脂肪肝的診斷和治療課件

脂肪肝的診斷和治療要點(diǎn)

脂肪性肝病概況非酒精性脂肪性肝病的診治酒精性脂肪性肝病的診治尚存問題

全球肝臟疾病流行的地域差異WilliamsR.Hepatology

2006;44:521-526

上海市成人脂肪肝的患病率及其病因分布總體患病率17%

男性19%女性15%

非酒精性15%酒精性0.8%其他1.2%FanJG,etal.JHepatol2005;43:508–514非酒精性88%酒精性其他脂肪性肝病的危害非酒精性脂肪性肝病定義及發(fā)展過程病因發(fā)病機(jī)理臨床表現(xiàn)治療

非酒精性脂肪肝定義肝組織病理學(xué)改變與酒精性肝病相似，含有脂肪變，炎癥及纖維化。但無(wú)過量飲酒（<140g/周）為一種代謝性疾病，是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)常伴有肥胖、糖尿病、高脂血癥及高血壓1950糖尿病患者出現(xiàn)肝硬化1970s空回腸吻合術(shù)后出現(xiàn)酒精性肝炎的病變1979/80Ludwig等將非飲酒的脂肪性肝炎定義為NASH1996大鼠NASH動(dòng)物模型誘導(dǎo)CYP2E1內(nèi)毒素誘發(fā)脂肪肝的炎癥發(fā)應(yīng)1998

人NASH患者可誘導(dǎo)CYP2E1

胰島素抵抗1999NASH的動(dòng)物模型首次進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)2002AASLD專題會(huì)議NASH為胰島素抵抗綜合征的一部分NAFLD/NASH研究歷程FarrellGC等，IntroductiontoNASHandrelateddisorders,2004NAFLD將成為我國(guó)的第一大肝病范健高等在上海作了基于社區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查，研究發(fā)現(xiàn)20.82%的成年人患有脂肪肝，對(duì)年齡和性別進(jìn)行調(diào)整后的發(fā)病率為17.29%。

NAFLD在我國(guó)將超過病毒性肝炎，成為第一大常見肝病Jian-gaoFan,etal.JournalofHepatology2005,43:508-514NAFLD是全球性疾病2002年美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢測(cè)調(diào)查研究（NHANES）報(bào)道：35%的美國(guó)成年人超重，另外，30%診斷為肥胖病全球NAFLD的發(fā)生率接近20%，NASH的發(fā)病率為3%NAFLD在肥胖和2型糖尿病患者中則高達(dá)30%-100%

美國(guó)NASH發(fā)病率為丙型肝炎的10倍FlegalKM,etal.JAMA,2002;228;1723-1727WanlessIR,etal.Hepatology,1990;12:1106-1110NASH15-25%肝硬化死于晚期肝病30-40％亞急性肝衰竭肝癌肝移植復(fù)發(fā)NASH的自然史McCulloughAJ.EpidemiologyandriskfactorsofNASH,2004非酒精性脂肪肝病因原發(fā)因素：代謝綜合征繼發(fā)因素：營(yíng)養(yǎng)不良：TPN短路，快速減肥，饑餓，小腸手術(shù)藥物：糖皮質(zhì)激素，雌性激素，毒素：毒蘑菇其他：炎癥性腸病，HIV感染，小腸憩室細(xì)菌過度生長(zhǎng)等

Adamsetal.CMAJ,2005;172(7):899-905肥胖胰島素抵抗高胰島素血癥高血糖糖尿病脂肪肝高血壓血脂紊亂高尿酸血癥高粘滯血癥冠心病代謝綜合征肥胖NAFLDIGT/DM高INS血癥冠心病痛風(fēng)膽石癥高凝狀態(tài)血脂紊亂高血壓共同土壤(Commonsoil)胰島素抵抗肥胖及IR是代謝綜合征的基礎(chǔ)障礙IR導(dǎo)致脂肪肝的機(jī)制脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降，通過以下多種途徑促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積

外周脂肪組織FFA動(dòng)員

肝臟對(duì)FFA的氧化和利用

肝細(xì)胞內(nèi)FA的合成以及FA酯化為TG

脂肪從肝臟分泌和排泄高脂飲食大鼠肝細(xì)胞內(nèi)TG含量與IR密切相關(guān)，肝細(xì)胞脂肪堆積進(jìn)一步又可加劇IR，從而形成惡性循環(huán)FFA氧化應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化線粒體功能異常枯否氏細(xì)胞功能異常肝細(xì)胞適應(yīng)調(diào)節(jié)炎癥凋亡壞死纖維化脂肪淤積脂肪性肝炎FirsthitSecondhit－胰島素抵抗－瘦素抵抗－肥胖－高脂血癥－VLDL降低基因易感CYP2E1/CYP3A4PPARα受體多形性谷胱甘肽，磷脂酰膽堿內(nèi)毒素敏感性巨嗜細(xì)胞活性細(xì)胞因子改變ATP合成β氧化NASH的診斷在診斷NAFLD基礎(chǔ)上有以下表現(xiàn)：ALT和AST2-4倍的升高AST/ALT多<1ALP輕度升高膽紅素，白蛋白，PT正常血清鐵常升高（53％-62％）ANA可低度陽(yáng)性ReidA.Gastroenterol2001;121:710-723NASH相關(guān)肝硬化的診斷在診斷NASH基礎(chǔ)上有以下表現(xiàn)：有診斷肝硬化的影像學(xué)依據(jù)：B超、CT等。ALT和AST可異常膽紅素，白蛋白，PT異?？捎惺Т鷥敻斡不喜Y癥狀:腹水、雙下肢水腫等。非酒精性脂肪肝（NAFLD）病理診斷Type1FataloneType2Fat+inflammationType3Fat+ballooningdegenerationType4Fat+fibrosisand/orMallorybodyType3，4則考慮NASH的診斷

Falck-Ytteretal.SeminLivDis,2001;21:17-25治療三駕馬車：運(yùn)動(dòng)：每天1小時(shí)快走，HR120次/分，微汗控制飲食減肥：每月體重下降0.45-4.5公斤藥物：保肝藥物降脂藥物胰島素增敏劑其它藥物消耗，轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪

保肝

改善血脂

腺苷甲硫氨酸甜菜堿

甘草酸二胺谷胱甘肽硫普羅寧熊去氧膽酸水飛薊素多烯磷脂酰膽堿改善血液流變學(xué)NAFLD治療目標(biāo)：保肝、預(yù)防和減輕動(dòng)脈硬化和冠心病NASH的治療對(duì)策I防治原發(fā)病或相關(guān)危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)治療：合理飲食，有氧運(yùn)動(dòng)，糾正不良生化方式和行為減肥：基礎(chǔ)治療6個(gè)月體重下降每月<4.5kg中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病臟病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組，2006年2月NASH的治療對(duì)策II胰島素增敏劑：可考慮應(yīng)用二甲雙胍，噻唑烷二酮藥物降血脂藥：貝特類、他汀類或普羅布考等降血脂藥物診斷肝病的藥物：多烯磷脂酰膽堿，維生素E，水飛薊素以及熊去氧膽酸等藥物肝移植中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病臟病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組，2006年2月預(yù)后非酒精性脂肪性肝病的預(yù)后與病理類型密切相關(guān)：組織學(xué)為NAFLD1及2型，進(jìn)展緩慢甚至呈靜止?fàn)顟B(tài)，預(yù)后相對(duì)良好

部分患者為NAFLD3型和4型，有不斷進(jìn)展的可能，應(yīng)引起重視并探討有效的診治措施，防止肝硬化的發(fā)生

傾向認(rèn)為NAFLD1、2型和NAFLD3、4型并不僅只是疾病的不同發(fā)展階段，而更可能是兩種截然不同的病理類型

NAFLD1及2型多為良性過程，而NAFLD3、4型患者則可能為進(jìn)展性疾病

NAFLD與隱源性肝硬化

隱源性肝硬化約占肝硬化患者的5-15％

Ayata等報(bào)道30-70％的隱源性肝硬化是由NASH引起

對(duì)70例隱源性肝硬化的研究發(fā)現(xiàn)，70％的患者為女性，73％的患者有肥胖和糖尿病

NASH發(fā)展為肝硬化的危險(xiǎn)因素并不是非常清楚，可能的危險(xiǎn)因素有：年齡大于40-50，肥胖，胰島素抵抗，高脂血癥，高血壓等。IgA在NASH和隱源性肝硬化患者常增高,血清和肝臟的IgA是否可作為隱源性肝硬化患者NASH的前期診斷指標(biāo)仍有待于進(jìn)一步研究

隱源性肝硬化的另一重要特征是發(fā)病過程隱匿，超過半數(shù)的患者缺少門脈高壓的主要癥狀

NAFLD的死亡率

NAFLD患者的主要危險(xiǎn)因素為肥胖和2型糖尿病，他們死于肝病的危險(xiǎn)常常被心、腦血管疾病掩蓋，但肝硬化也是2型糖尿病的重要致死原因?qū)?939例2型糖尿病患者的死亡原因隨訪9年，最常見的死亡原因?yàn)樾呐K疾病占19％；腦血管疾病占16％；腎臟疾病占13％；死于肝硬化的患者為6％。在NAFLD的死因中，肝硬化及肝癌也是一個(gè)不應(yīng)被忽視的問題。臨床疑診NAFLD肝功能持續(xù)升高危險(xiǎn)因素（肥胖等）否是正常半年后復(fù)查肝功能治療相應(yīng)的疾病肝活檢肝功能持續(xù)升高NAFLD患者的隨訪程序YounossiZ,etal.Hepatology2002;35;746-752小結(jié)非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及相關(guān)肝硬化。代謝綜合征是引起非酒精性脂肪性肝病的最常見原因，而脂肪肝又是代謝綜合征的早期表現(xiàn)形式。NAFLD若不及時(shí)干預(yù)和治療，可進(jìn)展為NASH及其相關(guān)肝硬化，預(yù)后不佳。酒精性脂肪性肝病酒精性肝病的流行病學(xué)為什么僅一部分飲酒者發(fā)病？酒精性肝病與NASH的區(qū)別酒精性肝病的診斷與治療酒精性肝病的預(yù)后酒精戒斷綜合征（AWS）酒精性肝病的定義由于長(zhǎng)期大量飲酒所致的肝臟疾病酒精性肝病分為：輕癥酒精性肝病，酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。美國(guó)酒精性肝病死亡居第10位，每年約15000-20000人死于酒精性肝病我國(guó)酒精性肝病在所有肝病中的比例有逐年增加趨勢(shì)

1991年為4.2%1995年為17.5%1996年為21.3%歷有名等報(bào)道浙江省酒精性肝病的患病率為4.34%黃順玲等報(bào)道湖南省酒精性肝病患病率4.36%重度飲酒者中80%以上有一定程度的脂肪肝10-35%可發(fā)展為酒精性肝炎10%-20%將發(fā)展為肝硬化日均酒精消耗量<20g，短于5年是發(fā)生ALD的相對(duì)安全閾值日均酒精消耗量>40g，>5年則ALD發(fā)病率明顯增加空腹飲用白酒和混合飲用多種酒類，ALD患病率較高肥胖者飲酒，可增加ALD各階段發(fā)病的危險(xiǎn)重度飲酒的轉(zhuǎn)歸正常肝臟酒精性肝炎肝硬化脂肪肝90%-100%10-35%8-20%40%？肝臟對(duì)酒精的代謝酒精乙醛乙酸ALDCYP2E1急性飲酒酒精乙醛乙酸CYP2E1慢性飲酒ALD肝損傷氧化應(yīng)激酒精性肝損傷、肝纖維化的發(fā)病機(jī)制慢性飲酒CYP2E1等肝細(xì)胞損傷星狀細(xì)胞肝纖維化氧化應(yīng)激脂肪儲(chǔ)積鐵過度負(fù)荷乙醛乙醛蛋白結(jié)合物脂質(zhì)過氧化物腸源性內(nèi)毒素桔否氏細(xì)胞炎性細(xì)胞細(xì)胞因子(TNF-1,IL-6，etc)腸漏學(xué)說其它原因酒精誘發(fā)內(nèi)毒素血癥，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及其它器官損傷HBV、HCV合并酒精性肝炎肝損害加重酒精性肝病時(shí)，鐵負(fù)荷增加加重肝細(xì)胞損害酒精性肝病臨床癥狀臨床癥狀為非特異性，可無(wú)癥狀有右上腹痛，食欲不振、乏力、體重、黃疸等隨著病情的加重，可有神經(jīng)精神、蜘蛛痣、肝掌等癥狀和體征酒精性肝病的實(shí)驗(yàn)室檢查ALT和AST升高，且AST>ALTγ-GT及ALP升高M(jìn)CV升高乏唾液酸轉(zhuǎn)鐵蛋白/唾液酸轉(zhuǎn)鐵蛋白比值升高與ALD相關(guān)的癥狀和疾病

全身營(yíng)養(yǎng)不良維生素D缺乏貧血

神經(jīng)系統(tǒng)酒精性癡呆Wernicke-Korsakoffpsychosis腦神經(jīng)變性外周神經(jīng)病變

心血管酒精性心肌病硬化性心肌病冠狀動(dòng)脈疾病

胃腸慢性胰腺炎HCC乙肝或丙肝病毒感染

肌肉骨骼肌病骨質(zhì)疏松

精神心理抑郁或心理異常行為異常焦慮NASH和酒精性肝炎的臨床特點(diǎn)比較特點(diǎn)NASH（%）酒精性肝炎（%）病理

脂肪淤積

大泡性8557

小泡性4921

核空泡767

小葉炎癥5485Mallory小體316

纖維化/肝硬化3863臨床/實(shí)驗(yàn)室%女性8142%糖尿病7523%肥胖7129%癥狀2388ALT/AST﹥1﹤0.5膽紅素﹥2mg%1755γ-GT升高5569MCV升高7973酒精性肝病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)期飲酒史，一般超過5年折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d2周內(nèi)有大量飲酒史，折合酒精量>80g/d酒精量換算公式為：g=飲酒量（ml）×酒精含量（%）×0.8臨床癥狀為非特異性，可有右上腹痛，食欲不振、乏力、黃疸等AST、ALT、GGT、MCV等指標(biāo)升高。AST/ALT>2有助于診斷。肝臟B超或CT檢查有典型表現(xiàn)。排除嗜肝病毒的感染、藥物和中毒性肝損傷酒精性肝病的臨床分型輕型酒精性肝?。焊闻K生化、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查基本正常或輕微異常酒精性脂肪肝：影像學(xué)診斷符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)，血清ALT、AST可輕微異常酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清總膽紅素升高。酒精性肝纖維化：需病理活檢。酒精性肝硬化：有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生化指標(biāo)的改變酒精性肝病的組織病理學(xué)特點(diǎn)酒精性肝病病理學(xué)改變主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性的混合性肝細(xì)胞脂肪變性依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，可分為：?jiǎn)渭冃灾靖?、脂肪型肝炎肝纖維化和肝硬化可出現(xiàn)Mallory小體和凋亡小體小結(jié)節(jié)性肝硬化酒精性肝病的影像學(xué)診斷B超診斷：肝臟回聲增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)減低肝內(nèi)管道近場(chǎng)結(jié)構(gòu)顯示不清肝臟輕度至中度腫大，邊緣圓頓CT診斷彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟的CT值之比≤1，肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者為輕度，肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者為中度，肝/脾CT比值≤0.5者為重度酒精性肝病的治療原則戒酒：戒酒是治療酒精性肝病的最主要措施營(yíng)養(yǎng)支持：應(yīng)提供高蛋白、低脂飲食，并注意補(bǔ)充維生素B、C、K及葉酸藥物治療：糖皮質(zhì)激素、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸制劑、水飛薊素等積極處理酒精性肝硬化的并發(fā)癥嚴(yán)重酒精性肝硬化患者可考慮肝移植，要求患者肝移植前戒酒3-6個(gè)月晚期酒精性肝病肝移植術(shù)后的移歸

1年（%）3年（%）5年（%）患者存活率80-8574-7866-82移植肝存活75-8570-7560-70再次肝移植