藥化lesson 4-藥物及制劑上的化學(xué)問題課件

藥物及制劑上的化學(xué)問題

成鹽法制備水溶性化合物通過增溶基團(tuán)的共價(jià)結(jié)合制備水溶性化合物解決藥物制劑的化學(xué)方法環(huán)糊精改變藥物性質(zhì)1.成鹽法制備水溶性化合物1.1化合物的水溶性

臨床使用的藥物近一半是鹽，藥物的溶解度是研究藥物吸收的重要參數(shù)。

1.1.1預(yù)測鹽在水中的溶解性溶解度求算公式（GSE)：logS=0.5–0.01(Mp-25)–logKo/wS：溶質(zhì)摩爾溶解度Mp：表示熔點(diǎn)。是唯一實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)Ko/w：辛醇/水分配系數(shù)，可有ClogP計(jì)算出1.3酸堿成鹽

臨床最常用鹽是鈉鹽

(鈣，鉀，鎂鹽）和鹽酸（硫酸，磷酸，氫溴酸，馬來酸，草酸）鹽。

1.3.1決定選擇

鹽類型的因素

pKa

同離子效應(yīng)體內(nèi)富含氯和鈉離子，提高了鹽酸鹽和鈉鹽的制備效率。但這同樣也帶來負(fù)面效應(yīng)，其中之一就是抑制鹽的溶解，尤其是對固有溶解度處于中低水平的鈉鹽和鹽酸鹽。例如：鹽酸特非那定水溶液在pH值為5時(shí)的溶解度為2mg/ml,加入0.05mol/L的NaCl

后，由于同離子效應(yīng)，溶解度降低到原來的1/10.

雙氯芬酸鈉在水中的溶解度為21.3mg/ml,而在生理鹽水中。只有6.7mg/ml.通常脂肪族胺鹽酸鹽有很高的溶解度，而脂環(huán)族和芳雜環(huán)類含氮堿的鹽酸鹽溶解度較低。受同離子效應(yīng)影響，甚至?xí)霈F(xiàn)在鹽酸鹽溶解度低于游離堿的情況。一旦有幾種鹽可供選擇，實(shí)驗(yàn)證明溶解度高的鹽

將被選中。

鹽的溶解度通過改變鹽的形式來改變堿性藥物的性質(zhì)取決于：1.藥物離子間的相互作用；2.固體鹽本身與其晶格內(nèi)的反離子間真的作用；3.各種離子與水的作用接上表1.4制備固體鹽1.4.1制備原理及技巧例如1.5選擇最佳鹽的標(biāo)準(zhǔn)大小增溶基團(tuán)酸性可離子化基團(tuán)（如羧酸）：不該變藥理性質(zhì)。溶血作用，礦物質(zhì)超量堿性可離子化基團(tuán)（取代胺）：成鹽好。有可能改變藥理作用。非離子化基團(tuán)（多羥基化側(cè)鏈）：適于注射劑的制備。成本增加，

藥物結(jié)晶性降低。2.2.2通過OH-和NH-基團(tuán)的烷基化引入酸性側(cè)鏈2.2.3通過OH-和NH-基團(tuán)的?；胨嵝詡?cè)鏈2.3堿性增溶基團(tuán)2.3.1直接引入堿性官能團(tuán)通過交換反應(yīng)或Mannich反應(yīng)，叔胺可以被直接引入碳骨架上2.3.2醇羥基與增溶基團(tuán)的結(jié)合醇羥基與二烴基甘氨酸或其類似物的酯化是醇類化合物最常用的增溶方法。2.3.3酸性NH與增溶基團(tuán)的結(jié)合2.3.4堿性NH2基團(tuán)與增溶基團(tuán)的結(jié)合堿性NH2基團(tuán)與常見的氨基酸結(jié)合形成肽，是含NH2基團(tuán)化合物的適當(dāng)增溶方法氨基酸類似物與原藥相比雖然體外活性較低，但體內(nèi)卻具有同等或同等以上的效果。2.4非離子化增溶基團(tuán)2.4.1乙醇酸基和丙三基側(cè)鏈

這種側(cè)鏈常見于經(jīng)典藥物中2.4.2聚氧乙烯衍生物

3.解決藥物制劑的化學(xué)方法Youmayreadilyinferthatsuchsubstancesasagreeablytitillatethesense(ofsmell)arecomposedofsmoothroundatoms.Thosethatseembitterandharsharemovetightlycompactedofbookedparticlesandaccordinglyteartheirwayintooursenseandrendourbodiesbytheirinroads.

Lucreius,47BC新藥研發(fā)的最終階段，即制劑的開發(fā)階段是制劑學(xué)家的任務(wù)，但化學(xué)家也不能忽視他們自身的作用。提高化合物的穩(wěn)定性藥物最常見的分解途徑有：水解，氧化，光化降解，外消旋化，熱分解，化學(xué)相互作用和微生物降解。通常制劑工藝可以克服部分。如無水溶劑的使用；惰性氣體或抗氧劑的加入等。然而要獲得滿意的藥物制劑，有時(shí)需要采用化學(xué)衍生法。PGE2化學(xué)不穩(wěn)定，易脫水生成PGA2.液體，難操作?？s酮衍生物：良好的固態(tài)穩(wěn)定性，前藥，可口服。

酚酯衍生物良好晶體，穩(wěn)定室溫可儲存2年例1.改善肽及蛋白質(zhì)制劑的穩(wěn)定性常用方法有肽鍵的電子等排體，N-甲基化，使用非天然D-氨基酸等簡單衍生物法N-乙?；螅梢院芎玫乇Ｗo(hù)脯氨酰肽鍵內(nèi)切酶的水解代謝穩(wěn)定性提高6倍。咪唑啉的形成，提高了對氨基肽酶的抵抗力液晶晶型的處理多晶現(xiàn)象闡明了一種固體化合物可以多種晶型存在，而不同的晶型具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)。所以生產(chǎn)中，必須選擇最適固體形態(tài)。某些結(jié)晶狀態(tài)是亞穩(wěn)態(tài)（metastablestate)可以轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂胁煌锢砘瘜W(xué)性質(zhì)的更穩(wěn)定的狀態(tài)。這種轉(zhuǎn)變分為2類。1.可逆性雙向轉(zhuǎn)變；2.不可逆單向轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變比較常見。一種化合物的不同晶型可用熔點(diǎn)，溶解度，掃描量熱法，熱解重量法，紅外光譜，X-射線粉末衍射和掃描電鏡加以區(qū)別。新生霉素的酸性非晶型固體，可以轉(zhuǎn)化為溶解度很小的結(jié)晶狀態(tài)，

因而其混懸液投藥困難。純藥物的噴霧干燥通?？傻萌芙舛忍岣叩姆蔷彤a(chǎn)品，加入輔助成分制成均質(zhì)分散的固體藥物。氯喹二磷酸酯的水合結(jié)晶物，在高溫條件下儲存可形成無水氯喹二磷酸酯。

原料藥研磨也易引起脫水。無水的氯喹二磷酸酯在相對濕度較高的條件下，可轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌闲问?。提高熔點(diǎn)固體藥物穩(wěn)定，易生產(chǎn)。是目前廣泛的給藥途徑。形成鹽或復(fù)合物：抗組胺藥，精神抑制藥，局麻藥等許多堿性藥物多是油狀液體形成共價(jià)衍生物：用共價(jià)鍵將液體活性成分與無毒性分子結(jié)合起來，形成易于結(jié)晶的物質(zhì)引入對稱中心：對稱化合物比非對稱化合物有較高熔點(diǎn)。對于藥物制劑，可以利用制備孿藥的方法得到對稱性。水合氯醛是以低熔點(diǎn)的固體，與安替比林可形成無臭味的2:1晶體復(fù)合物。降低不良器官感覺性質(zhì)氣味碘仿由于其氣味，在臨床中幾乎不被使用碘仿碘代堿式培酸鉍喹碘仿斯特羅散氯化硫胺具有輕微的令人不愉快的氣味，混入小兒復(fù)合維生素常引起嘔吐。單磷酸酯，無任何氣味，且穩(wěn)定性提高。氯化硫胺水合氯醛與安替比林的2:1復(fù)合物無味，無刺激性味道對藥物制劑來說，主要是掩蓋某些小兒口服制劑的苦味。如含有抗生素的混懸液和糖漿劑a.形成難溶性鹽或酯，或引入親水性基團(tuán)，將藥物的溶解度降到味覺受體的活化閾值以下?？辔端幬镫y溶性鹽或酯b.通過非營養(yǎng)甜味劑，改變藥物分子的形狀或電勢甜味劑：Suosan甜味拮抗劑能抑制對各種甜味劑的反應(yīng)，對酸味和咸味無效果。能拮抗咖啡因，奎寧和柑皮苷等的苦味反應(yīng)超級甜味劑140002800010000蔗糖1味覺-結(jié)構(gòu)關(guān)系的定性和經(jīng)驗(yàn)規(guī)則

4.環(huán)糊精改變藥物性質(zhì)4.1環(huán)糊精（Cyclodextrin,CyDs)結(jié)構(gòu)環(huán)狀寡糖結(jié)構(gòu)，具有不同內(nèi)徑的空腔通過與客體分子形成包合物，改善客體藥物分子的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性。4.2適合于藥物制劑的環(huán)糊精衍生物親水性環(huán)糊精:可代替表面活性劑對水溶性小的藥物增溶疏水性環(huán)糊精:用作水溶性藥物和肽類藥物的緩釋制劑的載體離子化環(huán)糊精:可根據(jù)溶液的pH的不同而改善藥物的釋放速率，及藥物與細(xì)胞膜的結(jié)合.這種結(jié)合可改變生物屏障的功能4.3改善藥物性質(zhì)4.3.1增溶作用和溶液中的穩(wěn)定作用環(huán)糊精的增溶效果與形成包合物的能力有關(guān)，同時(shí)與環(huán)糊精主體分子在水中固有溶解度有關(guān)。DM-β-CyD對水難溶性藥物增溶作用最大?？赡苡捎谄淇涨谎娱L所致。HP-β-CyD被推薦作為非腸道給藥載體是由于其具有低毒，高耐受性和良好增溶能力。親水性環(huán)糊精能通過快速，可逆的形成包合物，增加生物膜上的某些特定脂質(zhì)的溶解性，從而提高膜的通透性。實(shí)例前列腺素類化學(xué)不穩(wěn)定性和低水溶性，限制了其劑型設(shè)計(jì)。天然環(huán)糊精被成功應(yīng)用在PGEs,形成穩(wěn)定的，可溶性包合物首次以PGE2-β-CyD片劑和PGE1-α-CyD注射劑形式在日本上市。地高辛在酸性溶液中易水解代謝。β-CyD幾乎可完全抑制這種水解。

地高辛-β-CyD包合物片劑的舌下給藥，藥物血藥濃度比地高辛單獨(dú)給藥顯著提高。4.3.2固體藥物性質(zhì)的調(diào)節(jié)改變硝苯地平的晶態(tài)4.6減少副作用減輕局部刺激全身解毒在滲析液中加入β-環(huán)糊精，可通過腹膜滲析促進(jìn)苯巴比妥的清除。HP-β-CyD可以減少家族性維生素A過多病人肝中的視黃酯；降低大鼠，兔血中膽固醇的含量。