臨床藥理學(xué)總論

臨床藥理學(xué)總論IntroductiontoClinicalPharmacology中南大學(xué)臨床藥理學(xué)研究所工作對(duì)象是人（健康人和病人），直接接觸研究對(duì)象的研究人員必須首先是合格的醫(yī)生、又受過臨床藥理學(xué)專業(yè)訓(xùn)練臨床藥理學(xué)的學(xué)科定位臨床醫(yī)學(xué)分支學(xué)科臨床藥理學(xué)又是一個(gè)研究藥物在人體內(nèi)的作用規(guī)律的多學(xué)科結(jié)合的綜合領(lǐng)域（一）臨床藥代動(dòng)力學(xué)人體藥代動(dòng)力學(xué)研究及各種因素包括人體本身、環(huán)境、藥物相互作用等的影響（二）臨床藥效動(dòng)力學(xué)藥物對(duì)人體的作用和作用機(jī)制 確定合適的用藥劑量、途徑、療程，使每個(gè)病人能得到最大療效和最少副作用（三）藥物臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容合成篩選

II期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)動(dòng)物藥理藥代毒理藥物制劑候選化合物設(shè)計(jì)申請(qǐng)證書上市

TheLongRoadtoaNewMedicine11-15Years,$800MM+~100設(shè)計(jì)方案篩選數(shù)百萬化合物時(shí)間批準(zhǔn)新藥撤出撤出/批準(zhǔn)1964-6964812.5%1970-791733219%1980-89279114%1990-99359154%美國(guó)FDA在1964-99批準(zhǔn)和撤出的新藥臨床藥物研究的倫理道德在臨床藥物研究中對(duì)人類受試者保護(hù)極端重要1964年，第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)通過赫爾辛基宣言(TheDeclarationofHelsinki)以人為對(duì)象的研究，其學(xué)術(shù)上和社會(huì)方面的利益，絕不可置于維護(hù)受試者的健康權(quán)益之上倫理委員會(huì)倫理委員會(huì)（EthicCommittee）為獨(dú)立機(jī)構(gòu)。確保人類受試者的權(quán)益受到保護(hù)所有涉及人體的臨床試驗(yàn)都必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，在倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并書面通知前，不得開始進(jìn)行試驗(yàn)湘雅醫(yī)院院人類研究保護(hù)委員會(huì)CommitteeforHumanResearchProtections,XiangYaSchoolofMedicineUSDHHSOHRPIRB#00002065IRB:InstitutionalReviewBoard

OfficeforHumanResearchProtectionsUSDepartmentofHealthandHumanServices研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人研究項(xiàng)目名稱 受試者姓名，年齡，性別研究目的試驗(yàn)方法試驗(yàn)所需時(shí)間試驗(yàn)過程中可能出現(xiàn)的不適和不便研究人員以何種方式保護(hù)受試者個(gè)人資料聲明在試驗(yàn)中受試者有權(quán)隨時(shí)退出試驗(yàn)志愿受試者聲明志愿受試者簽名證人簽名 知情同意（四）遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）和藥物基因組學(xué)（Pharmacogenomics）闡明遺傳在機(jī)體對(duì)藥物和外源性物質(zhì)反應(yīng)（治療效應(yīng)和不良反應(yīng)）個(gè)體變異中的作用;著重運(yùn)用基因組順序和順序變異的信息來闡明藥物反應(yīng)個(gè)體差異的發(fā)生機(jī)理藥物反應(yīng)種種族差異和和個(gè)體差異異16%2%NRateofClearanceBADrugConcentration治療窗A:無效率B:毒性率藥物反應(yīng)個(gè)體體差異藥物有效百分率三環(huán)類抗抑郁藥50-80%阻滯藥65-85%ACE抑制藥70-90%5-HT1

抑制藥55-80%HMGCoA還原酶抑制藥70-90%干擾素30-70%抗惡性腫瘤藥30-80%藥物反應(yīng)個(gè)體差異年齡老年、兒童、新生兒性別身高、體重環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥合并癥病程藥物反應(yīng)個(gè)體體差異機(jī)制器官功能基因型遺傳結(jié)構(gòu)Geneticdetermineddrugmetabolism安替比林和雙雙香豆素在同同卵雙生子和和異巒雙生子子體內(nèi)的消除除半衰期。GothA(1981)0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚(yáng)酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳和非遺傳傳因素在藥物物代謝中的作作用SingleNucleotidePolymorphism,SNPChromosomeDNAGene1Gene2CGTTCTCTATTAACA………GCAAGAGATAATTGT………CGTGCTCTATTAACA……GCACGAGATAATTGT……A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鳥嘌呤C:胞嘧啶SNP占人類遺傳變變異的90%人基因組30億堿基對(duì)中每每100-300堿基對(duì)即有一一個(gè)SNPSNP改變編碼氨基基酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸精氨酸精氨酸賴氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬酰胺天冬酰胺天冬酰胺半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸A者的基因B者的基因編碼改變但不不改變氨基酸序序列C者的基因編碼改變使氨氨基酸序列改變變GCAAGAGATAATTGTGCGAGAGATAATTGTGCAAAAGATAATTGT12345………蛋白質(zhì)1234512345...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wt野生型純合子子單核苷酸多態(tài)態(tài)性形成三種種基因型XXXwt/m野生型雜合子子m/m突變純合子Hoursafter40mgomeprazoleMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX藥物代謝酶三三種基因型的的表型（功能能）AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2CYP2C19代謝奧美拉唑唑1975：異喹胍表型多態(tài)性1985：PCR方法應(yīng)用1990：CYP2D6等位基因XXX去甲替林劑量500mg100-450mg10-20mg（正常劑量）異喹胍/4-羥異喹胍人數(shù)CYP2D6代謝異喹胍CYP2D6代謝普羅帕酮酮02004006008001000120014001600血漿普羅帕酮酮（ng/ml）EM野生/野生EM野生/突變IM低活性突變變/低活性突變變PM無活性突變變/無活性突變變劑量：3x150mg/day房顫：安安慰劑：33%普羅帕酮：：16%331276951080?-阻滯CNS副反應(yīng)18%Afib15%Afib藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)和毒毒性差異基因組基因多態(tài)性藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶基因與藥物作用用相關(guān)蛋白白的基因多多態(tài)性多有有基因劑量量效應(yīng)巰嘌呤(6-MP)/咪唑嘌呤:TPMT(硫嘌呤甲基基轉(zhuǎn)移酶)12

345678

910野生型雜合子突變純合子常規(guī)劑量65%常規(guī)劑量6-10%常規(guī)劑量TPMT*1TPMT*2TPMT*3ATPMT*3CPharmacogenomics2002;3(1):89-98.外顯子編碼碼區(qū)外顯子非翻翻譯區(qū)1009080706050403020100TPMT酶活性受試者(%)突變純合子子雜合子野野生型N=300在東南亞，，TPMT*3C是最常見的的突變等位位基因，發(fā)發(fā)生頻率為為2.3-1%巰嘌呤(6-MP)代謝6-巰嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代謝黃嘌呤氧化化酶XO硫脲酸巰嘌呤硫代嘌呤甲甲基轉(zhuǎn)移酶酶TPMT次黃嘌呤磷磷酸核糖基基轉(zhuǎn)移酶（HPRT）次黃嘌呤單單核苷酸(6-TIMP)6-甲基巰嘌呤呤核苷酸(6-MMP)6-硫鳥嘌呤核核苷酸(6-TGN)TPMT次黃嘌吟核核苷酸脫氫氫酶（IMPDH）插入DNA/RNA，細(xì)胞毒性性肝臟毒性TPMT多態(tài)性與TGN蓄積量和6-MP毒性10.80.60.40.20Cumulativeincidence500040003000200010000DeficientHeterozygoteWild-typeTPMTphenotypeTGN(pmol/8·106RBC)DeficientHeterozygoteWild-type00.511.522.5yr180ALLchildren/6-MP75mg/m2JNCI1999;91:2001%withtoxicity1008060401200LowHigh根據(jù)病人TPMT基因型選擇擇劑量減少少毒性010203005005000毒性毒性CellularTGN常規(guī)劑量的的MP減少6-MP劑量TPMT-缺損01020300246810*2,*3A,*3CPercent*1TPMTActivity常規(guī)劑量010203005005000CellularTGNTPMTAllelesATGATGG238CATGG460AA719CATGA719C*1*2*3A*3Cw/m:65%dosem/m:6-10%doseWARNINGS

IndividualswhoarehomozygoursforaninheriteddefectintheTPMT(thiopurint-S-methyltransferase)genemaybeunusuallysensitivetothemyelosuppressiveeffectsofmercaptopurineandpronetodevelopingrapidbonemarrowsuppressionfollowingtheinitiationoftreatment（TPMT基因遺傳缺陷的純合子可能對(duì)巰嘌呤的骨髓抑制作用異常敏感，用藥后易于迅速發(fā)生骨髓抑制）.……(seeDOSAGEANDADMINITRATION).DOSAGEandADMINISTRATIONSPatientswithinheritedlittleornothiopurineS-methyltransferase(TPMT)activityareatincreasedriskforseverePURINETHOLtoxicityfromconventionaldosesofmercaptopurineandgenerallyrequiresubstantialdosereduction（具有很少或無TPMT活性的病人應(yīng)用常規(guī)劑量的巰嘌呤后發(fā)生嚴(yán)重毒性的危險(xiǎn)性增高，通常需要顯著減少劑量）.Theoptimalstartingdoseforhomozygousdeficientpatientshasnotbeenestablished(seeCLINICALPHARMACOLOGY,WARNINGSandPRECAUTIONSseetions)PharmacogenomicInformationintheDrugLabelof6-MPIrinotecanmetabolismIrinotecan(prodrug-inactive)CarboxylesteraseSN-38(active)UGT1A1(liver)SN-38Gbile(TA)6TAA12345(TA)7TAA12345UGT1A1activitySN-38concentration6/67/76/67/7(TA)nTAAN=6UGT1A1*28N=798bp100bpUGT1locus&variationattheUGT1ApromoterCHI 6/720% 7/75%Freq.UGT1A1*28-39-53UGT1A1*28降低活性性產(chǎn)物SN-38的代謝IyerLetal,ThePharmacogenomicsJournal(2002)2,43–47UGT1A1*28altersirinotecanneutropenic/activity35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1genotype%grade4/5neutropenian=52441.933.814.3510206/66/77/7UGT1A1genotype0152530354045Objectiveresponse(%)P=0.045McLeodH.etal,2003.n=524突變純合合子和雜雜合子的的個(gè)體發(fā)發(fā)生嚴(yán)重重不良反反應(yīng)的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加加7倍4級(jí)粒細(xì)胞胞減少癥癥發(fā)生率率(%)6/66/77/750%12.5%0%10050010%ALL基因型頻頻率：10%40%50%伊立替康康A(chǔ)DRs發(fā)生率與與UGT1A1*28頻率相關(guān)關(guān)PotentialofUGTTestingtoInformDosingAllPatientswithSameDiagnosis(10%risk)PGxprofile(7/7)forhigh

risk(50%):

treatwithalternativedrugordosePGxProfile(7/6)formoderaterisk(12.5%):

treatwith

alternativedrugordosePGxProfile(6/6)forlowrisk(0%):

treatwithconventionaldoseFDA修改伊立立替康說說明書OnJuly7,2005,theFDAapprovedrevisionstothesafetylabelingforirinotecanHClinjection(Camptosar,madebyPfizer,Inc.)torecommendreduceddosinginpatientswhoarehomozygousfortheUDP-glucuronosyltransferase1A1(UGT1A1)––*28allele.20CenturyDisgnosis-DirectedTherapyOnedrug&onedoseforallpatientsClinicalDiagnosisConcentionalDoseSafe/EffectiveIneffect/ToxicityDoseModification/AlternativeDrugS