心理應激導致穩(wěn)定性冠心病患者心肌缺血的診斷與治療專家共識全文

心理應激導致穩(wěn)定性冠心病患者心肌缺血的診斷與治療專

家共識(全文)大量證據(jù)表明，1/3以上的冠心病患者可在心理應激的狀態(tài)下發(fā)生心肌缺血，該類型缺血稱之為心理應激性心肌缺血(mentalstress-inducedmyocardialischemia，MSIMI)。MSIMI除影響患者生活質(zhì)量外，還會導致臨床預后惡化，死亡風險增加。目前，雖對于MSIMI的認識日趨完善，但其相關診療尚不規(guī)范，臨床工作中誤診、漏診率較高。至今我國尚未發(fā)布過有關穩(wěn)定性冠心病患者MSIMI診療的指導性建議，根據(jù)現(xiàn)有研究進展、薈萃分析及國外相關指南，心血管科、精神心理科、中醫(yī)科及影像科等多個學科的中國專家針對穩(wěn)定性冠心病患者MSIMI的定義、流行病學、危險因素、發(fā)病機制、診斷與治療等方面進行了論述，為進一步指導臨床醫(yī)師對MSIMI的識別、診斷與治療，制定本共識。一、MSIMI概述㈠定義MSIMI，又稱精神壓力導致的心肌缺血，指患者在心理應激下誘發(fā)的心肌缺血，其不同于運動和藥物負荷為誘發(fā)因素所導致的心肌缺血［1］。這種心理應激除來源于心理、社會等因素外，同時還可通過標準刺激程序模擬，以用于診斷。標準刺激程序包括心算(mentalarithmetic)、伴隨憤怒回憶的公眾演講(publicspeakingwithangerrecall)、鏡描(mirrortrace)、干擾性色卡測試(stropcolortest)等能夠誘發(fā)心理應激的方法。在冠心病患者中，MSIMI和運動誘發(fā)心肌缺血(exercisestress-inducedmyocardialischemia，ESIMI)之間存在著復雜的關系。研究發(fā)現(xiàn)合并ESIMI的冠心病患者可發(fā)生MSIMI，是冠心病患者的一種特殊病理現(xiàn)象［2］。Jiang等［3］發(fā)現(xiàn)73%合并ESIMI的冠心病患者可發(fā)生MSIMI。但也有研究認為，MSIMI可出現(xiàn)在不伴有ESIMI的冠心病患者中［4］。冠心病患者MSIMI與ESIMI不一定同時出現(xiàn)［5］。冠心病患者MSIMI和ESIMI具有不同的臨床特點［6,7］,詳見表1。(二)流行病學相關研究顯示冠心病患者MSIMI的發(fā)病率為20%?70%,差異較大［8］。Barbirato等［9］應用靜息及心理應激下99Tcm心肌灌注顯像發(fā)現(xiàn)，冠心病患者中MSIMI的發(fā)病率為40%,該研究中心理應激采用干擾性色卡測試。Jiang等［3］在REMIT研究中觀察了穩(wěn)定性冠心病患者其MSIMI的發(fā)生率為43.45%。薈萃分析表明，MSIMI在穩(wěn)定性冠心病中高達70%［10］。發(fā)病率的變異主要與不同研究中心肌缺血的評價標準、心理應激采用的方法和頻次、患者是否在施加壓力應激前服用抗心肌缺血藥物及施加壓力應激的時間等因素有關［10］,同時也可能與入選患者的性別差異及是否同時合并ESIMI有關。例如在心肌缺血的心身學調(diào)查(psychophysiologicalinvestigationsofmyocardialischemia,PIMI)研究中，按室壁運動異常和(或)左心室射血分數(shù)(LVEF)減少38%的定義，58%的心臟病患者出現(xiàn)MSIMI,但按心電圖定義缺血則只有2%?3%［7］。Andrews等［11］發(fā)現(xiàn)，53%的患者在心理應激下表現(xiàn)出新的室壁運動異常，但僅7%的患者出現(xiàn)ST段壓低。(三)危險因素冠心病患者發(fā)生MSIMI與多項危險因素有關，包括性別、心功能狀態(tài)及心理因素等。.性別：性別是重要的危險因素。冠心病患者中女性較男性更易發(fā)生MSIMI［3］,這可能與女性解剖結構中冠狀動脈相對較細，容易出現(xiàn)微循環(huán)病變有關［12］。絕經(jīng)后婦女如有胸痛癥狀，同時冠狀動脈造影陰性，應考慮乂夕乂匕其發(fā)病機制可能與內(nèi)皮功能障礙有關［13］。.心功能狀態(tài)：心功能狀態(tài)對冠心病患者發(fā)生MSIMI影響的結論不盡相同，Akinboboye等［14］認為，有嚴重左心室功能異常(LVEFW30%)的冠心病患者較左心室功能正常(LVEF350%)的患者更易發(fā)生MSIMI,研究根據(jù)LVEF將患者分為3組，即左心室功能正常組化丫￡陛50%)、左心室功能輕至中度異常組(LVEF30%?50%)和左心室功能嚴重異常組(LVEFW30%),3組MSIMI的發(fā)生率分別為9%、31%和50%。.心理因素：冠心病患者的心理因素與MSIMI易感性關系密切，抑郁癥狀與MSIMI有關，而與運動和藥物負荷誘發(fā)的心肌缺血無關［5,15,16］。冠心病患者的心理特質(zhì)與MSIMI的發(fā)生也有關。Carels等［17］發(fā)現(xiàn)高情緒反應的冠心病患者室壁運動異常的發(fā)生率較大，但運動時情緒的反應性與心功能障礙并沒有關系。高情緒反應者更多地合并焦慮抑郁。另一個研究則顯示，在心理應激下，合并有MSIMI的患者比沒有心肌缺血反應的患者更容易出現(xiàn)爭斗、敵意、生氣等狀態(tài)，但二者在焦慮及神經(jīng)癥方面則沒有差別［18］。（四）發(fā)病機制.血液動力學反應:（1）心率收縮壓反應：心理應激的血液動力學反應主要包括心率加快和血壓升高，后者由系統(tǒng)血管阻力增加和（或）心輸出量增加所致。心肌缺血是由于心肌氧需求量增加所致，而心率收縮壓乘積升高反映了心肌氧需求量增加。研究認為對于同一患者而言，MSIMI的心率收縮壓乘積小于ESIMI［19］。Goldberg等［7］的研究中公眾演講導致的MSIMI患者的心率收縮壓乘積平均值為6800±3500，而運動壓力導致的ESIMI患者的則為13200±5400。Rozanski等［6］研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者合并MSIMI，在心理應激存在時平均心率收縮壓乘積為1129±1875，而在運動負荷下則為17465±3484。（2）系統(tǒng)血管阻力增加：系統(tǒng)血管阻力增加與心理應激測試中缺血的發(fā)展有確定關系［7,20］。心理應激后LVEF變化與系統(tǒng)血管阻力呈負相關，說明MSIMI可導致外周血管收縮從而引起心臟后負荷增加。與之相反，系統(tǒng)血管阻力會因運動而降低［7］.Jain等［20］發(fā)現(xiàn)在心理應激下，冠心病患者系統(tǒng)血管阻力會升高，而健康對照者則降低。而在健康志愿者的研究中則發(fā)現(xiàn)LVEF降低之5%,系統(tǒng)血管阻力與LVEF變化呈負相關。因此，對于冠心病患者而言，MSIMI可導致系統(tǒng)血管阻力增加從而導致心臟后負荷增加。在心理應激過程中，系統(tǒng)血管阻力增加與血漿腎上腺素水平增高有關；與之不同的是，在運動負荷過程中，系統(tǒng)血管阻力則明顯降低，而且運動誘發(fā)的血液動力學變化與血漿腎上腺素水平無直接關系。⑶兒茶酚胺釋放［21］：Kuroda等［22］發(fā)現(xiàn)在MSIMI患者中心理應激導致血漿腎上腺素水平升高，且與LVEF呈負相關。然而也研究顯示冠心病患者兒茶酚胺升高并不能預測MSIMI的發(fā)生［23］。Yoshida等［24］發(fā)現(xiàn)冠狀動脈痙攣性心絞痛患者，心理應激時ST段壓低，且去甲腎上腺素水平增加。但兒茶酚胺與MSIMI發(fā)生的關系在一定程度上受0受體阻滯劑的影響。Bairey等［25］發(fā)現(xiàn)美托洛爾對MSIMI患者的作用并不一致，半數(shù)患者心肌缺血減輕，而1/3的患者則心肌缺血加重。在另一項研究中，阿替洛爾或硝苯地平治療可以防止MSIMI患者LVEF降低，但是對于無MSIMI的患者無上述作用［11］。.冠狀動脈血管舒縮反應：心理應激時冠狀動脈血管收縮反應變異性大。Yeung等［26］發(fā)現(xiàn)心理應激時發(fā)生收縮的冠狀動脈24%為狹窄區(qū)域，9%為不規(guī)律階段，而光滑動脈段則無收縮，影像學結果則提示冠狀動脈的收縮、舒張反應不盡相同。對于有冠狀動脈狹窄的患者，心理應激時冠狀動脈血流減少了27%,而冠狀動脈正常的患者則升高了10%。另一項研究提示，無冠心病的對照人群心理應激時其冠狀動脈流速增加了32%,其中18.6%的患者冠狀動脈內(nèi)徑收縮＞0.15mm［27］。Dakak等［28］研究發(fā)現(xiàn)無冠心病的受試者，心理應激時冠狀動脈微循環(huán)血管擴張，而合并冠心病的患者則不擴張，主要與a腎上腺素能受體激活有關。.中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素：心臟對心理應激的反應與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關。健康人中，心理應激時右前扣帶回、右腦島和小腦蚓部的血流速度增加，前額和內(nèi)側顳葉皮質(zhì)血流速度減慢［10］。而MSIMI患者，心理應激時可有左海馬和大腦頂葉回、左額回和視覺聯(lián)合皮質(zhì)等局部腦血流速度增加，前扣帶回和右中上額回血流速度減緩［29］。提示腦血流活動異?？赡芘c冠心病患者MSIMI的發(fā)生相關。.遺傳因素：MSIMI的發(fā)生可能與遺傳因素有關。在心理應激時，交感神經(jīng)興奮性較高的患者容易發(fā)生MSIMI。Hassan等［30］認為這一遺傳差異可能部分源于3腎上腺素受體基因的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)Ser49等位基因為純合子的人發(fā)生MSIMI的概率較攜帶其他等位基因的人高3倍。（五）合并MSIMI的冠心病患者的臨床特點多項臨床研究結果提示合并MSIMI的冠心病患者心臟負性事件增加［31,32,33,34］。較早研究MSIMI對冠心病患者預后影響的臨床試驗入選了穩(wěn)定性冠心病患者，發(fā)現(xiàn)其中50%在心理應激后出現(xiàn)了心功能異常，2年隨訪中其再發(fā)心肌梗死及因心絞痛或血運重建而入院的發(fā)生率增加［34］。Jiang等［31］發(fā)現(xiàn)運動試驗陽性的冠心病患者，隨訪5年，MSIMI與心臟事件增加相關，且獨立于其他危險因素，而ESIMI并不能預測心臟事件的發(fā)生。Krantz等［32］以室壁運動障礙作為評價心肌缺血的指標，觀察冠心病患者，隨訪4年，發(fā)現(xiàn)心血管事件均發(fā)生于心理應激后出現(xiàn)室壁運動障礙的患者。PIMI研究是一項針對MSIMI合并冠心病患者的隊列研究，隨訪5年發(fā)現(xiàn)死亡患者中40%曾發(fā)生了室壁運動障礙，而存活患者中僅17%曾發(fā)生了室壁運動障礙，MSIMI可使冠心病患者的病死率增加3倍［34］。新近一篇薈萃分析發(fā)現(xiàn)MSIMI可使冠心病患者心血管終點事件的發(fā)生率或總病死率增加2倍［35］。關于MSIMI可否反映冠狀動脈粥樣硬化病變的嚴重程度和范圍，結果尚不一致［35,36］。二■冠心病患者MSIMI的診斷MSIMI不同于運動和藥物負荷引發(fā)的心肌缺血，臨床上沒有明顯的心前區(qū)不適等心肌缺血的癥狀，發(fā)作較為隱匿，而且發(fā)作時可能沒有缺血的心電圖表現(xiàn)。對于明確診斷的冠心病患者，判斷其是否合并MSIMI,需給予一定的心理應激刺激，然后通過心電圖、超聲心動圖、心肌灌注顯像等方法觀察有無心肌缺血的表現(xiàn)。此外，還可采用某些生物標志物和外周動脈壓力計作為MSIMI的輔助診斷。㈠診斷流程.誘導試驗：臨床上可以采用標準刺激程序來施加心理應激，以誘發(fā)MSIMI,包括心算、伴隨憤怒回憶的公眾演講、鏡描和干擾性色卡測試等[37]。心算，給定1個4位數(shù)，要求被測試者盡可能快而準確地做連續(xù)減7的心算，同時測試者在一旁督促以增加被測試者的緊張與壓力，此過程持續(xù)5min[6]。伴隨憤怒回憶的公眾演講，要求被測試者回憶并講述近期經(jīng)歷的不愉快的、令人憤怒的事件，需講述給3位著白大衣的觀察者，在此過程中觀察者就事件的細節(jié)進行提問，問題須是易使患者激惹或令其不快的，此過程持續(xù)5?10min[37]。干擾性色卡測試，要求被測試者按照顏色快速說出顏色的名稱，第1種試驗是在無字意干擾的狀況下測定對顏色的識別速度，第2種是在有字意干擾的狀況下(文字與顏色不一致)，測定對顏色的識別速度，此過程持續(xù)約5min[9]。.心肌缺血的判斷：常用的判斷心肌缺血的方法包括心電圖、超聲心動圖和心肌灌注顯像，前二者因易于操作而更多地應用于臨床與科研。心理應激誘導試驗測試進行到滿5min時停止，立即進行超聲心動圖和心電圖檢查。相對于靜息狀態(tài)符合下列條件可以診斷MSIMI[38]:(1)出現(xiàn)室壁運動異?；蚴冶谶\動異常惡化；(2)LVEF減少5%?8%;(3)心電圖示2個或以上的導聯(lián)發(fā)生ST段改變(壓低或抬高)持續(xù)之3個連續(xù)心跳。左心室室壁運動異常的評價是根據(jù)美國心動超聲學會(AmericanSocietyofEchocardiology)推薦的16階段模型(16-segmentmodel)。每一階段根據(jù)正常和異常進行評分：正常或運動增強為1分，運動減弱為2分，無運動為3分，矛盾運動為4分，室壁瘤為5分。然后計算室壁運動得分指數(shù)(wallmotionscoreindex，WMSI)，WMSI為室壁運動總分與觀察到的室壁階段數(shù)的比值。.心肌缺血診斷的生物標志物：B型利鈉肽(BNP)作為一種診斷和排除左心室收縮功能異常的生物標志物在臨床中廣泛應用［39］，同時也有研究認為BNP與心肌缺血有關［40］。Nadir等［41］的薈萃分析納入了14個研究，分析了BNP對MSIMI的診斷價值，發(fā)現(xiàn)BNP對應激誘發(fā)心肌缺血的敏感度和特異度分別為71%和52%,總診斷比值比為3.5,ROC曲線下面積為0.71±0.02。但是BNP作為診斷心肌缺血的生物標志物仍有諸多問題尚需明確，如患者合并心功能異常時如何鑒別，BNP診斷標準的最佳截點等。.外周動脈壓力計：外周動脈壓力計測得的外周微血管對心理應激的反應可以作為冠狀動脈壓力變化的外周標志物。外周動脈壓力計可用于臨床MSIMI的檢測［42］。Ramadan等［36］研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈血管成像測得的冠狀動脈病變范圍及嚴重程度是ESIMI的獨立預測因子，而外周動脈壓力計測得的指端微小血管張力則是MSIMI的獨立預測因子。外周動脈壓力比值與微血管收縮呈反比。研究發(fā)現(xiàn)，合并MSIMI的冠心病患者外周動脈壓力比值明顯低于無MSIMI者，而二者冠心病病變范圍和嚴重程度的Gensisi或Sullivan評分差異則無統(tǒng)計學意義，而且入選患者外周動脈壓力比值與血管影像學評分未見相關性［36］。該研究認為外周動脈壓力比值檢測MSIMI的最佳Youden's指數(shù)是0.52，其敏感度為61%,特異度為66%,陰性預測值為91%，陽性預測值為23%,合并MSIMI的冠心病患者由于心理應激引發(fā)的強烈地血管收縮反應貫穿于心理應激的全過程，即應激準備、應激中及應激后恢復階段，而與之相關的外周動脈壓力反應與血管收縮反應一致。三■冠心病患者MSIMI的治疔建議可以從生活方式、行為心理學、西醫(yī)和中西醫(yī)結合等方面對冠心病患者MSIMI進行干預和治療。（一）生活方式干預生活方式干預包括合理膳食、控制體重、適度運動、戒煙、限酒、保持良好的心理狀態(tài)等，這些都是有確定臨床意義的。本共識著重介紹適度運動。適度運動對冠心病患者心功能恢復和MSIMI有明確的治療效果。實施前需評估患者的身體狀態(tài)。應以有氧運動為主，包括步行、騎車、爬山、游泳、打門球、乒乓球和羽毛球等，有節(jié)律的舞蹈、傳統(tǒng)拳操也是合適的運動方式。運動強度，對于身體較好、病情穩(wěn)定、經(jīng)常運動的患者可達到70%?85%最大心率；對于體質(zhì)弱，缺乏運動的患者應在60%?75%最大心率為宜。推薦運動時間為1600—1800每次運動持續(xù)30?60min,運動頻率為3?5次/周。運動過程中如發(fā)現(xiàn)上身不適（包括胸、臂、頸或下頜，表現(xiàn)為酸痛、燒灼感、緊縮感或脹痛）、無力、氣短、骨關節(jié)不適（關節(jié)痛或背痛）應停止運動，及時就醫(yī)。運動康復過程中應定期在醫(yī)生指導下評估和修正運動處方。（二）行為心理學干預冠心病患者MSIMI行為心理學干預包括認知行為療法（cognitive-behavioraltherapy,CBT）和人際關系療法。但相關的臨床證據(jù)尚少，目前認為MSIMI在抑郁患者中發(fā)病率較高。ENRICHD試驗[43]是專門針對冠心病合并抑郁患者非藥物治療的研究，入選伴有抑郁和（或）低社會支持度的心肌梗死患者。研究針對每位患者制定了個性化的CBT方案。結果顯示，CBT干預6個月后患者精神心理評分改善優(yōu)于對照組。CBT是一大類包括認知治療和行為治療的心理治療方法，通過改變個人非適應性的思維和行為模式來減少失調(diào)情緒和行為，改善心理問題，需要經(jīng)過培訓的心理治療師和心理咨詢師完成。（三）西醫(yī)藥物治療在規(guī)范使用包括抗凝、抗血小板、調(diào)脂藥物在內(nèi)的穩(wěn)定性冠心病藥物治療基礎上，針對MSIMI的藥物治療簡要介紹如下。1.限體阻滯劑：相關研究證據(jù)有限。Andrews等［11］的研究顯示硝苯地平和阿替洛爾可能改善心理應激導致的室壁運動障礙，另有研究顯示美托洛爾可能改善MSIMI［25］。2.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI）:SSRI是目前治療焦慮、抑郁障礙的一線用藥，適用于包括焦慮癥、疑病癥、恐懼癥、強迫癥、驚恐障礙和創(chuàng)傷后應激障礙等。有關SSRI治療冠心病合并抑郁干預的3個重要臨床試驗分別為SADHART、ENRICHD和CREATE,確立了SSRI類藥物應用于心血管病患者的安全性。REMIT是第1個SSRI治療穩(wěn)定性冠心病患者MSIMI的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗［38］。研究的理論基礎：（1）抑郁癥狀與MSIMI有關；（2）負性情緒與心肌缺血有關；（3）處理心理應激而非使用傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物可改善MSIMI;（4）心理應激可增強血小板活性，而SSRI可減低其活性。選擇艾司西酞普蘭作為干預用藥，將合并MSIMI的穩(wěn)定性冠心病患者分為艾司西酞普蘭和安慰劑治療組，隨訪6周，結果顯示艾司西酞普蘭可明顯地改善MSIMI,同時改善了冠心病患者心理應激的血液動力學反應和心理應激過程中的某些心理學指標，包括焦慮狀態(tài)和負性情緒。而艾司西酞普蘭對ESIMI并沒有作用［44］。尚未見其他的明確針對SSRI類藥物治療冠心病患者MSIMI的臨床研究報道，但SSRI類藥物用于心血管疾病患者抗焦慮抑郁治療的安全性是有證據(jù)的。推薦從最低劑量的半量（老年體弱者1/4量）開始用藥，每5?7d緩慢加量1次，至最低有效劑量10mg/d。常用的SSRI類藥物的有效劑量和用法見表2。表上常用朝單性專-及自聯(lián)即搬取抑制劑〔明用YFM的f譚劑丫，用法和心血管系統(tǒng)而總及康器血粉疔工l-i由用法心?整墓既不應反應社科仃-1riA,lft/d過卡使JU可出康拿住心動過速.空性WMr變胖國心井,帕羅西打24h口曜J次，峨常奧心助提逐一低由1匕少史心動il辿，鼻血「￡用小迷，軍廄由也性辭獨盟一曲解性義?陞曾修林22一漏hti^.i既力成分航少見蠲機里一在位性低恥里,胃粘辛心支司內(nèi)帝普工JfII口型JM，卜電心功iita.心力引道加炊iii邛.罕見研血悵"，肌他死一冬中.一一也一展?■?王伯9阻滯表2常用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類藥物的有效劑量、用法和心血管系統(tǒng)不良反應SSRI類藥物禁忌證：（1）對SSRI類過敏者；（2）禁止與單胺氧化酶抑制劑、氯米帕明、色氨酸聯(lián)用。注意事項：SSRI類藥物鎮(zhèn)靜作用較弱，白天可服用。為避免自感乏力，倦怠等不適，可睡前服用。為減少胃腸道刺激的不良反應，可餐后服用。3.苯二氮卓類藥物苯二氮卓類藥物具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、肌肉松弛等作用。根據(jù)半衰期可分為長效和短效2類。常用的長效藥物有地西泮、艾司唑侖等，常用短效藥物有勞拉西泮、阿普唑侖等。其抗焦慮作用的選擇性較高，小劑量即可明顯改善焦慮患者恐懼、緊張、憂慮、失眠伴心悸、出汗、震顫等癥狀，對各種原因引起的焦慮均有明顯療效。用藥時應注意呼吸抑制、成癮等不良反應。4.坦度螺酮：坦度螺酮為5-羥色胺受體激動劑，主要作用于大腦邊緣系統(tǒng)的5-羥色胺1A受體，與苯二氮卓類藥物具有相同的抗焦慮作用，同時具有抗抑郁作用［45］。研究表明，坦度螺酮能有效控制精神性壓力導致的心血管系統(tǒng)功能變化，可降低血壓、減緩心率，對可改善相關軀體和精神癥狀。與美托洛爾相比，低劑量的坦度螺酮(5mg)不影響靜息血壓和心率，而只是選擇性地降低精神壓力導致的心率加快。有研究顯示高劑量坦度螺酮(60mg)較低劑量(30mg)抗焦慮作用更明顯，且不良反應未見明顯增多［46］。坦度螺酮與SSRI類藥物合用可增強抗抑郁、抗焦慮的療效，減輕SSRI類藥物引起的不良反應［47］。(四)中醫(yī)藥治疔近年來，中醫(yī)藥在改善心肌微循環(huán)方面的優(yōu)勢受到關注，中西醫(yī)結合治療雙心疾病在臨床上應用越來越廣泛，具有一定療效［48］。在冠心病常規(guī)用藥基礎之上加用抗焦慮抑郁藥和(或)中藥是中西醫(yī)結合治療MSIMI的常用組合。1.MSIMI相關中醫(yī)理論：中國傳統(tǒng)醫(yī)學認為"心”的生理功能包括“主血脈"與"主神明"，即心不僅主司血液在脈道運行，還具有主意識、思維、情志等精神活動的作用。中醫(yī)經(jīng)典著作《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有言“悲哀愁憂則心動，心動則五臟六腑皆搖"，明確指出不