胰島素的發(fā)展課件

胰島素的發(fā)展生物制藥報(bào)告呂瀛、戴亞鑫、周增軍、遲夢(mèng)蝶胰島素與諾貝爾獎(jiǎng)1921年加拿大人Banting和C.H.Best發(fā)現(xiàn)并提取出具有活力的胰島素，由此獲得了1923年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1969年，Hodgkins利用X-射線衍射法測(cè)定了胰島素的三維立體結(jié)構(gòu)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1965年中國(guó)科學(xué)院最早成功合成結(jié)晶牛胰島素牛胰島素，這是中國(guó)人離諾貝爾獎(jiǎng)最近的一次。1955年英國(guó)人Sanger完成了胰島素的全部測(cè)序工作，獲得全部氨基酸序列，由此獲得1958年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。胰島素的發(fā)展史1920193019401950196019701980199020001923動(dòng)物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素1996胰島素類似物1946NPH胰島素1953長(zhǎng)效胰島素到1987第一支人胰島素問世，并于同年應(yīng)用于人，因?yàn)榕c人的天然胰島素氨基酸序列完全相同，所以抗原性大大降低。從動(dòng)物胰島素到人胰島素是胰島素歷史的極大進(jìn)步，之后動(dòng)物胰島素時(shí)代終結(jié)。水腫過敏反應(yīng)注射局部硬結(jié)高、低血糖反復(fù)發(fā)生胰島素耐藥唯一優(yōu)點(diǎn)：價(jià)格便宜免疫反應(yīng)動(dòng)物胰島素合成人胰島素半合成人胰島素將豬胰島素第30位丙氨酸，置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半合成人胰島素。

重組人胰島素用生物工程技術(shù)，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物利活性與人體本身的胰島素完全相同。

現(xiàn)階段臨床最常使用胰島素人胰島素的局限性生理性的胰島素分泌模式進(jìn)餐后胰島素的快速分泌作用曲線平緩，無明顯的作用高峰，維持穩(wěn)定的、可預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)胰島素水平人胰島素的局限不能模擬生理性胰島素分泌模式可溶性人胰島素需要餐前30分鐘注射，患者依從性差低血糖風(fēng)險(xiǎn)高胰島素類似物速效胰島素類似物由于其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與進(jìn)餐后人體內(nèi)源性胰島素分泌十分相似，故能夠很好地控制當(dāng)餐后血糖而且不容易發(fā)生低血糖。特別適合于胰島素泵治療。

預(yù)混胰島素類似物藥物吸收穩(wěn)定，無明顯的血藥峰值出現(xiàn)，每日注射一次藥效能夠維持24小時(shí)，可以很好地模擬正?；A(chǔ)胰島素的分泌，并且低血糖（特別是夜間低血糖）的發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)的中、長(zhǎng)效胰島素。

用得較多諾和銳更好的模擬餐時(shí)胰島素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰島素(mU/l)生理性胰島素分泌(平均值)皮下注射諾和銳+NPH模擬生理性胰島素分泌進(jìn)餐一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐組成預(yù)混胰島素類似物--諾和銳?3030%諾和銳30精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素門冬胰島素30%人胰島素30R可溶性人胰島素中效胰島素(NPH)雙相混懸:胰島素類似物

——未來的希望胰島素類似物克服了基因合成人胰島素的缺陷，讓患者可更安全地血糖達(dá)標(biāo)胰島素給藥方式的發(fā)展注射給藥非注射給藥一種新的注射給藥方式:NIS泵通過一條與人體相連的軟管向體內(nèi)持續(xù)輸注胰島素的裝置。它模擬人體健康胰腺分泌胰島素的生理模式。俗稱“人工胰腺”。

維持血液中INS水平縮短控制高血糖的時(shí)間減少低血糖發(fā)生，減輕病人多次皮下注射INS的痛苦

INS泵是強(qiáng)化治療的最佳手段非注射給藥口服給藥：由于采用了包裹的方法來保護(hù)胰島素制劑，口胰島素在胃及小腸內(nèi)不被破壞，在大腸內(nèi)分解、釋放出來，通過腸黏膜進(jìn)行吸收。肺部給藥：巨大的肺泡表面積、極薄的肺泡、豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)、狹小的氣血通路、低酶活性、肺深處較慢的清除速率等，這些良好的生理環(huán)境為蛋白多肽的吸收提供了有利條件。眼部給藥：INS主要通過眼結(jié)膜和鼻淚管黏膜吸收進(jìn)入體循環(huán)兩達(dá)到降糖效果。一般眼內(nèi)容量少，INS作用時(shí)間短，生物利用度低．因此人們致力于研究能延長(zhǎng)INS作用時(shí)間的滴眼劑，并選擇刺激性小的滴眼劑。鼻腔給藥黏膜內(nèi)血管豐富．黏膜上蛋白酶含量也比胃腸道中少，減少了INS被酶破壞失活。提高了藥物的生物利用度。許多藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，鼻黏膜吸收INS的機(jī)制與體內(nèi)內(nèi)源性的INS釋放極為相似，為鼻腔INS給藥提供了理論依據(jù)。鼻腔給藥需要加入吸收促進(jìn)劑才能增加吸收效果口服給藥、局部給藥……胰島素肺部吸入制劑--------Exubera●輝瑞、萬安特以及Nektar共同研發(fā)●于2006.1.27被FDA批準(zhǔn)●一種作用快的胰島素干粉吸入劑●適用于餐前給藥，其胰島素吸收具有速效化的特征中國(guó)胰島素市場(chǎng)狀況

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2011年全球糖尿病患者2.8億，在中國(guó)，這一數(shù)字已突破9200萬人，發(fā)病率達(dá)到10%，同時(shí)由于老齡化等因素，國(guó)內(nèi)還有9000多萬的潛在糖尿病患者。加之中國(guó)糖尿病患者整體治療率不足三成，且人均胰島素使用量偏低，僅為美國(guó)糖尿病患者人均使用量的0.8%，所以中國(guó)胰島素市場(chǎng)潛力巨大。放眼全球，胰島素作為最重要的糖尿病治療藥物，在過去5年中取得了14%的復(fù)合增長(zhǎng)率，2010年已達(dá)到145億美元的銷售額。但胰島素市場(chǎng)高度集中于三巨頭諾和諾德、禮來和賽諾菲安萬特，三家公司占全球胰島素90%以上的市場(chǎng)份額。在中國(guó)，2010年全國(guó)胰島素產(chǎn)品的銷售額達(dá)60億元，每年增長(zhǎng)率超過20%。與全球市場(chǎng)格局相符的是，國(guó)內(nèi)胰島素市場(chǎng)亦幾乎由上述三巨頭壟斷，在牢牢把持90%以上的胰島素市場(chǎng)份額的前提下，三巨頭在華的搶奪已經(jīng)加速向基層市場(chǎng)滲透，留給國(guó)內(nèi)企業(yè)的市場(chǎng)空間十分有限。通化東寶

1998年成功研制出具有中國(guó)獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高科技制劑藥品“甘舒霖”，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白，使中國(guó)繼美國(guó)、丹麥之后成為世界上第三個(gè)能生產(chǎn)基因重組人胰島素、第二個(gè)能生產(chǎn)甘精胰島素的國(guó)家。中國(guó)最大的重組人胰島素生產(chǎn)廠家；2010年通化東寶胰島素原料藥產(chǎn)能為3000公斤，胰島素制劑產(chǎn)能為7000萬瓶。甘李藥業(yè)

公司企業(yè)規(guī)模小，歷史不過十幾年，產(chǎn)品單一，但憑借他的殺手锏足以與三大巨頭分庭抗禮。它是目前唯一能夠生產(chǎn)第三代胰島素的國(guó)內(nèi)企業(yè)，自主研發(fā)的生物合成人胰島素及其類似物的知識(shí)產(chǎn)權(quán)已在全球20多個(gè)國(guó)家進(jìn)行了專利注冊(cè)，因此有很大的發(fā)展空間。聯(lián)邦制藥

在聯(lián)邦制藥，每年投入的科研經(jīng)費(fèi)占公司利潤(rùn)的大半。他們要求所開發(fā)的產(chǎn)品在推向市場(chǎng)后，都應(yīng)是有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)和市場(chǎng)前景的產(chǎn)品。去年1月份，經(jīng)過200多人研發(fā)團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)達(dá)10年的自主研發(fā)，聯(lián)邦制藥首批重組人胰島素系列產(chǎn)品成功投產(chǎn)。

近日，聯(lián)邦制藥“叫板”外資壟斷，砸下12億重金建成全球最大的重組人胰島素生產(chǎn)基地。

國(guó)內(nèi)企業(yè)發(fā)展的挑戰(zhàn)國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院，唱主角的是禮來公司的“優(yōu)泌靈”和諾和諾德的“諾和靈”系列2006年6月，仿制藥將無法得到國(guó)