ICU抗菌藥物優(yōu)化治療

ICU抗菌藥物優(yōu)化治療OptimalAntimicrobialTherapyintheIntensiveCareUnit抗菌藥物優(yōu)化治療早期、快速、恰當(dāng)抗生素治療可以減少ICU重癥感染患者死亡率及發(fā)病率。早期治療意義重大；本文討論ICU常用抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)使用原則。（β內(nèi)酰胺，喹諾酮類、氨基糖甙類、萬古霉素）。抗菌藥物優(yōu)化治療1.不同感染部位，藥物濃度不同及藥物劑量選擇，減少耐藥、保護(hù)未來抗生素使用；2.聯(lián)合用藥優(yōu)化策略；3.合理藥物劑量及給藥時(shí)間，優(yōu)化藥效；藥物作用藥動(dòng)學(xué)（PK）：籠統(tǒng)定義為人體對(duì)藥物代謝的影響；藥效學(xué)（PD）：指藥物對(duì)人體產(chǎn)生效果包括治療為目的（抑菌及殺菌），治療無目的藥物誘導(dǎo)的毒性反應(yīng)。MICMIC：在人工培養(yǎng)基，特定時(shí)間內(nèi)抑制明顯微生物增長(zhǎng)，最低藥物濃度即最小抑菌濃度。藥效學(xué)參數(shù)，用來描述抗菌藥物以及人體生理活動(dòng)之間的關(guān)系。1.不反應(yīng)病人生理狀況；2.靜態(tài)的，給藥期間不能動(dòng)態(tài)反應(yīng)藥物濃度觀察。MICMIC反應(yīng)的微生物量化凈增長(zhǎng)觀察間期18-24h，這段時(shí)間內(nèi)，細(xì)菌殺滅、再生長(zhǎng)可以發(fā)生變化，而凈增長(zhǎng)為0。不能夠體現(xiàn)抗生素后效應(yīng)?？咕幬锼幮W(xué)：“濃度-時(shí)間曲線”AntimicrobialPharmacodynamics:“TheShapeoftheConcentration–TimeProfileCurveMakesaDifference”MIC指導(dǎo)抗菌藥物治療、局限性；提出“濃度-時(shí)間曲線”：1.抗菌藥物峰濃度/MIC（峰值/MIC值）2.AUC/MIC（藥物暴露曲線下面積/MIC值）；3.超過MIC時(shí)間（t>MIC）；與抗菌藥物效果密切相關(guān)，以更好的預(yù)測(cè)抗菌療效“濃度-時(shí)間曲線”由于藥物暴露面積與MIC值相關(guān)，因此濃度時(shí)間曲線/MIC比值與MIC值之間存在反比關(guān)系。MIC越高，藥物暴露時(shí)間越短，微生物治療效果越不理想（t>MIC時(shí)間越短，AUC/MIC比和峰值/MIC比降低）。一項(xiàng)銅綠假單胞菌感染老鼠膿毒癥模型標(biāo)準(zhǔn)劑量美羅沙星應(yīng)用，80mg/kg，隨著MIC值增加，死亡率增加。同樣藥物濃度下，MIC增加，藥物反應(yīng)率下降。藥動(dòng)學(xué)/藥藥效學(xué)原理理臨床實(shí)踐踐運(yùn)用ApplicationofPharmacokinetic/PharmacodynamicPrinciplestoClinicalPractice蒙特卡羅模模型(MCS)：結(jié)合藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)(PK),PD和MIC數(shù)據(jù)設(shè)設(shè)計(jì)抗生素素方案；獲得高效的的PD效果果。藥動(dòng)學(xué)/藥藥效學(xué)原理理一組病人或或志愿者，，特定藥物物治療下，，在mg/kg的基基礎(chǔ)上,運(yùn)運(yùn)用蒙特特卡羅模型型，可以監(jiān)監(jiān)測(cè)到濃度度-時(shí)間曲曲線的變化化峰值血清濃濃度和AUC–24h變化藥動(dòng)學(xué)/藥藥效學(xué)原理理MCS本質(zhì)質(zhì)為一種數(shù)數(shù)學(xué)模型，，模擬藥物物濃度暴露露與時(shí)間的的分布情況況，例如峰峰值濃度以以及濃度曲曲線下面積積。濃度-時(shí)間間曲線的分分布確定，，在給定的的MIC值值范圍內(nèi)，，每個(gè)MIC值對(duì)應(yīng)應(yīng)的藥物藥藥效學(xué)就可可獲得。MCS分析析運(yùn)用于藥藥代動(dòng)力學(xué)學(xué)用來評(píng)估估臨床上藥藥物濃度暴暴露的分布布感染部位的的濃度ADDITIONALPK/PDCONSIDERATIONSConcentrationsatSiteofInfection大多數(shù)臨床床藥效學(xué)及及MonteCarlo模模擬研究都都集中在血血漿濃度度中；評(píng)估抗生素素PK/PD時(shí)，考考慮感染部部位濃度同同樣重要。。感染部位的的濃度血漿中藥物物濃度不能能達(dá)到感染染部位濃度度。美羅培南為為例，VAP患者中中，上皮細(xì)細(xì)胞平均藥藥物濃度只只能達(dá)到25%。因此，臨床床上設(shè)計(jì)抗抗感染策略略時(shí)，應(yīng)該該重點(diǎn)考慮慮特殊感染染部位藥物物濃度，尤尤其對(duì)于難難以滲透的的上皮細(xì)胞胞層。聯(lián)合給藥CombinationChemotherapyadvantagesanddisadvantagestocombinationchemotherapy聯(lián)合給藥優(yōu)優(yōu)缺點(diǎn)：1.依據(jù)抗抗菌譜的不不同，聯(lián)合合藥物治療療合理，可可以獲得顯顯著療效；；2.藥物相相互協(xié)同、、疊加,最最終可以達(dá)達(dá)到良好的的臨床效果果缺點(diǎn)：1.可能會(huì)會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌菌耐藥，并并且毒性反反應(yīng)及成本本超過任何何單用藥物物。2.本身存存在拮抗，，無法有效效抑制細(xì)菌菌復(fù)制。藥物相互作作用藥物協(xié)同、、疊加、拮拮抗。疊加性類似似于增加藥藥物本身以以及擴(kuò)大暴暴露曲線下下面積；抑菌作用：：拮抗＜疊疊加＜協(xié)同同；藥物相互作作用美羅培南+妥布霉素素耐藥性試試驗(yàn)1.增加任任何一種藥藥物濃度，，耐美羅培培南耐藥菌菌數(shù)量下降降；2.增加妥妥布霉素藥藥物濃度，，耐藥菌效效果＜美羅羅培南顯示兩種藥藥物聯(lián)合用用藥，可以以抑制耐藥藥菌產(chǎn)生，，相互作用用有重要意意義藥物相互作作用另1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)，通過時(shí)時(shí)間-濃度度曲線面積積用來檢測(cè)測(cè)抗生素相相互作用評(píng)估美羅培培南+氧氟氟沙星對(duì)綠膿桿菌菌作用美羅培南+左氧氟沙沙星具有抗抗菌協(xié)同作作用藥物相互作作用利福平+莫莫西沙星結(jié)核桿菌抗菌療效：：輕微但顯顯著的拮抗抗作用抑制耐藥性性：存在協(xié)協(xié)同作用提示如果能能較好地抑抑制細(xì)菌耐耐藥，輕微微的拮抗作作用可以接接受β-內(nèi)酰胺胺類抗生素素

臨床相相關(guān)性，延延長(zhǎng)給藥時(shí)時(shí)間ClinicalCorrelationforb-lactams:ProlongedInfusion延長(zhǎng)給藥時(shí)時(shí)間優(yōu)化策策略。延長(zhǎng)給藥時(shí)時(shí)間0.5至1h可可獲得2種種優(yōu)化效果果。1.持續(xù)較較低的峰值值濃度藥物物，細(xì)菌殺殺滅率不是是濃度依賴賴性。2.藥物濃濃度可以持持續(xù)＞MIC值。β-內(nèi)酰胺胺類抗生素素臨床相關(guān)關(guān)性1.產(chǎn)生更更有利的PTA（抗抗生素后效效應(yīng)）2.避免頻頻繁的給藥藥；給藥方式：：整天連續(xù)（（連續(xù)輸注注）、延長(zhǎng)給藥間間隔部分（（延長(zhǎng)輸注注）。都可以提供供幾乎相同同的PTA。β-內(nèi)酰胺胺類抗生素素臨床相關(guān)關(guān)性臨床相相關(guān)性一項(xiàng)項(xiàng)實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)，，延延長(zhǎng)長(zhǎng)給給藥藥時(shí)時(shí)間間以以及及持持續(xù)續(xù)靜靜脈脈應(yīng)應(yīng)用用哌哌拉拉西西林林/他他唑唑巴巴坦坦（（TZP）），，PTA曲曲線線面面積積沒沒有有差差別別；；且延延長(zhǎng)長(zhǎng)用用藥藥時(shí)時(shí)間間，，重重癥癥患患者者治治療療中中獲獲最最益益。。β-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺類類抗抗生生素素臨臨床床相相關(guān)關(guān)性性數(shù)學(xué)學(xué)和和門門特特卡卡羅羅模模型型：：延長(zhǎng)長(zhǎng)TZP給給藥藥時(shí)時(shí)間間，，患患者者獲獲得得最最佳佳優(yōu)優(yōu)化化策策略略，，部部分分細(xì)細(xì)菌菌殺殺死死率率接接近近最最大大。?；谟谏仙鲜鍪鲅醒芯烤客仆扑]薦哌拉拉西西林林：：原原先先3.375g，，q4-6h，，調(diào)整整為為q8h，，延延長(zhǎng)長(zhǎng)4hVi。。β-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺類類抗抗生生素素臨臨床床相相關(guān)關(guān)性性一項(xiàng)項(xiàng)回回顧顧性性研研究究中中，，由銅銅綠綠假假單單胞胞菌菌引引起起的的感感染染患患者者短期期（（每每小小時(shí)時(shí)））輸輸注注與與延延長(zhǎng)長(zhǎng)時(shí)時(shí)間間給給藥藥對(duì)對(duì)照照。。APACHEⅡⅡ評(píng)評(píng)分分＜＜17分分延長(zhǎng)長(zhǎng)輸輸液液（（14d的的死死亡亡率率和和住住院院時(shí)時(shí)間間無無顯顯著著差差異異））。。APACHEⅡⅡ評(píng)評(píng)分分＞＞17分分，，死亡亡率率顯顯著著降降低低（12.2%VS31.6%；；P<0.04）平均均住住院院天天數(shù)數(shù)（（21dVS38d，，P＜＜0.02）。。β-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺類類抗抗生生素素策策略略延長(zhǎng)長(zhǎng)ββ-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺類類抗抗生生素素給給藥藥時(shí)時(shí)間間，，達(dá)達(dá)到到抗抗生生素素優(yōu)優(yōu)化化治治療療策策略略，，接近最大大的細(xì)菌菌殺死率率，危重重病人治治療組提提供較好好治療效效果。喹諾酮類類藥物作作用機(jī)制制QUINOLONEANTIMICROBIALSMechanismofAction完全合成成的化合合物，抑抑制細(xì)菌菌DNA的復(fù)制制早期抗菌菌效果弱弱，易快快速導(dǎo)致致細(xì)菌耐耐藥?，F(xiàn)代喹諾諾酮類藥藥物，結(jié)結(jié)構(gòu)改變變，抗菌菌效果強(qiáng)強(qiáng)及抗菌菌譜廣。。喹諾酮類類藥物濃度依賴賴性抗菌菌藥物濃度增加加殺菌效效果增強(qiáng)強(qiáng)，產(chǎn)生生持續(xù)穩(wěn)穩(wěn)定的抗抗生素后后效應(yīng)通常通過過AUC/MIC預(yù)測(cè)抗抗菌療效效，有時(shí)依據(jù)據(jù)峰濃度度/MIC喹諾酮類類藥物臨臨床相關(guān)關(guān)性早期一項(xiàng)項(xiàng)以環(huán)丙丙沙星為為研究對(duì)對(duì)象的藥藥效學(xué)研研究輕度的呼呼吸道感感染（n558），，皮膚組組織感染染（n59））菌血癥（（n54），，復(fù)雜性性尿路感感染（n53）。AUC/MIC與與抗菌藥藥物療效效具有明明顯相關(guān)關(guān)性；AUC/MIC125AUC/MIC250獲得最佳佳抗菌活活性。喹諾酮類類藥物一項(xiàng)前瞻瞻性研究究，左氧氧氟沙星星CAP及HAP療效效左氧氟沙沙星500mg/d。。研究表明明：1.感染染部位、、峰濃度度/MIC決決定抗感感染療效效2.不論論峰濃度度/MIC比比值，尿尿路感染染均治療療成功。。3.呼吸吸道感染染，峰值濃度度/MIC比比值8.9，治治療效果果90%；4.皮皮膚感染染峰值濃度度/MIC比比值16.3，，90%。一項(xiàng)在醫(yī)醫(yī)院獲得得性感染染的治療療：左氧氟沙沙星：劑劑量750mg，平均均年齡53歲AUC/MIC≥≥87，81%根根除病原原體可能能性＜87，，51%。。結(jié)論：1.隨著著年齡增增加，抗抗感染療療效下降降。2.AUC/MIC87，療療效有重重大影響響推薦：左左氧氟沙沙星MIC值為為0.5mg/L，750mg/d，IV氨基糖苷苷類抗生生素作作用機(jī)制制1.典型型的濃度度依賴型型殺菌劑劑；2.通過過不同的的機(jī)制產(chǎn)產(chǎn)生濃度度依賴的的效果；；3.主主要作用用位點(diǎn)在在細(xì)胞質(zhì)質(zhì)中的核核糖體的的30S亞基。。腎毒性的的機(jī)制毒性反應(yīng)應(yīng)，特別別是腎毒毒性，曾曾經(jīng)一段段時(shí)間內(nèi)內(nèi)很少使使用此類類藥物。。在ICU中，腎腎毒性造造成造成成腎功能能喪失，，死亡率率增加可可高達(dá)40%；；腎毒性的的機(jī)制氨基糖苷苷類抗生生素：腎腎小球過過濾作用部位位：近端端腎小管管上皮細(xì)細(xì)胞；腎毒性轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)過程程飽和，，腎小管管上皮細(xì)細(xì)胞攝取取下降，，產(chǎn)生腎腎毒性。。每日多次次劑量應(yīng)應(yīng)用后加加快速腎腎毒性產(chǎn)產(chǎn)生。1次/d或定量量脈沖式式應(yīng)用，，療程＞＞7d，，產(chǎn)生腎腎毒性。。氨基糖苷苷臨床相相關(guān)性峰值濃度度/MIC和和AUC/MIC預(yù)后影影響一項(xiàng)HAP回顧顧性研究究中，AUC/MIC為為156，在治治療7d，90%獲得得滿意效效果、且且腎毒性性發(fā)生率率最低一項(xiàng)隨機(jī)機(jī)雙盲對(duì)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)1次或2次/d治療劑劑量，7d，對(duì)對(duì)照1次/d的給藥藥組,7d后腎腎毒性為為低概率率推薦：重癥患者者中，1次/d，限制制治療期期為7天天，顯著著避免腎腎毒性發(fā)發(fā)生萬古霉素素及作用用機(jī)制萬古霉素素抑制細(xì)細(xì)菌細(xì)胞胞壁合成成。動(dòng)物模型型、體外外實(shí)驗(yàn)監(jiān)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)據(jù)提示AUC/MIC比值是是最佳的的監(jiān)測(cè)指指標(biāo)?？傮w來說說，當(dāng)萬萬古霉素素AUC/MIC≥≥400，達(dá)到到最佳微微生物優(yōu)優(yōu)化效果果。萬古霉素素腎毒性性機(jī)制早期嚴(yán)重重的毒性性反應(yīng)，，腎毒性性及耳毒毒性1.配方方中雜質(zhì)質(zhì)，現(xiàn)代代制劑減減少雜質(zhì)質(zhì)，毒性性反應(yīng)尤尤其是是腎毒毒性明顯顯減少2.動(dòng)動(dòng)物模型型中，無無雜質(zhì)制制劑減少少治療劑劑量毒性性反應(yīng)。。腎毒性機(jī)機(jī)制：近近端腎小小管產(chǎn)生生氧化反反應(yīng)抗氧化劑劑、西司司他丁可可以保護(hù)護(hù)萬古霉霉素誘導(dǎo)導(dǎo)的腎臟臟損害。。一份1年年內(nèi)社區(qū)區(qū)醫(yī)院感感染金葡葡菌數(shù)據(jù)據(jù)報(bào)告。。分析顯示示：1.AUC/MIC比350-400，患者者的預(yù)后后相關(guān)。。評(píng)估萬古古霉素治治療策略略2.MIC值0.5mg/L，標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)劑量的