臨床常用抗菌藥物介紹及評價

抗菌藥物的合理應用東南大學中大醫(yī)院呼吸內(nèi)科林勇一.抗菌藥物合理應用原則對病原菌有效;感染部位能達到有效濃度;兼顧病人生理、病理、免疫狀況；藥物經(jīng)濟學二.臨床常見抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類藥物其它抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類（β-lactam）抗生素青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類青霉素類青霉素G半合成青霉素類半合成耐酶青霉素半合成廣譜青霉素復合青霉素青霉素G主要使用在鏈球菌、腦膜炎雙球菌、螺旋體、梭狀芽孢桿菌等的感染，葡萄球菌及許多革蘭陰性菌如大腸桿菌等大多耐藥半合成青霉素類

半合成耐酶青霉素：主要使用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品種有苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林。甲氧西林主要用于實驗室檢測耐甲氧西林金葡菌（MRSA）復合青霉素一種半合成廣譜青霉素加上一種半合成耐酶青霉素阿莫西林250mg+雙氯西林125mg半合成廣譜青霉素加上一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑頭孢菌素一代頭孢菌素頭孢唑啉，頭孢拉啶二代頭孢菌素頭孢呋辛、頭孢克羅三代頭孢菌素頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢甲肟頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢哌酮+舒巴坦四代頭孢菌素：頭孢匹羅、頭孢吡肟一代頭孢菌素素對G+菌（除腸球菌菌、MRSA外）有良好好作用，G-菌作用差對β-內(nèi)酰胺胺酶穩(wěn)定性差差半衰期短，不不易透過血腦腦屏障有一定腎毒性性常用品種：頭頭孢唑啉，頭頭孢拉啶二代頭孢菌素素兼顧G+及G-菌β-內(nèi)酰胺酶酶穩(wěn)定性增加加血半衰期較短短，無顯著腎腎毒性常用品種頭孢孢呋辛、頭孢孢克羅三代頭孢菌素素G-菌作用強，G+作用大多較差差β-內(nèi)酰胺酶酶高度穩(wěn)定膽汁，腦脊液液中濃度高基本無腎毒性性常用品種頭孢噻肟、頭頭孢曲松、頭頭孢他啶、頭頭孢甲肟、頭頭孢唑肟、頭頭孢地嗪、頭頭孢哌酮、頭頭孢哌酮+舒舒巴坦四代頭孢菌素素細胞膜的穿透透性更強β-內(nèi)酰胺酶酶穩(wěn)定更強，，親和力低對球菌作用增增強常用品種：頭頭孢匹羅、頭頭孢吡肟其它β-內(nèi)酰酰胺類抗生素素(一)頭霉素類①抗需氧菌作作用與頭孢菌菌素類似②對厭氧菌作作用強③適用于需氧氧、厭氧的混混合感染，如如盆腔、腹腔腔、婦科感染染常用品種：頭頭孢西丁、頭頭孢美唑、頭頭孢替坦碳青霉烯類①抗菌譜最廣廣，抗菌作用用最強②對嗜麥芽窄窄食單胞菌及及洋蔥假單胞胞菌作用差常用品種：泰泰能、美洛培培能。美洛培培能中樞神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)不良反反應少見。其它β-內(nèi)酰酰胺類抗生素素(二)單環(huán)酰胺類：：對G-菌包括綠膿有有強效，對G+菌、厭氧菌無無效。主要品品種：氨曲南南（君刻單））氧頭孢烯類：：拉氧頭孢（（噻嗎靈）、、氟氧頭孢β-內(nèi)酰胺類類使用注意事事項半衰期短，大大多半衰期為為0.5～2小時，為時時間依賴型藥藥物，需分次次給藥。溶液易分解，，現(xiàn)用現(xiàn)配青霉素在溶液液中，很易形形成青霉烯酸酸+體內(nèi)蛋白白青霉霉噻唑蛋白IgE結合過過敏性休克））存在交叉過敏敏氨基糖甙類對G-菌有強效對部分G+菌（葡萄球菌菌）有效對厭氧菌無效效氨基糖甙類使使用注意事項項堿性條件下抗抗菌作用強耳、腎毒性神經(jīng)肌肉接頭頭阻滯（不能能靜脈推）作為濃度依賴賴型藥物，主主張每日一次次給藥大環(huán)內(nèi)酯酯類對G-、G+菌抗菌活活性不強強主要使用用在β——內(nèi)酰胺胺抗生素素無效的的非典型型病原體體：支原原體，衣衣原體，，軍團菌菌等喹諾酮類類藥物是近年來來發(fā)展最最快的化化學合成成抗菌藥藥物，作作用于細細菌的DNA旋旋轉(zhuǎn)酶。。對G+，G-菌均有較較強的作作用，對對厭氧菌菌也有一一定的作作用。常常用品種種諾氟沙沙星（氟氟哌酸））、氧氟氟沙星、、環(huán)丙沙沙星、甲甲氟沙星星、左旋旋氧氟沙沙星、司司巴沙星星莫莫西沙星星、加替替沙星等等。為濃濃度依賴賴型藥物物。其它抗菌菌藥物磷霉素：：是化學學合成的的廣譜抗抗生素、、作用于于細胞壁壁合成的的早期，，分子量量180，無抗抗原性，，很少引引起過敏敏。萬古霉素素（去甲甲萬古霉霉素）對對G+菌有強效效，尤其其對MRSA、、MRSE。對對G-菌無效。。注意滴滴注速度度，滴速速過快可可引起紅紅人綜合合癥。替考拉寧寧：新的的糖肽類類抗生素素，半衰衰期長（（27-37h），一一天一次次給藥，，僅用于于G+菌感染。。三.抗抗菌藥物物的耐藥藥機理產(chǎn)生滅活活酶靶位改變變攝入減少少主動外運運細菌缺乏乏自溶酶酶，對抗抗菌藥物物產(chǎn)生耐耐受性(一)產(chǎn)產(chǎn)生滅滅活酶-內(nèi)酰酰胺酶氨基糖甙甙類鈍化化酶:包括磷酸酸轉(zhuǎn)移酶酶、乙酰酰轉(zhuǎn)移酶酶和核苷苷轉(zhuǎn)移酶酶氯霉素乙乙酰轉(zhuǎn)移移酶其它：磷磷霉素紅霉素林可霉素素、克林林霉素-內(nèi)酰酰胺酶分分類(二)靶靶位改變變（三）攝攝入減少少主要是由由于外膜膜的通透透性下降降，認為為與孔蛋蛋白（Porin）的的組成或或數(shù)量的的減少有有關。（四）主主動外運運有些抗菌菌藥物（（常見的的如四環(huán)環(huán)素類及及喹諾酮酮類）能能誘導細細菌的主主動外運運，抗菌菌藥物難難以在細細菌內(nèi)積積累到有有效濃度度，造成成對抗菌菌藥物耐耐藥程度度的普遍遍提高。。（五）細細菌對抗抗菌藥物物產(chǎn)生耐耐受性：：所謂耐受受性（Tolerance））指的是是在低濃濃度即可可抑制細細菌生長長，但需需極高濃濃度才能能將細菌菌殺滅。。體外表表現(xiàn)是MIC和和MBC的分離離現(xiàn)象。。各類抗菌菌藥物主主要耐藥藥機制三.常常見細菌菌的耐藥藥

及抗抗菌藥物物選擇1.流流行狀況況：1977，南非非首先報報道耐青青霉素肺肺炎球菌菌的感染染。西班牙40%，，匈牙利利58%，愛爾爾蘭1988年年為1%到1995年年10.6%，，英國部部分地區(qū)區(qū)從1987年年的3%增至1991年的21%，，美國由由80年年代的5%增至至1991-1992年的20%，，韓國50-70%。。兒童或老老年人的的死亡率率，菌血血癥為40%，，腦膜炎炎為60%。（一）耐耐青霉素素肺炎球球菌2.耐耐藥機理理肺炎球菌菌耐青霉霉素的機機制不是是由于-內(nèi)酰酰胺酶的的產(chǎn)生造造成，而而主要由由于PBPs的的改變。。正常肺炎炎球菌有有6種PBPs（PBP1a,1b,2a,2b,2x,3),其中2b,2x是細菌菌生存所所必須的的，其耐耐藥菌株株的PBP2x增多及及染色體體基因變變異。（一）耐耐青霉素素肺炎球球菌3.耐耐藥狀況況低度耐藥藥的對紅紅霉素、、氯霉素素及SMZco敏感。。高度耐藥藥的對紅紅霉素、、氯霉素素及SMZco耐藥。。（一）耐耐青霉素素肺炎球球菌4.治治療肺炎球菌菌主要引引起呼吸吸系統(tǒng)感感染，中中耳炎、、副鼻竇竇感染及及腦膜炎炎。（一）耐耐青霉素素肺炎球球菌MRS已已成世界界性流行行，與愛愛滋病、、病毒性性肝炎同同稱為當當今世界界三大感感染性疾疾病之一一，已成成為院內(nèi)內(nèi)感染的的重要菌菌株，各各地報道道不一，，大多在在30-50%，有的的高達80-90%。。近年來由由于創(chuàng)傷傷性檢查查，人工工器官的的發(fā)展，，MRCNS的的感染已已趨重要要地位。。(二)耐耐甲氧西西林葡萄萄球菌(Methicillin-ResistantStaphylococcus,MRS)2.耐耐藥機理理：MecA基因編編碼與-內(nèi)酰酰胺抗生生素低親親和力的的PBP2a,PBP2a又能替替代其它它正常PBPs的功能能。另外，尚尚有耐藥藥相關基基因femA、、femB、femC、femD，，還有耐耐藥調(diào)節(jié)節(jié)基因MecI-MecRI.(二)MRS3.葡葡萄球菌菌的治療療：感染人體體致病的的葡萄球球菌有十十多種，，最多見見的是金金葡菌和和表皮葡葡萄球菌菌。從臨床治治療來講講需區(qū)分分：(二)MRS(三)耐耐藥性性腸球菌菌1.主主要包括括：糞腸球菌菌屎腸球菌菌鳥腸球菌菌黃色腸球球菌惡臭腸球球菌堅韌腸球球菌孟德腸球球菌雞腸球菌菌腸腸球菌菌2.腸腸球菌耐耐藥性：：耐受性：：主要是是由于特特殊PBP5的的產(chǎn)生MBC/MIC>32；-內(nèi)酰酰胺類+氨基甙甙類；固有及獲獲得性耐耐藥，主主要是對對氨基甙甙類耐藥藥。中度耐藥藥：MIC62-500mg/L,細胞壁壁通透性性下降，，-內(nèi)內(nèi)酰胺類類+氨基基甙類；；高度耐藥藥：MIC1000mg/L，ApH(2’’’)-AAC(6’)氨基甙類類鈍化酶酶，萬古古霉素。。(三)耐耐藥性性腸球菌菌3.耐耐萬古霉霉素腸球球菌萬古霉素素抑制細細菌的粘粘肽多聚聚酶，使使轉(zhuǎn)糖基基作用不不能進行行，同時時抑制轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)肽作用用，使粘粘肽不能能合成細細菌死亡亡。耐藥藥株是由由于粘肽肽結構中中的D-丙氨酰酰-D-丙氨酸酸被D-丙氨酰酰-D-乳酸取取代。耐耐藥率5-10%。(三)耐耐藥性性腸球菌菌耐藥方式式有三種種：由VanA基因因編碼，，對萬古古、壁霉霉素均高高度耐藥藥；由VanB基因因編碼，，對萬古古呈不同同程度耐耐藥，對對壁霉素素敏感，，不能誘誘導VanB蛋蛋白及必必需蛋白白酶的合合成。由VanC基因因編碼，，僅存在在于少數(shù)數(shù)極少見見的腸球球菌菌種種中，無無臨床意意義。(三)耐耐藥性性腸球菌菌鏈陽霉素素（Streptegramin)：由A、B兩組分組組成，A組分使使P位的的肽酰基基轉(zhuǎn)移酶酶滅活，，B組分分使A位位的氨基基酰tRNA與與P位肽肽酰tRNA錯錯位，肽肽鏈不能能形成，，認為對對MRS及耐萬萬古的腸腸球菌有有效。(三)耐耐藥性性腸球菌菌（四）銅銅綠假單單胞菌膜通透性性低、生生物被膜膜、產(chǎn)生生各種滅滅活酶及及主動外外排系統(tǒng)統(tǒng)對許多多抗菌藥藥物天然然耐藥。?？陕?lián)合應應用下述述藥物：：哌拉西林林、特美美汀、他他唑西林林、頭孢孢哌酮、、舒普深深、頭孢孢他啶、、氨曲能能、泰能能、環(huán)丙丙沙星、、氧氟沙沙星、奈奈替米星星、阿米米卡星、、妥布霉霉素（五）大大腸桿菌菌和肺炎炎克雷伯伯菌幾乎100%產(chǎn)產(chǎn)生-內(nèi)酰酰胺酶：：產(chǎn)青霉素素酶：分分解阿莫莫西林或或青霉素素等，需需用復合合青霉素素等頭孢菌素素酶：主主要分解解一、二二代頭孢孢，復合合制劑不不能逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，低產(chǎn)產(chǎn)量三代代頭孢、、頭霉素素敏感。。廣譜酶（（TEM-1,2,SHV-1)：分解解青霉素素類，一一、二代代頭孢，，能被酶酶抑制劑劑逆轉(zhuǎn)。。ESBLs(超廣譜酶酶）：能能分解三三代頭孢孢及氨曲曲能。主主要出現(xiàn)現(xiàn)在院內(nèi)內(nèi)感染菌菌株。喹諾酮交交叉耐藥藥：以其其中一種種作為指指示劑。。（八）嗜嗜麥芽窄窄食單孢孢菌對泰能天天然耐藥藥可選擇SMZco、阿阿米卡星星、特美美汀、環(huán)環(huán)丙沙星星（九）不不動桿菌菌對一、二二代頭孢孢，半合合成廣譜譜青霉素素、慶大大霉素耐耐藥率可可達70-80%，對對三代頭頭孢菌素素耐藥率率可達50%，，但這是是條件致致病菌，，一般出出現(xiàn)于院院內(nèi)感染染。治療上至至少要三三代及復復合三代代頭孢，，但以泰泰能、阿阿米卡星星、環(huán)丙丙沙星敏敏感率較較高。（十）腸腸桿菌屬屬細菌主要包括括陰溝、、聚團、、產(chǎn)氣腸腸桿菌等等菌種。。重要耐藥藥G-菌產(chǎn)I型型-內(nèi)酰酰胺酶（（誘導酶酶）：100%綠綠膿桿桿菌100%吲吲哚（（+）變變形桿菌菌80%腸腸桿菌屬屬80%枸枸櫞酸菌菌屬80%沙沙雷菌屬屬（十一））腸桿菌菌屬及其其它腸桿桿菌科細細菌對氨芐西西林耐藥藥率為55-94%，，氨芐西西林+舒舒巴坦為為12。。6-73%，，腸桿菌菌科細菌菌對頭孢孢唑林為為36-48%，但摩摩根菌屬屬、枸櫞櫞酸桿菌菌屬、普普通變形形桿菌耐耐藥率高高達80-100%，，對頭孢孢呋辛耐耐藥率30-50%，，腸桿菌菌屬、沙沙雷菌屬屬、枸櫞櫞酸桿菌菌屬幾乎乎100%耐藥藥。治療上選選碳青霉霉烯類（（泰能））、氟喹喹諾酮類類等。（十二））流感嗜嗜血桿菌菌1974年首次次發(fā)現(xiàn)帶帶有TEM-1型質(zhì)粒粒（即產(chǎn)產(chǎn)廣譜-內(nèi)酰酰胺酶））的流感感嗜血桿桿菌，造造成氨芐芐西林治治療的失失敗，但但這些產(chǎn)產(chǎn)酶株對對復合青青霉素、、頭孢克克羅、頭頭孢呋辛辛等基本本敏感。。社區(qū)獲得得性RTI的主主要致病病原BartlettJG.MannagementofRespiratoryTractInfections1997:1-117流感嗜血血桿菌10%肺炎鏈球球菌46%金黃色葡葡萄球菌菌5%肺炎衣原原體14%肺炎支原原體25%社區(qū)獲得得性肺炎炎流感嗜血桿菌60%肺炎鏈球菌15%卡他莫拉氏菌15%金黃色葡萄球菌5%肺炎衣原體5%慢性支氣管炎急性發(fā)作1997年情情況新喹諾酮對非非典型致病原原的活性MIC90環(huán)丙左左氧氟加加替 曲伐伐莫西肺炎支原體2 0.5 0.12 0.250.12肺炎衣原體2 10.2511嗜肺軍團菌0.030.015 0.0150.0080.015解脲支原體8 110.250.25與大環(huán)內(nèi)酯相相比:新喹諾諾酮對非典型型致病原有相相似或更強的的殺菌作用治療軍團菌感感染,現(xiàn)已推推薦用新喹諾諾酮代替大環(huán)環(huán)內(nèi)酯GeorgeG.Zhaneletal.Drugs2002;62(1):13-59新喹諾酮更適適于治療社區(qū)區(qū)獲得性呼吸吸道感染呼吸道常見革革蘭陽性菌菌 革蘭陰性性菌 非典型型致病菌新喹諾酮+ ++B-內(nèi)酰胺類類 ++ -大環(huán)內(nèi)酯類+±+新喹諾酮與B-內(nèi)酰胺類類相比抗非典典型致病菌活活性增強新喹諾酮與大大環(huán)內(nèi)酯類相相比抗細菌譜譜更廣、活性性更強重癥肺炎最初初經(jīng)驗性抗菌菌治療決策的的參考因素（（一）及早開始抗生生素治療（<8小時）是是影響肺炎預預后的最重要要因素之一最初的抗菌治治療必須根據(jù)據(jù)流行病學和和臨床資料作作出合理選擇擇，其主要參參考因素列于于表1表1重癥肺炎炎最初經(jīng)驗性性抗菌治療決決策的參考因因素發(fā)病場所醫(yī)院獲得性肺炎吸入危險因素近期或正在應用的抗菌藥物治療史基礎疾病免疫狀態(tài)年齡其他侵入性診治措施下呼吸道分泌物涂片革蘭染色鏡檢所見所在地方、醫(yī)院或ICU病原譜和耐藥性監(jiān)測資料社區(qū)、護理院抑或醫(yī)院早發(fā)與晚發(fā)、入住ICU的時間COPD、糖尿病、腎衰、營養(yǎng)不良粒細胞減少、免疫抑制劑、免疫受損疾病>65歲和嬰幼兒機械通氣（MV）、各種留置導管包括鼻胃管、導尿管、靜脈導管重癥肺炎最初初經(jīng)驗性抗菌菌治療決策的的參考因素（（二）在重癥肺炎中中臨床處理最最為棘手的是是VAP；其其病原譜的流流行病學和多多耐藥菌感染染危險因素的的研究資料見見表2VAP病原菌菌耐藥的主要要危險因素是是MV時間和和先期抗生素素治療，后者者更甚過前者者見表3表2按發(fā)發(fā)病時間區(qū)分分VAP其病病原體分布的的差異

病原體分離率（%）

評述早發(fā)性（入院≤5天、MV≤4天）肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌厭氧菌晚發(fā)性（入院>5天、MV>4天）需氧GNB（銅綠假單胞菌、大腸桿菌。腸桿菌屬細菌、不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌、粘質(zhì)沙雷菌）金黃色葡萄球菌軍團菌

5-15

<50-35

40-6020-400-40人與人之間傳播；PRSP或MDR成為新問題VAP少見內(nèi)源性定植和醫(yī)院內(nèi)傳播（食物、水、手、器械等）；多重耐藥菌常見。來源包括患者、醫(yī)院工作人員、蠅等;MRSA來源包括罐裝水、淋浴水、水龍頭、冷凝塔表3135例VAP多耐藥病原原菌發(fā)生率（（%）注：AMT*：抗生素治治療病原菌Ⅰ組MV<7天AMT*（-）Ⅱ組MV<7天AMT（+）Ⅲ組MV≥7天AMT（-）Ⅳ組MV≥7天AMT（+）多耐藥菌0301259假單胞菌020622不動桿菌05313嗜麥芽窄食單胞菌0004MRSA05320非多耐藥菌100708841重癥肺炎抗菌菌治療策策略的的爭議重癥社區(qū)獲得得性肺炎的抗抗菌治療美國胸科學會會（ATS））2001年年新修訂的社社區(qū)獲得性肺肺炎指南中對對需要入住ICU的重癥癥肺炎其經(jīng)驗驗治療，要求求根據(jù)有無銅銅綠假單胞菌菌感染危險因因素區(qū)別用藥藥（見表4））表4重重癥社社區(qū)獲得性肺肺炎的抗菌治治療病原體 治療無銅綠假單胞菌感染的危險因素

肺炎鏈球菌（包括DRSP）軍團菌流感嗜血桿菌腸道革蘭陰性桿菌金黃色葡萄球菌肺炎支原體呼吸道病毒混合感染肺炎衣原體、結核分支桿菌、真菌有銅綠假單胞菌感染的危險因素

上述所有細菌+銅綠假單胞菌

靜脈使用β內(nèi)酰胺類（頭孢噻肟、頭孢曲松）+靜脈用大環(huán)內(nèi)酯（阿奇霉素）或靜脈用氟喹諾酮類

靜脈用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類（頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/三唑巴坦）+抗假單胞菌喹諾酮類（環(huán)丙沙星），或選擇性靜脈用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類（頭孢吡肟、哌拉西林/三唑巴坦）+靜脈用氨基糖苷類+靜脈用大環(huán)內(nèi)酯（阿奇霉素）或靜脈用非抗假單胞菌氟喹諾酮類

優(yōu)化抗生素治治療的策略重癥HAP最最初經(jīng)驗治療療的“猛擊””和明確病原原學診斷的““降階梯”治治療策略抗生素循環(huán)（（輪換）用藥藥策略抗生素聯(lián)合治治療幾個具體問題題時間依賴型藥藥物和濃度依依賴型藥物呼吸道局部抗抗微生物治療療重癥HAP最最初經(jīng)驗治療療的“猛擊””

和明確病病原學診斷的的“降階梯””治療策略在重癥VAP及早、合理理和足夠的抗抗生素治療顯顯著降低患者者病死率一旦病原學診診斷明確（48-72小小時），則立立即縮窄抗菌菌譜，該為敏敏感、針對性性強的抗生素素。最初經(jīng)驗性