臨床藥代動(dòng)力學(xué)要點(diǎn)

臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)

及實(shí)例分析主講人：高晨燕講習(xí)組成員：楊志敏、魯爽、王水強(qiáng)、陳曉媛藥品審評(píng)中心2004.912/10/20221臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的定義臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的、意義臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)實(shí)例分析12/10/20222臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的定義藥物研究的分枝學(xué)科人體對(duì)藥物的作用研究藥物的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律12/10/20223藥物人體Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PDPK定義12/10/20224體內(nèi)過程Absorption（吸收）Distribution（分布）Metabolism（代謝）Elimination（排泄）特點(diǎn)定義12/10/20225不同劑型對(duì)藥物吸收的影響不同人種（或人群）對(duì)藥物代謝的影響不同人群對(duì)藥物排泄的影響指導(dǎo)臨床合理用藥指導(dǎo)藥物開發(fā)指導(dǎo)后期臨床試驗(yàn)12/10/20226臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)康姆椒▽W(xué)的建立與確證研究?jī)?nèi)容特殊人群特殊考慮12/10/20227074 生物利用度，最終生物成批處理 s 開放,口服和靜注 nv 50013 靜注藥動(dòng)學(xué) sx5 雙盲,安慰劑,ascd nv 1-40017 靜注藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)L-158,641 s 雙盲,安慰劑,ascd nv (代謝)003 藥動(dòng)學(xué) s 雙盲,安慰劑,ascd nv 10-300007 藥動(dòng)學(xué)，藥效學(xué) 7天 雙盲,安慰劑 nv 100063 藥動(dòng)學(xué)，老年人 s 開放,x2 htn 50015 藥動(dòng)學(xué)，食物，藥效學(xué) sx2 開放,x2 nv 100067 藥動(dòng)學(xué)，肝功能不全 s 開放,非安慰劑,L-158,641 pts 50002 藥動(dòng)學(xué)，代謝 8天 開放,安慰劑 nv 5-40012 藥動(dòng)學(xué)，腎功能不全 1周 開放,無(wú)對(duì)照 htn 50,100004 藥動(dòng)學(xué)，耐受性 s 雙盲,安慰劑,ascd htn 5-120060 代謝物資料，口服和靜注 s 開放,x3 nv 100077 生物等效性，DMPC/Merck,L+H sx2 開放,x2,+H6.25 nv 50078 生物等效性，DMPC/Merck,L+H sx2 開放,x2,+H12.5 nv 50075 生物等效性，DMPC/Merck,膠囊/片劑 sx3 開放,x3 nv 50022 生物等效性，片劑/膠囊,L-158,641 sx3 開放,x3 nv 100024 藥物相互作用 sx2 開放,x西米替丁 nv 100070 藥物相互作用 12天 雙盲,安慰劑,+華法林 nv 100072 藥物相互作用 sx2 sbl,L+plvs+phenob nv 100079 藥物相互作用 15天 雙盲,安慰劑,+地高辛 nv 50073 藥物相互作用，藥動(dòng)學(xué) s 開放,L,H,L+H12.5 htn 50069 藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)E-3174(L-158,641) s 雙盲,安慰劑,靜注 htn (代謝)034 藥效學(xué)自主/腎臟 sx4 雙盲,安慰劑,x4 nv 100043 藥效學(xué)，腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng) 6周 雙盲,安慰劑,依那普利 htn 25,100018 藥效學(xué)，前列腺素，女性 4周 sbl,longitudinal htn 50014 藥效學(xué)，蛋白尿，非糖尿病 16周 sbl,longitudinal htn 50,100057 藥效學(xué)，腎功能vsenal 6周 雙盲,x攝入鈉,En htn 50023 藥效學(xué)，腎功能，鈉攝入 sx2 雙盲,安慰劑,x2 nv 100016 血液動(dòng)力學(xué)，劑量-resp，慢性心衰 s 雙盲,安慰劑,ascd chf 5-150047 血液動(dòng)力學(xué)，劑量-resp，慢性心衰 12周 雙盲,安慰劑 chf 2.5-50019 血液動(dòng)力學(xué)，劑量-resp，低鈉 sx4 雙盲,安慰劑,x4 nv 5-100001 升壓素resp，血管緊張素-I s 開放,安慰劑 nv 2.5-40003/D 升壓素resp，血管緊張素-II s 雙盲,安慰劑,xDup532 nv 100006 升壓素/劑量resp，血管緊張素-II sx4 開放,安慰劑 nv 40-120033升壓素/vascresp，血管緊張素-I，血管緊張素-II sx4 雙盲,安慰劑,x依那普利 nv 20,100035升壓素/vascresp，血管緊張素-I，血管緊張素-II s 雙盲,安慰劑,x依那普利 nv 20,10012/10/20228021J1 有效性,ABPM,qd/bid 4周 雙盲,安慰劑 htn 50-100011J2 有效性,dose-resp, 8周 雙盲,安慰劑,依那普利 htn 10-150050J3 有效性,major 12周 雙盲,安慰劑 htn 50,100065J4 有效性,qdvsbid 12周 雙盲,安慰劑 htn 25-50058 有效性,腎功能不全 12周 開放，無(wú)對(duì)照 htn 50-100064J5 有效性,severehtn 12周 雙盲,無(wú)安慰劑,enal htn 50-100059 有效性,severehtn,combin12周 開放,無(wú)對(duì)照 htn 50-100055J6 有效性,vs非洛地平 12周 雙盲,無(wú)安慰劑,非洛地平 htn 50,100045J7 有效性,vs阿替洛爾 12周 雙盲,無(wú)安慰劑,阿替洛爾 htn 50,100044J8 有效性,vs卡托普利/qd 12周 雙盲,無(wú)安慰劑,卡托普利 htn 50,100048J9 有效性,vs+/-HCTZ 12周 雙盲,L+安慰劑,+H6.25-25htn 50049J0 有效性,vs+/-HCTZ 12周 雙盲,安慰劑+H25,L+H25 htn 25-100054Ja 有效性,vs+/-HCTZ 12周雙盲,安慰劑,+H0-12.5 htn 50J52 有效性和安全性，長(zhǎng)期 1年余 開放,無(wú)對(duì)照 htn 50-100056 安全性,咳嗽,vslisin,HCTZ8周 雙盲,lisin/20,H/25 htn 50005 安全性,dose-resp 5天 雙盲,安慰劑,依那普利/10 htn 50-15012/10/20229一個(gè)新化合物新藥的52項(xiàng)臨床研究藥代動(dòng)力學(xué)研究 12生物利用度 4藥物相互作用 5藥效學(xué)概要 7血流動(dòng)力學(xué)/升壓素 8有效性/安全性 1612/10/202210為什么做做？做什么？？怎么做？？臨床藥代代動(dòng)力學(xué)學(xué)研究的的要點(diǎn)12/8/202211臨床藥代代動(dòng)力學(xué)學(xué)研究的的要點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)康牡模瓰槭裁醋鲎鲈囼?yàn)?zāi)康牡膽?yīng)明確確試驗(yàn)?zāi)康牡呐c產(chǎn)品品立題依依據(jù)的關(guān)關(guān)系試驗(yàn)?zāi)康牡膶?duì)試驗(yàn)驗(yàn)設(shè)計(jì)的的指導(dǎo)常見問題題：為了了試驗(yàn)而而試驗(yàn)12/8/202212實(shí)例分析析某貼片的的藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)研研究試驗(yàn)1：：12名受受試者在在不同時(shí)時(shí)間取下下貼片，，看血藥藥濃度。。貼臀部部試驗(yàn)2：：增加一個(gè)個(gè)成份的的劑量25％，，但血藥藥濃度未未見增加加，可疑疑因素：：貼片部部位的差差別（貼貼腹部））試驗(yàn)3：不同部部位對(duì)吸吸收的影影響：腹腹部、臀臀部、上上臂、軀軀干上部部，結(jié)果果：腹部部有所差差別試驗(yàn)4：：評(píng)價(jià)規(guī)格格與釋放放量的關(guān)關(guān)系。試驗(yàn)5：：藥物相互互作用（（四環(huán)素素）試驗(yàn)6：不同溫溫度、適適度對(duì)吸吸收的影影響。試驗(yàn)7：連續(xù)用用藥的藥藥代動(dòng)力力學(xué)研究究試驗(yàn)8：多次給給藥的藥藥代動(dòng)力力學(xué)研究究（給3停7，，3次））試驗(yàn)9：生物等等效性試試驗(yàn)（不不同規(guī)格格間的比比較）12/8/202213實(shí)例分析析XXXX雙層緩緩釋片：：產(chǎn)品立題題依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牡模涸u(píng)價(jià)本品品與某有有限公司司生產(chǎn)的的XXXX普通片是是否具有有生物等等效性。。問題：緩釋片與與普通片片可否生生物等效效？試驗(yàn)?zāi)康牡呐c產(chǎn)品品立題依依據(jù)的關(guān)關(guān)系1.雙層層的臨床床意義？？2.單一一成分：：常釋部部分與緩緩釋的比比例？3.多種組組分：常釋釋與緩釋的的意義？目的：評(píng)價(jià)本品與與普通片的的差異－－－緩釋、常常釋評(píng)價(jià)比例問問題試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)計(jì)的指導(dǎo)12/8/202214臨床藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)研究究的要點(diǎn)研究?jī)?nèi)容－－做什么吸收分布代謝排泄健康人群藥藥代動(dòng)力學(xué)學(xué)研究患者藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)研究究特殊人群藥藥代動(dòng)力學(xué)學(xué)研究不同個(gè)體、、種族藥代代動(dòng)力學(xué)研研究藥代動(dòng)力學(xué)學(xué)與藥效動(dòng)動(dòng)力學(xué)相關(guān)關(guān)性研究12/8/202215臨床藥代動(dòng)力力學(xué)研究的要要點(diǎn)單次給藥的藥藥代動(dòng)力學(xué)研研究多次給藥的藥藥代動(dòng)力學(xué)研研究食物對(duì)口服藥藥物制劑藥代代動(dòng)力學(xué)的影影響代謝產(chǎn)物的藥藥代動(dòng)力學(xué)研研究藥物－藥物相相互作用的藥藥代動(dòng)力學(xué)研研究研究?jī)?nèi)容－做什么以創(chuàng)新藥為例例12/8/202216臨床藥代動(dòng)力力學(xué)研究的要要點(diǎn)研究?jī)?nèi)容－做什么特殊情況的考考慮注冊(cè)分類三：：?jiǎn)未谓o藥的藥藥代動(dòng)力學(xué)研研究多次給藥的藥藥代動(dòng)力學(xué)研研究有無(wú)種族差異異臨床用藥次數(shù)數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)特特征具體問題具體體分析治療窗治療劑量半衰期的長(zhǎng)短短在體內(nèi)的蓄積積情況12/8/202217臨床床藥藥代代動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)研研究究的的要要點(diǎn)點(diǎn)研究究?jī)?nèi)內(nèi)容容－－做什什么么特殊殊情情況況的的考考慮慮注冊(cè)冊(cè)分分類類四四：：改改鹽鹽前前后后的的藥藥代代動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)比比較較生物物等等效效性性研研究究：：等等效效不等等效效：：12/8/202218臨床床藥藥代代動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)研研究究的的要要點(diǎn)點(diǎn)研究究?jī)?nèi)內(nèi)容容－－做什什么么特殊殊情情況況的的考考慮慮注冊(cè)冊(cè)分分類類五五：：緩緩控控釋釋制制劑劑單次次給給藥藥的的藥藥代代動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)研研究究多次次給給藥藥的的藥藥代代動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)研研究究12/8/202219臨床藥藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)學(xué)研究究的要要點(diǎn)研究?jī)?nèi)內(nèi)容－－做什么么特殊情情況的的考慮慮進(jìn)口藥藥：按注冊(cè)冊(cè)分類類1按注冊(cè)冊(cè)分類類312/8/202220臨床床藥藥代代動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)研研究究的的要要點(diǎn)點(diǎn)－－怎么么做做分析析方方法法的的建建立立與與確確證證常用用的的分分析析方方法法：：色譜譜法法免疫疫學(xué)學(xué)方方法法微生生物物學(xué)學(xué)方方法法方法法確確證證：：特異異性性標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)曲曲線線和和定定量量范范圍圍定量量下下限限精密密度度和和準(zhǔn)準(zhǔn)確確度度提取取回回收收率率12/8/202221臨床床藥藥代代動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)研研究究的的要要點(diǎn)點(diǎn)分析析方方法法的的建建立立與與確確證證方法法學(xué)學(xué)質(zhì)質(zhì)控控標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)曲曲線線質(zhì)控控樣樣品品SOP、、GCP對(duì)方法法學(xué)研研究給予應(yīng)應(yīng)有的的重視視常見問問題：：方法學(xué)學(xué)確證證方法學(xué)學(xué)質(zhì)控控12/8/202222實(shí)例分分析克拉霉霉素的的藥代代動(dòng)力力學(xué)研研究：：血藥濃濃度測(cè)測(cè)定方方法：：微生生物法法檢定菌菌：藤藤黃微微球菌菌問題：：克拉霉霉素的的體內(nèi)內(nèi)代謝謝產(chǎn)物物14-OH克克拉霉霉素同樣具具有抗抗菌活活性－－－特異性性問題題后果：：直接：：原型型藥與與代謝謝物無(wú)無(wú)法區(qū)區(qū)分深層次次：對(duì)對(duì)產(chǎn)品品的影影響12/8/202223受試者選選擇健康狀況況健康受試試者患者特殊人群群性別年齡、體體重臨床藥代代動(dòng)力學(xué)學(xué)研究的的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)計(jì)－112/8/202224臨床藥代代動(dòng)力學(xué)學(xué)研究的的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)計(jì)－2樣本量：：8－12是否足夠夠？受試者管管理飲、食、、生物樣樣本的采采集12/8/202225臨床藥代代動(dòng)力學(xué)學(xué)研究的的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)計(jì)－3受試藥物物藥物劑型型藥物質(zhì)量量藥物保管管12/8/202226臨床藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)研究究的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－4藥物劑量確定依據(jù)低、中、高高劑量組的的設(shè)置12/8/202227采樣點(diǎn)的確確定血樣給藥前吸收相分布相消除相采血持續(xù)時(shí)時(shí)間臨床藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)研究究的要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－5尿樣給藥前開始排泄排泄高峰排泄基本結(jié)結(jié)束12/8/202228藥代代動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)參參數(shù)數(shù)估估計(jì)計(jì)KaTmaxCmaxAUCVd臨床床藥藥代代動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)研研究究的的要要點(diǎn)點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)設(shè)計(jì)－6KelT1/2MRTCl12/8/202229多次給給藥的的藥代代動(dòng)力力學(xué)研研究采樣點(diǎn)點(diǎn)參數(shù)估估計(jì)：：Tmax、、Cmax、T1/2、、Cl、、Cav、、AUCss、、DF臨床藥藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)學(xué)研究究的要要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)設(shè)計(jì)－712/8/202230食物對(duì)口服藥藥物制劑藥代代動(dòng)力學(xué)的影影響進(jìn)食時(shí)間服藥時(shí)間與空腹用藥的的比較臨床藥代動(dòng)力力學(xué)研究的要要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－812/8/202231藥物代謝產(chǎn)物物的藥代動(dòng)力力學(xué)研究藥物－藥物相相互作用的藥藥代動(dòng)力學(xué)研研究患者的藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)研究特殊人群的藥藥代動(dòng)力學(xué)研研究肝功能受損腎功能受損老年人兒童臨床藥代動(dòng)力力學(xué)研究的要要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－912/8/202232種族差異問題題個(gè)體差異問題題臨床藥代動(dòng)力力學(xué)與藥效動(dòng)動(dòng)力學(xué)的相關(guān)關(guān)性臨床藥代動(dòng)力力學(xué)研究的要要點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－1012/8/202233按研研究究?jī)?nèi)內(nèi)容容的的結(jié)結(jié)果果分分析析參數(shù)數(shù)、、模模型型、、特特點(diǎn)點(diǎn)與試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡牡牡膶?duì)對(duì)應(yīng)應(yīng)種族族、、特特定定人人群群、、食食物物臨床床藥藥代代動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)研研究究的的要要點(diǎn)點(diǎn)結(jié)果果分分析析12/8/202234實(shí)例分析某抗生素緩釋釋制劑的藥代代動(dòng)力學(xué)研究究立題依據(jù)：1.時(shí)間依依賴性抗生素素2.國(guó)外緩緩釋制劑已上上市試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)價(jià)緩釋特性性參比制劑：普通片劑試驗(yàn)內(nèi)容：?jiǎn)未谓o藥的藥藥代動(dòng)力學(xué)研研究多次給藥的藥藥代動(dòng)力學(xué)研研究12/8/202235分析立題：通過控制釋釋放的方法法來(lái)控制血血藥濃度評(píng)價(jià)：通過測(cè)定血血藥濃度的的方法來(lái)評(píng)評(píng)價(jià)是否控制釋放最終目的：：療效、安全全性、方便便用藥－－臨床試試驗(yàn)釋放血藥濃度療效安全性控制評(píng)