：所有數(shù)據(jù)均來自免疫原性可評價人群。OPA（調(diào)理吞噬活性）試驗用于衡量免疫血清結(jié)合補體介導(dǎo)吞噬細胞攝取和殺死肺炎鏈球菌的能力。a.N=具有明確的血清型特異性抗體滴度的受試者數(shù)量。12-15月齡接種本品第4劑加強免疫后，對于7種共有血清型的免疫應(yīng)答（以IgGGMC衡

量），本品（2.62~11.53曲/ml）與沛兒（7價）（3.63~15.6曲/ml）相比均達到非劣效標準（兩組間IgGGMC比值的95%CI下限>0.50）,OPAGMT也顯示出類似結(jié)果。對于6種新增血清型，本品誘導(dǎo)的IgGGMC除血清型3為0.94曲/ml外，其余血清型在統(tǒng)計學(xué)上均顯著高于沛兒（7價）組。接種本品第劑后，OPAGMT（164~11856）高于接種第劑1個月后的GMT（52~9494）。國內(nèi)臨床試驗國內(nèi)本品注冊臨床試驗設(shè)計參考國外，與沛兒7價）3、4、5月齡接種程序進行非劣效比較，評價指標包括基礎(chǔ)免疫后1個月IgG>0.35pg/ml的受試者百分比；以及基礎(chǔ)免疫后1個月和加強免疫后1個月IgG的幾何平均濃度GMCs）。非劣效標準為：將兩組受試者種共有血清型的應(yīng)答進行直接比較，兩組之間差異的雙側(cè)97.5%CI的下限值（本品減去7價沛兒）大于-10%，且兩組IgG的GMC比值雙側(cè)97.5%CI下限值（本品：7價沛兒）大于0.5。對6種新增血清型的應(yīng)答與接種沛兒（7價）的受試者中共有血清型的最低應(yīng)答進行了比較。表7按2、4和6月齡基礎(chǔ)免疫接種程序達到IgG20.35pg/mL百分率和GMCs結(jié)果血清型本品%(N=436~440)沛兒(7價)%(N=441~446)率差(97.5%CI)本品GMC(N=436~440)沛兒(7價)GMC(Na=441~446)率比(97.5%CI)共有血清型aaa4100.099.80.2(-0.9,1.5)9.7115.360.63(0.55,0.72)6B94.796.1-1.4(-4.7,1.8)3.212.881.12(0.93,1.34)9V99.599.8-0.2(-1.7,1.1)4.276.760.63(0.56,0.71)1499.5100.0-0.5(-1.9,0.7)17.1117.790.96(0.82,1.13)18C98.499.1-0.7(-2.8,1.2)5.766.010.96(0.83,1.10)19F98.289.29.0(5.3,12.9)6.935.701.22(0.97,1.53)23F95.496.8-1.4(-4.6,1.6)4.024.450.90(0.76,1.08)新增血清型1100.01.898.2(96.2,99.3)7.770.01912.65(773.95,1076.22)397.33.294.1(91.0,96.4)1.680.0297.77(82.27,116.19)599.123.675.5(70.6,80.0)3.610.2315.69(13.79,17.86)6A97.959.938.1(32.7,43.6)4.760.509.45(8.13,10.97)7F100.04.096.0(93.3,97.8)8.280.03271.28(229.23,321.04)19A99.374.424.9(20.3,29.8)5.100.578.89(7.80,10.14)

注：所有數(shù)據(jù)均來自免疫原性可評價人群。如果兩組之間差異的雙側(cè)97.5%CI的下限值（本品減去7價沛兒）大于-10%,且兩組GMCs比值的雙側(cè)97.5%CI的下限值大于0.5,且兩組之間差異的雙側(cè)97.5%CI的下限值則符合非劣效性標準。另外對6種新增血清型的應(yīng)答與接種沛兒（7價）的受試者中共有血清型的最低應(yīng)答進行了比較。a.N=具有明確的血清型特異性igG抗體濃度的受試者數(shù)量。表8按2、4和6月齡基礎(chǔ)免疫接種程序后0?入幾何平均滴度（GMT）血清型本品GMT(Na=96~102)沛兒（7價）GMTa比值(95%CI)共有血清型(N=102~115)4347046500.7(0.55,1.01)6B240237250.6(0.43,0.96)9V229427270.8(0.57,1.255(0.39,0.72)18C869285481.0(0.79,1.31)19F1087889■■1.2(0.87,1.72)23F360852230.7(0.45,1.07)新增血清型1132432.9(26.38,40