喹諾酮類藥物合理應(yīng)用

喹諾酮類藥物的合理應(yīng)用

四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥師：嚴(yán)郁綱要一、背景情況二、喹諾酮類藥物不合理應(yīng)用主要表現(xiàn)：1）應(yīng)用于非細菌性感染2）無指征圍手術(shù)期預(yù)防使用3）不進行病原菌藥敏測定,廣泛用于泌尿生殖系感染。4）氟喹諾酮類藥物一日多次給藥三、喹諾酮類藥物的安全性BACKGROUND喹諾酮類(quinolones),尤其氟喹諾酮類(fluo-roquinolones)藥物是近20余年來發(fā)展最為迅速的化學(xué)合成抗菌藥。喹諾酮類藥物發(fā)展史第四代（1997-今）第三代（1980-1996）第二代（1969-1979）第一代（1962-1969）莫西沙星氟喹諾酮類吡哌酸萘啶酸喹諾酮類藥物發(fā)展特點1234早期抗菌譜以陰性菌為主“抗菌譜增加”感染部位組織體液濃度高不良反應(yīng)大多輕微化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變增加藥物的抗菌譜氟喹諾酮通過抑制DNA復(fù)制過程中的DNA螺旋酶或拓撲異構(gòu)酶IV，阻礙DNA合成而導(dǎo)致細菌死亡喹諾酮基本結(jié)構(gòu)xR8R5R7R1R61234567860年代：吡哌酸Pipemidicacid增加對銅綠假單胞菌作用70/80年代：環(huán)丙沙星Ciprofloxacin增加對銅綠假單胞菌作用70/80年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星氧氟沙星(消旋體)左旋氧氟沙星(左旋異構(gòu)體)烷基增加對G+菌作用90年代：莫西沙星Moxifloxacin大分子/降低外排/增強對G+菌作用甲氧基/增強對厭氧菌作用氟喹諾酮具有良好的組織穿透率部位環(huán)丙沙星a左氧氟沙星a加替沙星a莫西沙星a房水0.130.23

腦脊液0.370.160.363

膽道膽道組織

1.53

4.42

膽汁5.081.28

42

炎性水泡液1.170.961.170.84前列腺前列腺液2.26

1.75

前列腺組織1.861.28

1.74

呼吸道肺泡巨噬細胞10.618.526.524.5支氣管粘膜1.71.551.652.07上皮細胞粘膜液1.921.676.95唾液

0.730.80.83痰液0.581.371.27

皮膚1.91.44

0.461.ZhanelGGetal.Drugs.2002;62(1):13-59;2.SchwabDetal.AlimentPharmacolTher.2005;22:417-22.3.《熱病》2008年第38版4.WagenlehnerFMetal.JChemother.2006Oct;18(5):485-9.5.WagenlehnerFMetal.IntJAntimicrobAgents.2008Jan;31(1):21-6.6.莫西沙星國外說明書a組織/血清的比值或組織液/血清的比值氟喹諾酮類具有良好的安全性抗菌藥常見少見備注青霉素類過敏反應(yīng)；皮疹(氨芐西林.阿莫西林尤為常見)；腹瀉(氨芐西林尤為常見)胃腸道反應(yīng)(口服制劑)；藥物熱；Coomb’s試驗陽性；靜脈炎及肌注處硬結(jié)；赫氏反應(yīng)(用于梅毒及其他螺旋體感染時)可引起過敏性休克；有過敏史者慎用，所有病人應(yīng)用青霉素類藥物前均必須做皮膚試驗，腎功能不全時大劑量應(yīng)用易引起抽搐、癲癇發(fā)作頭孢菌素靜脈炎；腹瀉(頭孢哌酮.頭孢克肟尤為常見)；肌注時臀部疼痛過敏反應(yīng)(過敏性休克少見)；腹瀉及艱難梭菌腸炎；低凝血酶原血癥而致出血(頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢)部分病人(5%～7%)應(yīng)用頭孢菌素類與青霉素類有交叉過敏亞胺培南消化道反應(yīng)；惡心；嘔吐(快速滴注時多見)過敏反應(yīng)；肝毒性(一過性)；癲癇發(fā)作(見于大劑量快速滴注、腎功能不全、老年人、有癲癎史)有癲癎史及腎功能不全者慎用氨基糖苷類腎功能損害；與合用腎毒性藥及脫水等有關(guān)聽力及前庭功能損害；與其他耳毒性藥物合用時易發(fā)生有神經(jīng)肌肉接頭阻滯者慎用阿奇霉素胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)(4%)低于紅霉素；腹瀉、惡心、腹痛；陰道炎腹瀉、惡心、腹痛；陰道炎可發(fā)生可逆性聽力喪失、多形紅斑；艱難梭菌性腸炎；肝酶增高氟喹諾酮類——胃腸道反應(yīng)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)；過敏反應(yīng)；腹瀉；光敏反應(yīng)(司氟及洛美沙星多見)；肝酶增高；QT延長偶可發(fā)生癲癇；不推薦用于小于18歲以下兒童及孕婦汪復(fù)等。實用抗感染治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2004年。

A、在治療各類感染獲得良好療效的同時,也出現(xiàn)了病原菌耐藥性的增長,且以大腸埃希菌為主

B、不良反應(yīng)報告增加

喹諾酮藥物的現(xiàn)狀耐藥菌的變遷以耐藥性增長最顯著的大腸埃希菌為例,對氟喹諾酮類藥物的耐藥率自1989年的0~<5%,至1992年的32%~41%,1993年至今已達50%~60%甚至更高。肺炎炎克克雷雷伯伯菌菌等等腸腸桿桿菌菌科科細細菌菌對對該該類類藥藥物物的的敏敏感感性性則則有有差差別別：：1、產(chǎn)產(chǎn)超超廣廣譜譜β內(nèi)酰酰酶酶(ESBLs)者耐耐藥藥率率較較高高,可達達50%或更更高高,2、非非產(chǎn)產(chǎn)ESBLs者耐耐藥藥率率16%~40%。3、陰陰溝溝腸腸桿桿菌菌、、沙沙雷雷菌菌屬屬、、變變形形桿桿菌菌屬屬、、志志賀賀菌菌屬屬等等的的耐耐藥藥率率多多低低于于20%~30%,傷寒寒沙沙門門菌菌等等則則<10%摘自自華華西西醫(yī)醫(yī)院院2006年耐耐藥藥分分析析（（不不含含ICU）耐藥藥原原因因？？？？國內(nèi)內(nèi)大大腸腸埃埃希希菌菌對對氟氟喹喹諾諾酮酮類類藥藥物物耐耐藥藥性性迅迅猛猛增增長長的的原原因因尚尚不不完完全全清清楚楚：：然而而自自上上世世紀(jì)紀(jì)80年代代末末和和90年代代初初以以來來該該類類藥藥物物的的過度度臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用,則是是耐耐藥藥性性迅迅速速升升高高的的重重要要原原因因之之一一。。有報報道道先先前前使使用用氟氟喹喹諾諾酮酮類類藥藥物物是是出出現(xiàn)現(xiàn)氟氟喹喹諾諾酮酮類類耐耐藥藥大大腸腸埃埃希希菌菌感感染染（（FREC）的的獨獨立立危危險險因因素素。。此外外FREC增多多也也可可能能與與飼養(yǎng)養(yǎng)食食用用動動物物中中應(yīng)應(yīng)用用喹喹諾諾酮酮類藥藥物物有有關(guān)關(guān)。。不合合理理的的應(yīng)應(yīng)用用喹喹諾諾酮酮類類藥藥物物也也是是造造成成其其耐耐藥藥原原因因之之一一。。常見見氟氟喹喹諾諾酮酮類類藥藥物物的不不合合理理應(yīng)應(yīng)用用類類型型：：①在一一些些非非細細菌菌性性感感染染患患者者中中應(yīng)應(yīng)用用氟氟喹喹諾諾酮酮類類藥藥物物：：病例例1基本本資資料料：：病案案號號XXXXXX，男男，，51歲，，門門診診輸輸液液治治療療。。診診斷斷：：急急性性咽咽喉喉炎炎。。未未作作任任何何檢檢查查。。用藥藥情情況況：頭頭孢孢曲曲松松5.0+NS100mlivgttst（第第一一組組）），，鹽鹽酸酸氨氨溴溴索索液液100ml靜滴滴（（第第二二組組）），，左左氧氧氟氟沙沙星星100ml靜滴滴（（第第三三組組））。。當(dāng)當(dāng)?shù)诘谌M組液液體體左左氧氧氟氟沙沙星星輸輸注注約約50ml時病病人人煩煩躁躁不不安安，，立立即即停停止止輸輸注注，，經(jīng)經(jīng)搶搶救救無無效效死死亡亡。。病例例2門診患者，xx，女，31歲診斷：急性支氣管炎醫(yī)囑：拜復(fù)樂（莫西沙星）0.4qdPO上呼呼吸吸道道感感染染（（URTIs）：：病原原體體以以病病毒毒最最為為常常見見，，而而細細菌菌、、真真菌菌、、螺螺旋旋體體亦亦有有所所見見。。急性性支支氣氣管管炎炎病因因中中最最要要的的是是病病毒毒感感染染，，包包括括腺腺病病毒毒、、冠冠狀狀病病毒毒、、流流感感病病毒毒等等。。----《《呼吸吸病病學(xué)學(xué)》②無無指指征征的的圍圍手手術(shù)術(shù)期期預(yù)預(yù)防防用用氟氟喹喹諾諾酮酮類類。。病例例3基本本資資料料：患者者、、男男、、70歲。。診斷斷：：1.肝右右葉葉復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)性性肝肝癌癌2.肝硬硬化化3.膽囊囊結(jié)結(jié)石石。。行行：：1.膽囊囊切切除除術(shù)術(shù)2.肝右右葉葉腫腫瘤瘤切切除除術(shù)術(shù)。。手手術(shù)術(shù)切切口口：：Ⅱ類。。圍手手術(shù)術(shù)期期預(yù)預(yù)防防用用藥藥物物選選擇擇：：帕珠沙星0.3qdivgtt（術(shù)中）帕珠沙星0.3bidivgtt（術(shù)后，共用用藥15天）除泌尿外科手手術(shù)外，其他他圍手術(shù)期預(yù)預(yù)防用藥均不不推薦喹諾酮酮類藥物。----衛(wèi)生部38號文泌尿外科手術(shù)術(shù)---第一、二代頭頭孢，環(huán)丙沙沙星③不進行病原原菌藥敏測定定,廣泛用于泌尿尿生殖系感染染。1.尿路感染:大腸埃希菌是是尿路感染的的主要病原菌菌,在社區(qū)獲得性性急性膀胱炎炎和急性腎盂盂腎炎中,該菌可占病原原菌的80%~90%,在復(fù)雜性尿路路感染中也約約占1/3(32%)。鑒于目前大腸腸埃希菌對氟氟喹諾酮類藥藥物的耐藥株株已達半數(shù)以以上,因此應(yīng)參照細細菌藥敏結(jié)果果選用氟喹諾諾酮類藥物在選用品種中中需注意,由于諾氟沙星口服吸收不完完全(吸收給藥量30%~40%),難以在感染組組織中達有效效藥物濃度,因此僅宜選用用于急性膀胱胱炎。呼吸喹諾酮類藥物物中的莫西沙沙星及吉米沙沙星并未批準(zhǔn)準(zhǔn)用于尿路感感染。2.淋菌性尿道炎炎、宮頸炎、、直腸炎及非非淋菌性尿道道炎、宮頸炎炎:由于淋病奈瑟瑟菌對氟喹諾諾酮類藥物耐耐藥者已達80%以上,現(xiàn)已不再推薦薦應(yīng)用該類藥藥物,但由沙眼衣原原體等所致的的非淋菌性感感染,氧氧沙星和左左氧氟沙星仍仍可作為多西西環(huán)素或阿奇奇霉素等首選選藥的替代選選用藥物④有可能導(dǎo)致致細菌耐藥的的一日多次小小劑量給藥的的治療方案在在我國仍普遍遍采用。對致病菌的殺殺菌作用取決決于峰濃度，，而與作用時時間關(guān)系不密密切，即血藥峰濃度度越高，清除除致病菌的作作用越強。這類可以通過過提高血藥峰峰濃度來提高高臨床療效。。AntibioticconcentrationTimeAreaunderthecurveoverMICPEAKConcentration-dependentkilling濃度依賴性抗抗生素濃度依賴性抗抗生素應(yīng)注意在治療療中不能使藥藥物濃度超過過最低毒性劑劑量。評價本類藥物物PK/PD相關(guān)參數(shù)：AUC/MIC（AUIC）、Cmax/MIC應(yīng)用環(huán)丙沙星星治療急性下下呼吸道感染染時，Thomas等進行了針對對G-菌耐藥的回顧顧性研究。AUIC與細菌耐藥的的關(guān)系17.6%91%細菌耐藥的形形成分為2步：一是耐藥菌株株的突變二是耐藥菌在在群體中形成成優(yōu)勢。細菌的耐藥突突變可自然發(fā)發(fā)生，也可由由藥物誘導(dǎo)產(chǎn)產(chǎn)生。MPC和MSW抗菌藥物存在在一個可以對對耐藥突變菌菌株選擇性放放大的濃度窗窗，即突變選擇窗(MutantSelectionWindow，MSW)，窗的上界為為防突變濃度(mutantpreventionconcentration，MPC)，下界為細菌菌的MIC。藥物濃度>MPCMIC<藥物濃度<MPC藥物濃度<MIC氟喹諾酮類MPC與MSWMPCMICABCABCTimeCon.TimeCFU圖：不同藥代代動力學(xué)情況況下細菌生長長曲線與MPC關(guān)系藥代動力學(xué)藥藥時曲線細菌生長曲線線藥物濃度細菌菌落數(shù)一些呼吸喹諾諾酮類藥物在在歐美國家一一日劑量一次次給予的給藥藥方案已證實實可獲良效。。如左氧氟沙星星500mg1日1次給藥治療CAP等感染,以期在達到良良好臨床和微微生物學(xué)療效效的同時,也殺滅病灶中中細菌,以減少細菌耐耐藥性的發(fā)生生。喹諾酮類類藥物物的安全全性氟喹諾酮時間撤出市場或限制使用的原因依諾沙星1985年抑制細胞色素p450培氟沙星1985年肌腱損害，光毒性等氟羅沙星1990年光毒性，CNS作用西他沙星*1991年光毒性特馬沙星*1992年溶血性尿毒癥綜合征洛美沙星1993年光毒性，CNS作用司帕沙星1994年光毒性、QT間期延長妥舒沙星1996年血小板減少，腎炎曲伐沙星*1999年肝毒性，CNS作用格帕沙星*1999年QT間期延長克林沙星*1999年光毒性，低血糖，抑制細胞色素P450加替沙星*2006年血糖異常病例4基本資料：患者，男，56歲，診斷為慢慢性阻塞性肺肺疾病急性加加重期給予靜靜脈滴注鹽酸酸左氧氟沙星星氯化鈉注射射液0.5qd。不良反應(yīng)：第二天，患者出現(xiàn)胃部部不適，惡心心無嘔吐。停用左氧氟氟沙星后好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)。胃腸道不良反反應(yīng)胃部ADR發(fā)生率大小：：氟羅沙星、格格帕沙星>曲伐沙星>司帕沙星>培氟沙星>環(huán)丙沙星、左左氧氟沙星>諾氟沙星>依諾沙星>氧氟沙星病例5基本資料：患者，男，72歲，因支氣管管擴張伴感染染給予靜脈滴滴注左氧氟沙沙星注射液0.4克、0.9％生理鹽水注注射液100毫升。不良反應(yīng)：約40分鐘左右病人人出現(xiàn)精神異常、興興奮多語、坐坐立不安。處理：立即停藥，改改用頭孢哌酮酮舒巴坦，1天后恢復(fù)正常常。中樞神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)主要表表現(xiàn)：：頭疼、、失眠眠、焦焦慮等等，嚴(yán)嚴(yán)重的的可出出現(xiàn)幻幻覺、、痙攣攣、驚驚厥和和癲癇癇。抽搐常常發(fā)生生在與與茶堿堿或NSAIDs合時；；既往往有癲癲癇史史更易易誘發(fā)發(fā)CNS不良反反應(yīng)發(fā)發(fā)生率率托氟沙星>氟羅沙沙星>莫西沙沙星（（5.4%）>曲伐沙沙星（（4.4%）>格帕沙沙星>諾氟沙沙星>司帕沙沙星（（4.2%）>環(huán)丙沙沙星（（1.6%）>依諾沙沙星（（1.2%）>培氟沙沙星（（0.8%）>氧氟沙沙星（（0.6%）>左氧氟氟沙星星（0.2%-1.1%）病例例6基本資資料：患者，，女，，25歲，因因肺部部感染染給予予靜脈脈滴注注鹽酸酸左氧氧氟沙沙星氯氯化鈉鈉注射射液100ml，25滴/分。不良反反應(yīng)：：10分鐘后后患者者自訴訴胃部部不適適，四四肢麻麻木感感，惡惡心無無嘔吐吐，面色蒼蒼白，，冷汗汗。立立即停停止輸輸液，，給予予吸氧氧平臥臥位，，測量量血壓壓60/30mmHg，脈搏搏48次/分，呼呼吸24次/分。給給予非非那根根25mg肌注，，地塞塞米松松10mg靜脈注注射，，5％葡萄萄糖250ml快速滴滴注等等治療療，40分鐘后后患者者好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)。過敏反反應(yīng)臨床主主要表表現(xiàn)為為：過過敏性性休克克、過過敏樣樣反應(yīng)應(yīng)、呼呼吸困困難、、多形形性紅紅斑型型藥疹疹、喉喉頭水水腫等等。過敏性性休克克anaphylaxis,anaphylacticshock是外界界某些些抗原原性物物質(zhì)進進入已已致敏敏的機機體后后，通通過免免疫機機制在在短時時間內(nèi)內(nèi)發(fā)生生的一一種強強烈的的多臟臟器累累及癥癥群。。過敏敏性休休克的的表現(xiàn)現(xiàn)與程程度，，依機機體反反應(yīng)性性、抗抗原進進入量量及途途徑等等而有有很大大差別別。通通常都都突然然發(fā)生生且很很劇烈烈，若若不及及時處處理，，?？煽晌＜凹吧＿^敏反反應(yīng)美國Johannes等一份份回顧顧性文文獻表表明：：住院院患者者使用用氟喹喹諾酮酮類過過敏的的發(fā)生生率為為：莫西西沙沙星星：：2.0~2.1%環(huán)丙丙沙沙星星：：2.6%左氧氧氟氟沙沙星星：：2.9%~3.3%加替替沙沙星星：：3.2%~3.6%皮膚膚反反應(yīng)應(yīng)光敏敏反反應(yīng)應(yīng)：：光敏敏反反應(yīng)應(yīng)多多見見于于氟氟羅羅沙沙星星、、洛洛美美沙沙星星、、司司帕帕沙沙星星（（7.9%），，尤尤以以后后2者引引起起者者程程度度較較嚴(yán)嚴(yán)重重。。肌肉肉骨骨骼骼系系統(tǒng)統(tǒng)不不良良反反應(yīng)應(yīng)：：較多多發(fā)發(fā)生生于于培氟氟沙沙星星。?；颊哒呖煽捎杏嘘P(guān)關(guān)節(jié)節(jié)病病變變、、肌肌腱腱炎炎或或肌肌腱腱斷斷裂裂等等。?？赡苣芘c與本本類類藥藥物物引引起起肌肌腱腱的的膠膠原原組組織織缺缺乏乏和和缺缺血血性性壞壞死死有有關(guān)關(guān)。。FDA要求求在在喹喹諾諾酮酮類類藥藥物物處處方方信信息息中中將將該該類類藥藥物物應(yīng)應(yīng)用用可可增增長長發(fā)發(fā)生生肌肌腱腱損損傷傷風(fēng)風(fēng)險險的的信信息息加加框框警警示示心臟臟毒毒性性：可出現(xiàn)Q-T間期延長綜合合征，甚至可發(fā)展展為尖端扭轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)型室性心動動過速。以司帕沙星的發(fā)生率最高高。危險因素包括括：已有Q-T間期延長的患患者、充血性性心力衰竭或或合并使用IA類及Ⅲ類抗心律失常常藥、低鉀血血癥、低鎂血血癥等。與西西沙必利、紅紅霉素、三環(huán)環(huán)類抗抑郁藥藥合用時也需需加以注意。。病例7基本資料：患者，男，58歲，既往無糖糖尿病病史。。因肺部感染染給予注射用用甲磺酸加替替沙星0.4g加入0.9%氯化鈉注射液液100ml中靜脈滴注。。不良反應(yīng)：輸液過程中患患者出現(xiàn)神志模糊、煩煩躁不安，查查：血壓、心心率正常，血血糖最低降至至0.66mmol/l。處理：停藥，給予50%葡萄糖靜脈推推注、5%葡萄糖靜脈滴滴注后好轉(zhuǎn)。。加替沙星的發(fā)生率較高高，患者服用用加替沙星后后血糖異常的的風(fēng)險增加，，甚至有死亡亡病例，主要要發(fā)生于糖尿病患者。除了糖尿病以以外，其他危危險因素包括括老年患者、腎腎功能不全、、影響葡萄糖糖代謝的合并并用藥（特別是降血血糖用藥）。。血糖異異常血糖異常因此FDA和SFDA規(guī)定糖尿病患患者禁用加替替沙星，施貴貴寶公司已將將該產(chǎn)品撤出出美國市場。。FDA對1997年11月至2003年9月自愿報告系系統(tǒng)的不良反反應(yīng)事件統(tǒng)計計發(fā)現(xiàn)：與加替沙星相相關(guān)的血糖異異常事件占總總事件的24%環(huán)丙沙星1.3%左氧氟沙星1.6%莫西沙星1.3%肝腎毒性：發(fā)生肝酶升高高者約占2~3%，程度大多輕輕微，停藥后后可緩解。腎毒性少見最常見的是轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨酶和堿性性磷酸酶升高高，偶有血尿尿、間質(zhì)性腎腎炎、急性腎腎功不全，大大劑量使用喹喹諾酮類時，，部分患者可可出現(xiàn)結(jié)晶尿尿。華西醫(yī)院住院院部抗菌藥物物分線及醫(yī)師師處方權(quán)限表表（最新）種類第一線第二線第三線科室主任審批藥品名通用名藥品名通用名藥品名通用名藥品名通用名喹諾酮類氟哌酸氟哌酸加替沙星(樂派)加替沙星左克注射液左氧氟沙星奎諾仙(環(huán)丙沙星)環(huán)丙沙星（口服劑）派斯欣(