哮喘的炎癥指標(biāo)最新進(jìn)展節(jié)選課件

哮喘炎癥的非創(chuàng)傷性檢測指標(biāo)及臨床意義蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院郝創(chuàng)利哮喘炎癥的非創(chuàng)傷性檢測指標(biāo)及臨床意義蘇州大AirwaysNarrowing哮喘的病理TriggerfactorMucuspluggingAirwaywalloedemaSmoothmusclespasmAirwaysNarrowing哮喘的病理Trig確定是否有氣道阻塞:

用肺功能儀Sensitivity=35%Smithetal.AJRCCM.,2004litresFEV1seconds123456

NORMALOBSTRUCTED確定是否有氣道阻塞:GINA哮喘的定義…chronic

inflammatorydisorderoftheairways……increasein

airwayhyper-responsiveness…

…recurrentepisodesofrespiratorysymptoms……variableairflowobstruction……reversible

spontaneouslyorwithtreatment.GlobalINitiativeforAsthma2007GINA哮喘的定義…chronicinflammatoABC

D

SimpsonetalRespirology2006;11:54-61哮喘的炎癥亞型A.NeutrophilicB.EosinophilicC.MixedcellularityD.PaucigranularABCDSimpsonetalRespiroloIsairwayinflammationrelatedto…cigarettesmoking…..activeorpassive?infection…..bronchiectasis?airpollution…..e.g.dieselfumes?allergic(IgE-mediated)asthma?…..e.g.ascarislumbricoides?-Dependingonthecause,thetypeofairwayinflammationmaybedifferent.-Thisisimportantbecauseitwillinfluencethepotentialresponsetoanti-inflammatorytreatment

IsairwayinflammationrelatedOnlyeosinophilicinflammationissteroidresponsiveOnlyeosinophilicinflammationRelationshipbetweensputumeosinophilsandresponsetoICStherapyN=120“Unstableasthma”RxTrialof:FLU500μg/dayORFLU2000μg/dayORoralprednisolone30mg/dayMeijeretal.Clin.Exp.Allergy2002;32:1096-1103Baselinesputumeosinophils%RelationshipbetweensputumeoRelationshipbetweensputumneutrophilsandresponsetoICStherapyinasthmaGreenetal.Thorax2002

PC20FEV1VASAllothersn=38Neutros>65%Eos<2%,n=11BUD800μg/dayfor2monthsRelationshipbetweensputumneEosinophilicinflammationissteroidresponsiveinflammationBrown,1958Eosinophilicinflammationis“Asthma”symptomsCo-existingpathologye.g.rhinitiswithpost-nasaldripAnxietyleadingtohyperventilationorvocalcorddysfunctionOtherpathologye.g.bronchiectasis,GErefluxPoorcompliance,inadequateanti-inflammatorytreatmentRespiratorysymptomsinpatientswith“asthma”“Asthma”symptomsCo-existingp“Asthma”symptomsCo-existingpathologye.g.rhinitiswithpost-nasaldripAnxietyleadingtohyperventilationorvocalcorddysfunctionOtherpathologye.g.bronchiectasis,GErefluxPoorcomplianceorinadequateICSdoseleadstouncontrolledairwayinflammation

Respiratorysymptomsinpatientswith“asthma”“Asthma”symptomsCo-existingp炎癥檢測術(shù)（Inflammometry）炎癥檢測術(shù)（Inflammometry）Inflammometry標(biāo)本采集方法有創(chuàng)技術(shù)經(jīng)纖支鏡支氣管粘膜活檢支氣管肺泡灌洗（BAL）手術(shù)切除標(biāo)本Inflammometry標(biāo)本采集方法有創(chuàng)技術(shù)有創(chuàng)氣道炎癥檢測優(yōu)點(diǎn)：可直接檢測氣道炎癥是氣道炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”缺點(diǎn)：屬于侵入性檢測可引起氣道高反應(yīng)不適用于哮喘發(fā)作期(特別是重癥哮喘)結(jié)論：可作為研究工具，但不可能作為臨床常規(guī)技術(shù)開展有創(chuàng)氣道炎癥檢測優(yōu)點(diǎn)：可直接檢測氣道炎癥哮喘的炎癥指標(biāo)最新進(jìn)展節(jié)選課件哮喘的炎癥指標(biāo)最新進(jìn)展節(jié)選課件炎癥無創(chuàng)檢測技術(shù)氣道反應(yīng)性測定誘導(dǎo)痰技術(shù)呼出氣NO檢測呼出氣冷凝物檢測體液檢測（外周血、尿液）炎癥無創(chuàng)檢測技術(shù)基于氣道反應(yīng)性的哮喘治療策略

基于氣道反應(yīng)性的哮喘治療策略

哮喘的炎癥指標(biāo)最新進(jìn)展節(jié)選課件哮喘的炎癥指標(biāo)最新進(jìn)展節(jié)選課件以氣道反應(yīng)性作為附加指標(biāo)指導(dǎo)哮喘長期治療對臨床控制和組織學(xué)指標(biāo)的影響2年隨機(jī)對照研究以AHR作為評(píng)定哮喘嚴(yán)重程度和指導(dǎo)ICS（氟替卡松和布地奈德）升降級(jí)治療的指標(biāo)方法：AHR和疾病嚴(yán)重程度均分為4級(jí)，對照組以疾病嚴(yán)重程度為依據(jù)進(jìn)行升降級(jí)治療，AHR組根據(jù)疾病嚴(yán)重程度和AHR進(jìn)行調(diào)整

SontJK,Willems,LN,BelEH,etal.ClinicalControlandHistopathologicOutcomeofAsthmawhenUsingAirwayHyperresponsivenessasanAdditionalGuidetoLong-TermTreatmentAm.J.Respir.Crit.CareMed.1999,159:1043~1051以氣道反應(yīng)性作為附加指標(biāo)指導(dǎo)哮喘長期治療對臨床控制和組織學(xué)指結(jié)果AHR組急性發(fā)作減少1.8倍，肺功能改善更為顯著支氣管粘膜活檢表明AHR組較對照組患者上皮下網(wǎng)狀層增厚明顯減輕。結(jié)論GINA分級(jí)治療方案僅僅針對是否達(dá)到最佳的癥狀控制和肺功能改善，沒有針對AHR，不能在不同的個(gè)體達(dá)到理想的哮喘控制。結(jié)果氣道反應(yīng)性監(jiān)測指導(dǎo)哮喘

聯(lián)合治療方案調(diào)整輕至中度非急性發(fā)作期哮喘患者分為固定劑量組（A）、臨床調(diào)整組（B）、AHR（C）組，初始治療均為ICS＋LABA聯(lián)合治療。A組維持固定劑量不變，B組根據(jù)哮喘控制水平進(jìn)行降級(jí)或停藥，C組在哮喘控制前提下根據(jù)氣道反應(yīng)性進(jìn)行降級(jí)或停藥。定期隨訪18月比較三種療法的哮喘控制率。劉春濤，等.氣道反應(yīng)性監(jiān)測對哮喘聯(lián)合治療方案調(diào)整的指導(dǎo)意義.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007：,30(7):498-503

氣道反應(yīng)性監(jiān)測指導(dǎo)哮喘

聯(lián)合治療方案調(diào)整輕至中度非急性發(fā)作期以氣道反應(yīng)性為目標(biāo)的降級(jí)治療PC35sGaw在1~2mg/ml，降級(jí)治療；PC35sGaw在2~3mg/ml，改為單用ICS治療；PC35sGaw6.00mg/ml，停藥觀察。以氣道反應(yīng)性為目標(biāo)的降級(jí)治療聯(lián)合治療后氣道反應(yīng)性的動(dòng)態(tài)變化聯(lián)合治療后氣道反應(yīng)性的動(dòng)態(tài)變化不同降級(jí)方式哮喘控制率的差異控制率不同降級(jí)方式哮喘控制率的差異控制率氣道反應(yīng)性測定臨床評(píng)價(jià)確診哮喘的有力依據(jù)哮喘治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)長期隨訪與預(yù)后判斷指標(biāo)對設(shè)備要求高，操作復(fù)雜、費(fèi)時(shí)；不適于肺功能較差（FEV1%<70%）以及急性發(fā)作的患者；敏感性高而特異性相對較低；反映氣道炎癥的滯后性。氣道反應(yīng)性測定臨床評(píng)價(jià)確診哮喘的有力依據(jù)基于誘導(dǎo)痰檢測的哮喘治療策略基于誘導(dǎo)痰檢測的哮喘治療策略誘導(dǎo)痰指標(biāo)檢測從理論上講，哮喘氣道炎癥反應(yīng)過程中的所有介質(zhì)均能夠在誘導(dǎo)痰當(dāng)中測得。嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)ECP濃度誘導(dǎo)痰NO3-/NO2-測定細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)水平誘導(dǎo)痰指標(biāo)檢測從理論上講，哮喘氣道炎癥反應(yīng)過程以減少誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞

為目標(biāo)的治療策略目的：比較以減少嗜酸粒細(xì)胞炎癥為目標(biāo)的治療策略與標(biāo)準(zhǔn)治療在減少急性發(fā)作方面的差異。方法：74例患者，隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)治療（按照BTS指南）或在癥狀控制基礎(chǔ)上使誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞降低至正常。結(jié)果：12月誘導(dǎo)痰組急性發(fā)作次數(shù)顯著少于BTS組(35比

109;)，住院病人分別為1例和6例（p=0.047）。每日ICS量無顯著差別。結(jié)論：以嗜酸粒細(xì)胞正?；癁槟繕?biāo)的策略能夠更有效地減少哮喘急性發(fā)作。.GreenRH,Asthmaexacerbationsandsputumeosinophilcounts:arandomisedcontrolledtrial.Lancet.2003，12;361(9365):1302-3;.

以減少誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞

為目標(biāo)的治療策略目的：比較以減少嗜酸哮喘的炎癥指標(biāo)最新進(jìn)展節(jié)選課件監(jiān)測誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)指導(dǎo)哮喘治療

對急性發(fā)作的影響

隨機(jī)平行對照臨床試驗(yàn)納入117成人哮喘患者，觀察2年分組：臨床策略組（CS）誘導(dǎo)痰策略組（SS)：維持嗜酸粒細(xì)胞<2%主要終點(diǎn)指標(biāo)：首次急性發(fā)作頻率和無急性發(fā)作持續(xù)時(shí)間。L.Jayaram1,etal.Determiningasthmatreatmentbymonitoringsputumcellcounts:effectonexacerbations.EurRespirJ2006;27:483-494

監(jiān)測誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)指導(dǎo)哮喘治療

對急性發(fā)作的影響

隨機(jī)平行對急性發(fā)作平均次數(shù)。CS組(n=52）79次，SS組(n=48）47次CSSS急性發(fā)作平均次數(shù)。CSSS結(jié)果：CS組急性發(fā)作79人(62.7%)，126次。SS組急性發(fā)作47人(37.3%)SS組：距首次急性發(fā)作時(shí)間較CS組延長213天，相對危險(xiǎn)度降低49%。需要口服潑尼松的急性發(fā)作為5：15。兩組累計(jì)激素劑量無差異。結(jié)論：對中重度哮喘患者，監(jiān)測誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)有助于減少嗜酸粒細(xì)胞性急性發(fā)作，同時(shí)不增加激素的劑量。結(jié)果：誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞預(yù)測哮喘療效MeijerRJ.ClinExpAllergy2002;32；1096FEV1改善率（％）1715131197531-1誘導(dǎo)痰EOS計(jì)數(shù)>11%5~11%3~5%0~3%Day0Day14誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞預(yù)測哮喘療效MeijerRJ.ClinE誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)臨床評(píng)價(jià)誘導(dǎo)痰EOS作為哮喘氣道炎性標(biāo)志之一，能及時(shí)反映哮喘氣道炎癥水平，在抗炎治療之后很快降至正常水平，是一個(gè)對糖皮質(zhì)激素治療非常敏感的快速反應(yīng)指標(biāo)操作方法簡單，價(jià)格低廉影響因素多，個(gè)體差異大，部分患者誘導(dǎo)效果差部分哮喘患者為非嗜酸粒細(xì)胞炎癥誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)臨床評(píng)價(jià)誘導(dǎo)痰EOS作為哮喘氣道炎性標(biāo)志一氧化氮呼氣測定試驗(yàn)(FENO)

監(jiān)測指導(dǎo)下的哮喘治療策略一氧化氮呼氣測定試驗(yàn)(FENO)

監(jiān)測指導(dǎo)下的哮喘治療策略呼出氣一氧化氮

(Exhalednitricoxide,FENO)研究最為廣泛的呼出氣標(biāo)志物，在多種肺部炎癥性疾病中廣泛應(yīng)用。NO是通過一氧化氮合酶(NOS)作用于底物L(fēng)-精氨酸產(chǎn)生至少有3種不同的同工酶:神經(jīng)性NOS(nNOS)、內(nèi)皮細(xì)胞NOS(eNOS)、誘導(dǎo)型NOS(iNOS)誘導(dǎo)型NOS(iNOS)活性較高，不受鈣離子濃度的影響，可在呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)特異表達(dá)，在哮喘患者其表達(dá)顯著增高內(nèi)皮細(xì)胞NOS(eNOS)的濃度具有流速依賴性：ATS/ERS制定了FENO測定指南，規(guī)定的呼出氣流速為50ml/s呼出氣一氧化氮

(Exhalednitricoxide,呼出一氧化氮測定系統(tǒng)(臺(tái)式)呼出一氧化氮測定系統(tǒng)(臺(tái)式)呼出一氧化氮測定系統(tǒng)(便攜式)呼出一氧化氮測定系統(tǒng)(便攜式)FENO在呼吸系統(tǒng)疾病的應(yīng)用支氣管哮喘COPD支氣管擴(kuò)張CF原發(fā)性纖毛功能障礙（PCD）鼻炎間質(zhì)性肺疾病：系統(tǒng)性硬化癥、IPF、結(jié)節(jié)病慢性咳嗽肺癌肺移植排斥ARDSBPB大氣污染FENO在呼吸系統(tǒng)疾病的應(yīng)用支氣管哮喘哮喘患者呼出氣一氧化氮(FENO)含量顯著升高，與氣道炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)正常人氣道粘膜細(xì)胞

產(chǎn)生少量NO

(一般低于25ppb)哮喘氣道炎癥細(xì)胞

產(chǎn)生大量NO

(高出正常人2-5倍)哮喘患者呼出氣一氧化氮(FENO)正常人氣道粘膜細(xì)胞

產(chǎn)生少年月日周呼出一氧化氮升高肺功能異常出現(xiàn)癥狀氣道激發(fā)試驗(yàn)

哮喘氣道炎癥的標(biāo)志物出現(xiàn)順序：

FENO→癥狀→肺功能檢查→氣道激發(fā)試驗(yàn)?zāi)暝氯罩芎舫鲆谎趸叻喂δ墚惓３霈F(xiàn)癥狀氣道激發(fā)試驗(yàn)哮喘哮喘患者用激素治療后監(jiān)測指標(biāo)出現(xiàn)順序(BatesAC.Exhalednetricoxideinasthma:frombenchtobedside.JAllergyClinImmunol,2003,111:2562262.)哮喘患者用激素治療后監(jiān)測指標(biāo)出現(xiàn)順序(BatesAC.EFENO檢測氣道炎癥與氣道粘膜活檢、

誘導(dǎo)痰和氣道激發(fā)試驗(yàn)比較

-相近的敏感性和特異性

FENO已被證實(shí)對氣道炎癥檢測的敏感性和特異性和支氣管鏡下粘膜活檢(vandenToornet.al.AJRCCM2001andPayneet.al.AJRCCM2001)和誘導(dǎo)痰(Warkeet.al.Thorax2002andLexet.al.AJRCCM2006)-傳統(tǒng)的兩種氣道炎癥檢測”金標(biāo)準(zhǔn)“，及氣道激發(fā)試驗(yàn)接近；FENO檢測氣道炎癥，無創(chuàng)、快速、操作簡單、很容易重復(fù)。BiopsyprocedureExhaledNOprocedureFENO檢測氣道炎癥與氣道粘膜活檢、

誘導(dǎo)痰和氣道激發(fā)試驗(yàn)比Piacentiniet.al.JACI

1999FENO對接觸過敏原的哮喘患者氣道炎癥檢測，比肺功能改變更早、更敏感；FENO是獨(dú)立的氣道炎癥檢測指標(biāo)FENO檢測氣道炎癥比肺功能檢查更敏感Piacentiniet.al.JACI1999FE國際上FENO相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道超過1700余篇*AsofNovember2007國際上FENO相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道超過1700余篇*AsofNATS/ERS關(guān)于FENO測定

指南(2005年修訂版)ATS/ERS關(guān)于FENO測定

指南(2005年修FENO作為哮喘篩選、早期診斷和鑒別診斷的工具FENO在哮喘患者和健康者間有明顯區(qū)別，因此可作為為哮喘篩選的工具；咳嗽變異性哮喘是哮喘的一種，患者的FENO會(huì)升高;慢性咳嗽的患者如果其FENO水平較高,確診為哮喘或咳嗽變異性哮喘的可能性就比較大,而胃食道反流等疾病FENO值不會(huì)升高，應(yīng)用FENO進(jìn)行鑒別診斷既特異又敏感；因FENO能客觀的反映氣道的炎癥，對于無臨床癥狀及肺功能結(jié)果正常的患兒，應(yīng)用FENO檢測作為依據(jù),可以確定和治療這類隱匿性患者。FENO作為哮喘篩選、早期診斷和鑒別診斷的工具FENO作為哮喘抗炎治療反應(yīng)的早期客觀量化指標(biāo)哮喘在應(yīng)用抗炎治療后FENO水平迅速下降,但使用支氣管擴(kuò)張劑后FENO水平不下降；FENO是激素抗炎治療反應(yīng)最快的指標(biāo)之一，吸入激素、口服激素及口服白三烯受體拮抗劑均能導(dǎo)致FENO水平下降，持續(xù)應(yīng)用丙酸倍氯米松(Beclomethasone)500μg/d的劑量就會(huì)使FENO下降,斷續(xù)應(yīng)用激素上述情況會(huì)重復(fù)出現(xiàn)。此種特點(diǎn)可以用來監(jiān)測對所給予的治療的臨床反應(yīng)。FENO作為哮喘抗炎治療反應(yīng)的早期客觀量化指標(biāo)哮喘在應(yīng)用抗FENO用于哮喘管理評(píng)估哮喘控制水平預(yù)測哮喘的病情惡化：FENO常于其他參數(shù)如肺功能和嗜酸粒細(xì)胞發(fā)生明顯改變之前就出現(xiàn)增高，因此可作為哮喘失控的早期警告指標(biāo)評(píng)估治療效果：FENO也是一項(xiàng)對激素治療極為敏感的即刻反應(yīng)指標(biāo)，激素霧化治療后6小時(shí)或于吸入激素治療后2～3天FENO即明顯降低，2～4周達(dá)最大效果評(píng)估治療依從性發(fā)現(xiàn)激素抵抗性哮喘FENO用于哮喘管理評(píng)估哮喘控制水平根據(jù)FENO調(diào)整兒童哮喘激素用量目的：評(píng)估根據(jù)FENO滴定激素劑量是否能夠改善哮喘控制方法:FENO組(n＝39)：根據(jù)癥狀和FENO水平調(diào)整激素劑量癥狀組(n＝46)：僅根據(jù)癥狀進(jìn)行調(diào)整。每3月隨訪一次，觀察1年。終點(diǎn)指標(biāo)：激素累計(jì)用量Mari?lleW.etal.TitratingSteroidsonExhaledNitricOxideinChildrenwithAsthma:ARandomizedControlledTrial.AmJRespirCritCareMed172.831–836,2005根據(jù)FENO調(diào)整兒童哮喘激素用量目的：評(píng)估根據(jù)FENO滴定激FENO>30ppb不論癥狀積分高低FENO≤30ppb癥狀>14FENO≤30ppb癥狀≤14癥狀>14癥狀≤14第1次癥狀≤

14第2次ICSICSICSFENO組n=39癥狀組n=46FENO>30ppbFENO≤30ppbFENO≤30pp

開始12月開始12月

氣道反應(yīng)性FENO水平20001000900800700600500400300200100PD20(ug)424038363432302826242220FENOppb)開始3月6月9月12月2.5vs1.1倍倍劑量，P＝0.04P＝0.02開始12月開始根據(jù)FENO調(diào)整兒童哮喘激素用量其他指標(biāo)嚴(yán)重急性發(fā)作FENO組8例，癥狀組18例。兩組癥狀積分改善無差異。FEV1均有改善，兩組無差異兩組激素用量無差異。結(jié)論：在兒童哮喘，根據(jù)FENO水平調(diào)整激素劑量，在不增加激素用量的情況下，可顯著改善氣道炎癥和氣道反應(yīng)性。根據(jù)FENO調(diào)整兒童哮喘激素用量其他指標(biāo)采用FENO測定指導(dǎo)慢性哮喘的治療單盲安慰劑對照試驗(yàn)97例哮喘患者在確定最佳劑量后繼續(xù)觀察12月根據(jù)FENO水平（35ppb）或常規(guī)流程升降級(jí)調(diào)整ICS劑量主要終點(diǎn)指標(biāo)：急性發(fā)作頻率。次要終點(diǎn)指標(biāo)：ICS平均每日用量。Smith

AD，etal.NEngJMed2005，352:2163-2173采用FENO測定指導(dǎo)慢性哮喘的治療單盲安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果FENO組，46例；控制治療組，48例。平均ICS每日用量（氟替卡松），F(xiàn)ENO組370μg，控制治療組641μg（P=0.003)，減少270μg，降低40％。急性發(fā)作頻率：FENO組，0.49/人/年，控制治療組，0.90/人/年，降低45.6％。哮喘其他控制指標(biāo)、肺功能、口服激素或氣道炎癥水平（誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)）無差異。結(jié)論：借助于FENO測定可以顯著減少ICS維持劑量而不影響哮喘控制。結(jié)果FENO組，46例；控制治療組，48例。FENO監(jiān)測評(píng)價(jià)FENO是準(zhǔn)確反映哮喘氣道炎癥的指標(biāo)FENO與哮喘患者支氣管鏡下粘膜活檢、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和氣道反應(yīng)性相關(guān)FENO水平增高與哮喘控制水平降低相關(guān)抗炎治療后FENO水平以劑量依賴方式降低FENO測定較誘導(dǎo)痰更易操作、重復(fù)性更好，患者接受程度更高目前已有符合ATS/ERS指南標(biāo)準(zhǔn)的測定儀上市FENO監(jiān)測評(píng)價(jià)FENO是準(zhǔn)確反映哮喘氣道炎癥的指標(biāo)一氧化氮呼氣測定試驗(yàn)*(FENO)

測定值低正常偏高升高#

(ppb)兒童＜55～2020～35＞35

(＜12歲)成人＜55～2525～50＞50

*

Aerocrine:《GuidetoInterpretationofFENOValues》.Partlybasedon“ExhaledNitricOxideMeasurements:ClinicalApplicationandInterpretation”.Thorax.2006;61:817-27.根據(jù)AST/ERS指南，呼氣流速：50ml/s；不適合吸煙者。

#若高出基數(shù)值的60%,判為升高(陽性結(jié)果)。一氧化氮呼氣測定試驗(yàn)*(FENO)

年月日周FENOFEV1/PEFEOSNO2/NO3AHR氣道炎癥指標(biāo)改善速度年月日周FENOFEV1/PEFEOSAHR氣道炎癥指標(biāo)改氣道炎癥監(jiān)測的價(jià)值與局限性氣道炎癥與急性發(fā)作和復(fù)發(fā)密切相關(guān)氣道炎癥指標(biāo)是哮喘控制指標(biāo)的必要補(bǔ)充以炎癥測量學(xué)為依據(jù)是一種新的更合理的治療策略目前氣道炎癥無創(chuàng)測定方法有其局限性，限制其臨床廣泛應(yīng)用。氣道炎癥監(jiān)測的價(jià)值與局限性氣道炎癥與急性發(fā)作和復(fù)發(fā)密切相關(guān)哮喘炎癥的非創(chuàng)傷性檢測指標(biāo)及臨床意義蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院郝創(chuàng)利哮喘炎癥的非創(chuàng)傷性檢測指標(biāo)及臨床意義蘇州大AirwaysNarrowing哮喘的病理TriggerfactorMucuspluggingAirwaywalloedemaSmoothmusclespasmAirwaysNarrowing哮喘的病理Trig確定是否有氣道阻塞:

用肺功能儀Sensitivity=35%Smithetal.AJRCCM.,2004litresFEV1seconds123456

NORMALOBSTRUCTED確定是否有氣道阻塞:GINA哮喘的定義…chronic

inflammatorydisorderoftheairways……increasein

airwayhyper-responsiveness…

…recurrentepisodesofrespiratorysymptoms……variableairflowobstruction……reversible

spontaneouslyorwithtreatment.GlobalINitiativeforAsthma2007GINA哮喘的定義…chronicinflammatoABC

D

SimpsonetalRespirology2006;11:54-61哮喘的炎癥亞型A.NeutrophilicB.EosinophilicC.MixedcellularityD.PaucigranularABCDSimpsonetalRespiroloIsairwayinflammationrelatedto…cigarettesmoking…..activeorpassive?infection…..bronchiectasis?airpollution…..e.g.dieselfumes?allergic(IgE-mediated)asthma?…..e.g.ascarislumbricoides?-Dependingonthecause,thetypeofairwayinflammationmaybedifferent.-Thisisimportantbecauseitwillinfluencethepotentialresponsetoanti-inflammatorytreatment

IsairwayinflammationrelatedOnlyeosinophilicinflammationissteroidresponsiveOnlyeosinophilicinflammationRelationshipbetweensputumeosinophilsandresponsetoICStherapyN=120“Unstableasthma”RxTrialof:FLU500μg/dayORFLU2000μg/dayORoralprednisolone30mg/dayMeijeretal.Clin.Exp.Allergy2002;32:1096-1103Baselinesputumeosinophils%RelationshipbetweensputumeoRelationshipbetweensputumneutrophilsandresponsetoICStherapyinasthmaGreenetal.Thorax2002

PC20FEV1VASAllothersn=38Neutros>65%Eos<2%,n=11BUD800μg/dayfor2monthsRelationshipbetweensputumneEosinophilicinflammationissteroidresponsiveinflammationBrown,1958Eosinophilicinflammationis“Asthma”symptomsCo-existingpathologye.g.rhinitiswithpost-nasaldripAnxietyleadingtohyperventilationorvocalcorddysfunctionOtherpathologye.g.bronchiectasis,GErefluxPoorcompliance,inadequateanti-inflammatorytreatmentRespiratorysymptomsinpatientswith“asthma”“Asthma”symptomsCo-existingp“Asthma”symptomsCo-existingpathologye.g.rhinitiswithpost-nasaldripAnxietyleadingtohyperventilationorvocalcorddysfunctionOtherpathologye.g.bronchiectasis,GErefluxPoorcomplianceorinadequateICSdoseleadstouncontrolledairwayinflammation

Respiratorysymptomsinpatientswith“asthma”“Asthma”symptomsCo-existingp炎癥檢測術(shù)（Inflammometry）炎癥檢測術(shù)（Inflammometry）Inflammometry標(biāo)本采集方法有創(chuàng)技術(shù)經(jīng)纖支鏡支氣管粘膜活檢支氣管肺泡灌洗（BAL）手術(shù)切除標(biāo)本Inflammometry標(biāo)本采集方法有創(chuàng)技術(shù)有創(chuàng)氣道炎癥檢測優(yōu)點(diǎn)：可直接檢測氣道炎癥是氣道炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”缺點(diǎn)：屬于侵入性檢測可引起氣道高反應(yīng)不適用于哮喘發(fā)作期(特別是重癥哮喘)結(jié)論：可作為研究工具，但不可能作為臨床常規(guī)技術(shù)開展有創(chuàng)氣道炎癥檢測優(yōu)點(diǎn)：可直接檢測氣道炎癥哮喘的炎癥指標(biāo)最新進(jìn)展節(jié)選課件哮喘的炎癥指標(biāo)最新進(jìn)展節(jié)選課件炎癥無創(chuàng)檢測技術(shù)氣道反應(yīng)性測定誘導(dǎo)痰技術(shù)呼出氣NO檢測呼出氣冷凝物檢測體液檢測（外周血、尿液）炎癥無創(chuàng)檢測技術(shù)基于氣道反應(yīng)性的哮喘治療策略

基于氣道反應(yīng)性的哮喘治療策略

哮喘的炎癥指標(biāo)最新進(jìn)展節(jié)選課件哮喘的炎癥指標(biāo)最新進(jìn)展節(jié)選課件以氣道反應(yīng)性作為附加指標(biāo)指導(dǎo)哮喘長期治療對臨床控制和組織學(xué)指標(biāo)的影響2年隨機(jī)對照研究以AHR作為評(píng)定哮喘嚴(yán)重程度和指導(dǎo)ICS（氟替卡松和布地奈德）升降級(jí)治療的指標(biāo)方法：AHR和疾病嚴(yán)重程度均分為4級(jí)，對照組以疾病嚴(yán)重程度為依據(jù)進(jìn)行升降級(jí)治療，AHR組根據(jù)疾病嚴(yán)重程度和AHR進(jìn)行調(diào)整

SontJK,Willems,LN,BelEH,etal.ClinicalControlandHistopathologicOutcomeofAsthmawhenUsingAirwayHyperresponsivenessasanAdditionalGuidetoLong-TermTreatmentAm.J.Respir.Crit.CareMed.1999,159:1043~1051以氣道反應(yīng)性作為附加指標(biāo)指導(dǎo)哮喘長期治療對臨床控制和組織學(xué)指結(jié)果AHR組急性發(fā)作減少1.8倍，肺功能改善更為顯著支氣管粘膜活檢表明AHR組較對照組患者上皮下網(wǎng)狀層增厚明顯減輕。結(jié)論GINA分級(jí)治療方案僅僅針對是否達(dá)到最佳的癥狀控制和肺功能改善，沒有針對AHR，不能在不同的個(gè)體達(dá)到理想的哮喘控制。結(jié)果氣道反應(yīng)性監(jiān)測指導(dǎo)哮喘

聯(lián)合治療方案調(diào)整輕至中度非急性發(fā)作期哮喘患者分為固定劑量組（A）、臨床調(diào)整組（B）、AHR（C）組，初始治療均為ICS＋LABA聯(lián)合治療。A組維持固定劑量不變，B組根據(jù)哮喘控制水平進(jìn)行降級(jí)或停藥，C組在哮喘控制前提下根據(jù)氣道反應(yīng)性進(jìn)行降級(jí)或停藥。定期隨訪18月比較三種療法的哮喘控制率。劉春濤，等.氣道反應(yīng)性監(jiān)測對哮喘聯(lián)合治療方案調(diào)整的指導(dǎo)意義.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007：,30(7):498-503

氣道反應(yīng)性監(jiān)測指導(dǎo)哮喘

聯(lián)合治療方案調(diào)整輕至中度非急性發(fā)作期以氣道反應(yīng)性為目標(biāo)的降級(jí)治療PC35sGaw在1~2mg/ml，降級(jí)治療；PC35sGaw在2~3mg/ml，改為單用ICS治療；PC35sGaw6.00mg/ml，停藥觀察。以氣道反應(yīng)性為目標(biāo)的降級(jí)治療聯(lián)合治療后氣道反應(yīng)性的動(dòng)態(tài)變化聯(lián)合治療后氣道反應(yīng)性的動(dòng)態(tài)變化不同降級(jí)方式哮喘控制率的差異控制率不同降級(jí)方式哮喘控制率的差異控制率氣道反應(yīng)性測定臨床評(píng)價(jià)確診哮喘的有力依據(jù)哮喘治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)長期隨訪與預(yù)后判斷指標(biāo)對設(shè)備要求高，操作復(fù)雜、費(fèi)時(shí)；不適于肺功能較差（FEV1%<70%）以及急性發(fā)作的患者；敏感性高而特異性相對較低；反映氣道炎癥的滯后性。氣道反應(yīng)性測定臨床評(píng)價(jià)確診哮喘的有力依據(jù)基于誘導(dǎo)痰檢測的哮喘治療策略基于誘導(dǎo)痰檢測的哮喘治療策略誘導(dǎo)痰指標(biāo)檢測從理論上講，哮喘氣道炎癥反應(yīng)過程中的所有介質(zhì)均能夠在誘導(dǎo)痰當(dāng)中測得。嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)ECP濃度誘導(dǎo)痰NO3-/NO2-測定細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)水平誘導(dǎo)痰指標(biāo)檢測從理論上講，哮喘氣道炎癥反應(yīng)過程以減少誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞

為目標(biāo)的治療策略目的：比較以減少嗜酸粒細(xì)胞炎癥為目標(biāo)的治療策略與標(biāo)準(zhǔn)治療在減少急性發(fā)作方面的差異。方法：74例患者，隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)治療（按照BTS指南）或在癥狀控制基礎(chǔ)上使誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞降低至正常。結(jié)果：12月誘導(dǎo)痰組急性發(fā)作次數(shù)顯著少于BTS組(35比

109;)，住院病人分別為1例和6例（p=0.047）。每日ICS量無顯著差別。結(jié)論：以嗜酸粒細(xì)胞正常化為目標(biāo)的策略能夠更有效地減少哮喘急性發(fā)作。.GreenRH,Asthmaexacerbationsandsputumeosinophilcounts:arandomisedcontrolledtrial.Lancet.2003，12;361(9365):1302-3;.

以減少誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞

為目標(biāo)的治療策略目的：比較以減少嗜酸哮喘的炎癥指標(biāo)最新進(jìn)展節(jié)選課件監(jiān)測誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)指導(dǎo)哮喘治療

對急性發(fā)作的影響

隨機(jī)平行對照臨床試驗(yàn)納入117成人哮喘患者，觀察2年分組：臨床策略組（CS）誘導(dǎo)痰策略組（SS)：維持嗜酸粒細(xì)胞<2%主要終點(diǎn)指標(biāo)：首次急性發(fā)作頻率和無急性發(fā)作持續(xù)時(shí)間。L.Jayaram1,etal.Determiningasthmatreatmentbymonitoringsputumcellcounts:effectonexacerbations.EurRespirJ2006;27:483-494

監(jiān)測誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)指導(dǎo)哮喘治療

對急性發(fā)作的影響

隨機(jī)平行對急性發(fā)作平均次數(shù)。CS組(n=52）79次，SS組(n=48）47次CSSS急性發(fā)作平均次數(shù)。CSSS結(jié)果：CS組急性發(fā)作79人(62.7%)，126次。SS組急性發(fā)作47人(37.3%)SS組：距首次急性發(fā)作時(shí)間較CS組延長213天，相對危險(xiǎn)度降低49%。需要口服潑尼松的急性發(fā)作為5：15。兩組累計(jì)激素劑量無差異。結(jié)論：對中重度哮喘患者，監(jiān)測誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)有助于減少嗜酸粒細(xì)胞性急性發(fā)作，同時(shí)不增加激素的劑量。結(jié)果：誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞預(yù)測哮喘療效MeijerRJ.ClinExpAllergy2002;32；1096FEV1改善率（％）1715131197531-1誘導(dǎo)痰EOS計(jì)數(shù)>11%5~11%3~5%0~3%Day0Day14誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞預(yù)測哮喘療效MeijerRJ.ClinE誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)臨床評(píng)價(jià)誘導(dǎo)痰EOS作為哮喘氣道炎性標(biāo)志之一，能及時(shí)反映哮喘氣道炎癥水平，在抗炎治療之后很快降至正常水平，是一個(gè)對糖皮質(zhì)激素治療非常敏感的快速反應(yīng)指標(biāo)操作方法簡單，價(jià)格低廉影響因素多，個(gè)體差異大，部分患者誘導(dǎo)效果差部分哮喘患者為非嗜酸粒細(xì)胞炎癥誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)臨床評(píng)價(jià)誘導(dǎo)痰EOS作為哮喘氣道炎性標(biāo)志一氧化氮呼氣測定試驗(yàn)(FENO)

監(jiān)測指導(dǎo)下的哮喘治療策略一氧化氮呼氣測定試驗(yàn)(FENO)

監(jiān)測指導(dǎo)下的哮喘治療策略呼出氣一氧化氮

(Exhalednitricoxide,FENO)研究最為廣泛的呼出氣標(biāo)志物，在多種肺部炎癥性疾病中廣泛應(yīng)用。NO是通過一氧化氮合酶(NOS)作用于底物L(fēng)-精氨酸產(chǎn)生至少有3種不同的同工酶:神經(jīng)性NOS(nNOS)、內(nèi)皮細(xì)胞NOS(eNOS)、誘導(dǎo)型NOS(iNOS)誘導(dǎo)型NOS(iNOS)活性較高，不受鈣離子濃度的影響，可在呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)特異表達(dá)，在哮喘患者其表達(dá)顯著增高內(nèi)皮細(xì)胞NOS(eNOS)的濃度具有流速依賴性：ATS/ERS制定了FENO測定指南，規(guī)定的呼出氣流速為50ml/s呼出氣一氧化氮

(Exhalednitricoxide,呼出一氧化氮測定系統(tǒng)(臺(tái)式)呼出一氧化氮測定系統(tǒng)(臺(tái)式)呼出一氧化氮測定系統(tǒng)(便攜式)呼出一氧化氮測定系統(tǒng)(便攜式)FENO在呼吸系統(tǒng)疾病的應(yīng)用支氣管哮喘COPD支氣管擴(kuò)張CF原發(fā)性纖毛功能障礙（PCD）鼻炎間質(zhì)性肺疾?。合到y(tǒng)性硬化癥、IPF、結(jié)節(jié)病慢性咳嗽肺癌肺移植排斥ARDSBPB大氣污染FENO在呼吸系統(tǒng)疾病的應(yīng)用支氣管哮喘哮喘患者呼出氣一氧化氮(FENO)含量顯著升高，與氣道炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)正常人氣道粘膜細(xì)胞

產(chǎn)生少量NO

(一般低于25ppb)哮喘氣道炎癥細(xì)胞

產(chǎn)生大量NO

(高出正常人2-5倍)哮喘患者呼出氣一氧化氮(FENO)正常人氣道粘膜細(xì)胞

產(chǎn)生少年月日周呼出一氧化氮升高肺功能異常出現(xiàn)癥狀氣道激發(fā)試驗(yàn)

哮喘氣道炎癥的標(biāo)志物出現(xiàn)順序：

FENO→癥狀→肺功能檢查→氣道激發(fā)試驗(yàn)?zāi)暝氯罩芎舫鲆谎趸叻喂δ墚惓３霈F(xiàn)癥狀氣道激發(fā)試驗(yàn)哮喘哮喘患者用激素治療后監(jiān)測指標(biāo)出現(xiàn)順序(BatesAC.Exhalednetricoxideinasthma:frombenchtobedside.JAllergyClinImmunol,2003,111:2562262.)哮喘患者用激素治療后監(jiān)測指標(biāo)出現(xiàn)順序(BatesAC.EFENO檢測氣道炎癥與氣道粘膜活檢、

誘導(dǎo)痰和氣道激發(fā)試驗(yàn)比較

-相近的敏感性和特異性

FENO已被證實(shí)對氣道炎癥檢測的敏感性和特異性和支氣管鏡下粘膜活檢(vandenToornet.al.AJRCCM2001andPayneet.al.AJRCCM2001)和誘導(dǎo)痰(Warkeet.al.Thorax2002andLexet.al.AJRCCM2006)-傳統(tǒng)的兩種氣道炎癥檢測”金標(biāo)準(zhǔn)“，及氣道激發(fā)試驗(yàn)接近；FENO檢測氣道炎癥，無創(chuàng)、快速、操作簡單、很容易重復(fù)。BiopsyprocedureExhaledNOprocedureFENO檢測氣道炎癥與氣道粘膜活檢、

誘導(dǎo)痰和氣道激發(fā)試驗(yàn)比Piacentiniet.al.JACI

1999FENO對接觸過敏原的哮喘患者氣道炎癥檢測，比肺功能改變更早、更敏感；FENO是獨(dú)立的氣道炎癥檢測指標(biāo)FENO檢測氣道炎癥比肺功能檢查更敏感Piacentiniet.al.JACI1999FE國際上FENO相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道超過1700余篇*AsofNovember2007國際上FENO相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道超過1700余篇*AsofNATS/ERS關(guān)于FENO測定

指南(2005年修訂版)ATS/ERS關(guān)于FENO測定

指南(2005年修FENO作為哮喘篩選、早期診斷和鑒別診斷的工具FENO在哮喘患者和健康者間有明顯區(qū)別，因此可作為為哮喘篩選的工具；咳嗽變異性哮喘是哮喘的一種，患者的FENO會(huì)升高;慢性咳嗽的患者如果其FENO水平較高,確診為哮喘或咳嗽變異性哮喘的可能性就比較大,而胃食道反流等疾病FENO值不會(huì)升高，應(yīng)用FENO進(jìn)行鑒別診斷既特異又敏感；因FENO能客觀的反映氣道的炎癥，對于無臨床癥狀及肺功能結(jié)果正常的患兒，應(yīng)用FENO檢測作為依據(jù),可以確定和治療這類隱匿性患者。FENO作為哮喘篩選、早期診斷和鑒別診斷的工具FENO作為哮喘抗炎治療反應(yīng)的早期客觀量化指標(biāo)哮喘在應(yīng)用抗炎治療后FENO水平迅速下降,但使用支氣管擴(kuò)張劑后FENO水平不下降；FENO是激素抗炎治療反應(yīng)最快的指標(biāo)之一，吸入激素、口服激素及口服白三烯受體拮抗劑均能導(dǎo)致FENO水平下降，持續(xù)應(yīng)用丙酸倍氯米松(Beclomethasone)500μg/d的劑量就會(huì)使FENO下降,斷續(xù)應(yīng)用激素上述情況會(huì)重復(fù)出現(xiàn)。此種特點(diǎn)可以用來監(jiān)測對所給予的治療的臨床反應(yīng)。FENO作為哮喘抗炎治療反應(yīng)的早期客觀量化指標(biāo)哮喘在應(yīng)用抗FENO用于哮喘管理評(píng)估哮喘控制水平預(yù)測哮喘的病情惡化：FENO常于其他參數(shù)如肺功能和嗜酸粒細(xì)胞發(fā)生明顯改變之前就出現(xiàn)增高，因此可作為哮喘失控的早期警告指標(biāo)評(píng)估治療效果：FENO也是一項(xiàng)對激素治療極為敏感的即刻反應(yīng)指標(biāo)，激素霧化治療后6小時(shí)或于吸入激素治療后2～3天FENO即明顯降低，2～4周達(dá)最大效果評(píng)估治療依從性發(fā)現(xiàn)激素抵抗性哮喘FENO用于哮喘管理評(píng)估哮喘控制水平根據(jù)FENO調(diào)整兒童哮喘激素用量目的：評(píng)估根據(jù)FENO滴定激素劑量是否能夠改善哮喘控制方法:FENO組(n＝39)：根據(jù)癥狀和FENO水平調(diào)整激素劑量癥狀組(n＝46)：僅根據(jù)癥狀進(jìn)行調(diào)整。每3月隨訪一次，觀察1年。終點(diǎn)指標(biāo)：激素累計(jì)用量Mari?lleW.etal.TitratingSt