地中海貧血預(yù)防及控制課件

地中海貧血的預(yù)防及其控制地中海貧血的預(yù)防及其控制1提綱地中海貧血癥簡(jiǎn)介地中海貧血的類(lèi)型及其臨床癥狀地中海貧血的篩查診斷及基因診斷產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢(xún)地中海貧血的預(yù)防提綱地中海貧血癥簡(jiǎn)介2一、地中海貧血的簡(jiǎn)介地中海貧血（thalassemia,地貧）：是珠蛋白基因突變而導(dǎo)致一條或多條珠蛋白肽鏈的合成障礙或結(jié)構(gòu)異常，形成異常的血紅蛋白結(jié)構(gòu)，從而引起紅細(xì)胞損傷和慢性溶血的貧血性疾病。危害：重型地貧患兒常常因反復(fù)溶血性貧血和輸血治療而造成過(guò)高的鐵離子負(fù)荷，逐漸導(dǎo)致多臟器損害，于6歲～10歲治療無(wú)效死亡；中間型地貧患者也會(huì)因持續(xù)的慢性溶血性貧血而出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育落后、體能低于正常人，長(zhǎng)期處于患病和亞健康狀態(tài)。一、地中海貧血的簡(jiǎn)介地中海貧血（thalassemia,地34重型地貧重型地貧中間型地貧4重型地貧重型地貧中間型地貧45204060801001200－－－－－－－－－－血紅蛋白病是最常見(jiàn)的出生缺陷之一5204060801001200－－－－－－－－－－血紅蛋白5地中海貧血在全球的流行區(qū)圖示－－赤道兩側(cè)的濕潤(rùn)地帶為高發(fā)區(qū)地中海貧血在全球的流行區(qū)圖示－－赤道兩側(cè)的濕潤(rùn)地帶為高發(fā)區(qū)6中國(guó)高發(fā)省份地貧攜帶情況2022/12/14中國(guó)高發(fā)省份地貧攜帶情況2022/12/1178

地中海貧血,Thalassemia

-地中海貧血-地中海貧血

-地中海貧血

HPFH(遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白癥)

異常血紅蛋白,Abnormalhemoglobin

HbS,鐮狀紅細(xì)胞性貧血

HbCS,-地中海貧血

HbE,-地中海貧血二、地中海貧血的類(lèi)型及其臨床癥狀8地中海貧血,Thalassemia二、地中海貧血的類(lèi)型8遺傳方式：常染色體隱性遺傳2022/12/14遺傳方式：常染色體隱性遺傳2022/12/119地中海貧血的三級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防：主要是針對(duì)地貧高發(fā)地區(qū)的新生兒、中小學(xué)生或育齡人群，廣泛開(kāi)展地貧基因攜帶情況篩查診斷。二級(jí)預(yù)防：主要是針對(duì)攜帶同型地貧基因的夫婦每次懷孕后，對(duì)其胎兒進(jìn)行的地貧的產(chǎn)前診斷和所采取的相應(yīng)干預(yù)措施。三級(jí)預(yù)防：地貧的三級(jí)預(yù)防主要是針對(duì)早期發(fā)現(xiàn)的或被診斷為中重度地貧的患兒。2022/12/14地中海貧血的三級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防：主要是針對(duì)地貧高發(fā)地區(qū)的新生兒10地中海貧血——是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成障礙所致。地中海貧血地中海貧血——是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成障礙所致。12/14/2022云南省產(chǎn)前診斷中心遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白癥（HPFH）——是紅細(xì)胞內(nèi)有高濃度的HbF持續(xù)存在至成年。地貧的常見(jiàn)類(lèi)型地中海貧血——是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成障11血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)12/14/2022云南省產(chǎn)前診斷中心22;64,400Da血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)12/11/2022云南省產(chǎn)前診斷中心212表1人體不同發(fā)育時(shí)期的血紅蛋白主要類(lèi)型及其肽鏈組成2022/12/14表1人體不同發(fā)育時(shí)期的血紅蛋白主要類(lèi)型及其肽鏈組成20213α-珠蛋白基因從孕10周開(kāi)始終生表達(dá)；β-珠蛋白基因要在出生后才開(kāi)始表達(dá)2022/12/14α-珠蛋白基因從孕10周開(kāi)始終生表達(dá)；β-珠蛋白基因要在出生14地中海貧血－－鏈合成減少2022/12/14地中海貧血－－鏈合成減少2022/12/1115α-珠蛋白基因突變與基因型分類(lèi)導(dǎo)致α-地貧的遺傳缺陷主要有基因的大片段缺失突變和點(diǎn)突變，前者引起的地貧稱(chēng)為缺失型α-地貧，后者引起的地貧稱(chēng)為非缺失型α-地貧。正常二倍體細(xì)胞含4個(gè)α-珠蛋白基因拷貝(α1α2/α1α2)配子（單倍體生殖細(xì)胞）的基因型：1、α+地貧（α-地貧2），缺失一個(gè)α-基因（-α/）；2、α0地貧（α-地貧1），在同一個(gè)染色體上的兩個(gè)α-基因都缺失（--/）；3、非缺失型α-地貧，α-基因發(fā)生點(diǎn)突變或少數(shù)幾個(gè)堿基的缺失（記為αTα或ααT）。2022/12/14α-珠蛋白基因突變與基因型分類(lèi)導(dǎo)致α-地貧的遺傳缺陷主要有基16我國(guó)常見(jiàn)的α-地貧基因突變?nèi)笔偷刎氂?種：其中4種α0地貧：--SEA、--THAI、--FL和--HW；3種α+地貧-α3.7、-α4.2和-α3.7，中國(guó)南方最常見(jiàn)的3種是：東南亞缺失型--SEA、右側(cè)缺失-α3.7、左側(cè)缺失-α4.2。非缺失型突變有6種：αConstantSpringα（αCSα）、αQuongSzeα（αQSα）、αWestmeadα（αWSα）、αCD30α、αCD31α、αCD59α。α地貧遺傳缺陷及其突變基因組合可產(chǎn)生多種不同的基因型，導(dǎo)致輕重不等的臨床表型。2022/12/14我國(guó)常見(jiàn)的α-地貧基因突變?nèi)笔偷刎氂?種：其中4種α0地貧17α-地貧的臨床表現(xiàn)重型α-地貧（HbBart’s胎兒水腫綜合征）：胎兒在宮內(nèi)死亡或早產(chǎn)后數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡，胎兒皮膚蒼白、皮膚剝脫，全身水腫，輕度黃疸，肝脾腫大，體腔積液，巨大胎盤(pán)。--/--血紅蛋白H?。ㄖ虚g型α-地貧）：會(huì)有輕度到中度貧血，可有肝脾腫大和黃疸，地中海貧血面容，部分病例需要定期輸血治療。--/

--SEA,--SEA/

--SEA,--SEA/

αα攜帶者：通常只有1個(gè)基因突變，無(wú)臨床癥狀，血液學(xué)表型（血液常規(guī)＋血紅蛋白電泳）大多數(shù)陽(yáng)性，少數(shù)陰性。αTα/αα,α3.7α/αα,-SEAα/αα,等2022/12/14α-地貧的臨床表現(xiàn)重型α-地貧（HbBart’s胎兒水腫綜18β-珠蛋白基因突變與基因型β地貧也分為缺失型突變與非缺失型突變兩大類(lèi)。絕大多數(shù)β地貧是由于點(diǎn)突變（或少數(shù)幾個(gè)堿基的缺失和插入）所致，在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)了34種。中國(guó)人群中6種突變占β地貧基因突變總數(shù)的93.3%，分別是：CD41～42(-TCCT)、IVS-2-654(C→T)、CDl7(A→T)、-28(A→G)、CD26(G→A)和CD71～72（+A）。β地貧的基因型分類(lèi)：β0地貧：無(wú)β珠蛋白產(chǎn)生；β+地貧：有低于正常水平的β珠蛋白產(chǎn)生。2022/12/14β-珠蛋白基因突變與基因型β地貧也分為缺失型突變與非缺失型突19我國(guó)常見(jiàn)的β-地貧基因突變中國(guó)人群中6種突變占β地貧基因突變總數(shù)的93.3%，分別是：CD41～42(-TCCT)、IVS-2-654(C→T)、CDl7(A→T)、-28(A→G)、CD26(G→A)和CD71～72（+A）。我院在云南人群中發(fā)現(xiàn)的β地貧基因突變：CD26（G→A）、CD17（A→T）、CD41-42（-TCCT）、IVS-2-654（C→T）、-28（A→G）、CD71-72（+A）、CD27-28（+C）、IVS1-1nt1（G→T）、HbNewYork（341T→A）、HbD-LosAngeles（364G→C）等16種突變。2022/12/14我國(guó)常見(jiàn)的β-地貧基因突變中國(guó)人群中6種突變占β地貧基因突變20β-地貧的臨床表現(xiàn)β0/βN、β+/βN：攜帶者或輕型地貧，可無(wú)臨床癥狀或癥狀較輕。β0/β0、β0/β+、β+/β+：重型β地貧。患兒血紅蛋白β鏈的生成部分或完全受到抑制，自出生后3~6個(gè)月起出現(xiàn)黃疸，貧血，肝脾腫大等臨床癥狀，2歲以后逐漸表現(xiàn)出顴骨隆起、眼距增寬、鼻梁低平等骨骼改變（地貧面容），發(fā)育滯后，需要靠輸血治療維持，多半在童年期夭折。β0/βN、β0/β+、β+/β+：中間型β地貧?？赡苁铅禄虻膯为?dú)突變導(dǎo)致，也可能修飾基因作用，或者由于合并異常血紅蛋白（如HbE）所致。2022/12/14β-地貧的臨床表現(xiàn)β0/βN、β+/βN：攜帶者或輕型21三、地貧篩查診斷及其基因診斷實(shí)驗(yàn)室的血液學(xué)表型分析是篩查的一線指標(biāo)，基于DNA分析的基因分析是確診指標(biāo)（一）篩查策略及篩查時(shí)間選擇（二）血液學(xué)表型分析的基本技術(shù)（三）基因診斷技術(shù)2022/12/14三、地貧篩查診斷及其基因診斷實(shí)驗(yàn)室的血液學(xué)表型分析是篩查的一222014年國(guó)家地貧防控的技術(shù)路線2022/12/14夫婦雙方或者一方的血常規(guī)：MCV<80fL或者M(jìn)CH<27pgα-地貧:α珠蛋白基因檢查血清鐵蛋白測(cè)定，肝脾B超檢查，臨床診斷雙方血紅蛋白電泳（地貧篩查實(shí)驗(yàn)室）：合并或僅Hb異常β-地貧:β及α珠蛋白基因檢查HbA2≤2.5%,血清鐵蛋白濃度正常HbA2≥3.5%,或HbF≥5.0%基因檢測(cè)和產(chǎn)前診斷實(shí)驗(yàn)室HPFH(遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)癥),隨訪觀察HGB≥110g/L,MCH>27pg,單純HbF≥2.0%遺傳咨詢(xún)，夫婦二人均攜帶基因突變時(shí)產(chǎn)前基因診斷，跟蹤治療婚前檢查夫婦、孕期檢查夫婦（縣級(jí)醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)）2014年國(guó)家地貧防控的技術(shù)路線2022/12/11夫婦雙方23（一）篩查策略及篩查時(shí)間選擇1篩查策略大人群篩查：育齡人群及育齡前人群目標(biāo)篩查：孕前及孕早期夫婦等2篩查時(shí)間選擇青少年人群接受篩查情況較好（≥80%）婚前篩查（希臘、意大利等國(guó)）預(yù)篩查誘導(dǎo)篩查（撒丁島等）效果明顯2022/12/14（一）篩查策略及篩查時(shí)間選擇1篩查策略2022/12/1124（二）血液學(xué)表型分析的基本技術(shù)1、全血細(xì)胞分析（FBC)：即血常規(guī)，RBC、HGB、MCV、MCH、HCT（紅細(xì)胞比容）、MCHC和RDW(紅細(xì)胞分布寬度）2、血紅蛋白組分分析：通過(guò)凝膠電泳、毛細(xì)管電泳、液相色譜（HPLC)等分析血紅蛋白成分： HbA、HbA2、HbF、HbH等的相對(duì)含量及異常血紅蛋白2022/12/14（二）血液學(xué)表型分析的基本技術(shù)1、全血細(xì)胞分析（FBC)：即25血常規(guī)：MCV、MCH：是篩查地貧攜帶者特異性最好的血常規(guī)指標(biāo);地貧表現(xiàn)：小細(xì)胞低色素，MCV≤80fl，MCH≤27pg排外其他原因貧血，缺鐵性貧血：SI、SFHGB:反應(yīng)受檢者是否貧血及貧血程度：輕、中，重，極重度貧血：100/105-90g/l，90-60g/l，60-40g/l，<40g/l2022/12/14血常規(guī)：MCV、MCH：是篩查地貧攜帶者特異性最好的血常規(guī)指26血紅蛋白電泳：正常參考值：2.5%﹤HbA2﹥3.5%,HbF﹤2%，無(wú)異常血紅蛋白若HbA2≦2.5%，和或者出現(xiàn)HbCS（Constantspring)、HbH、HbBart’s則疑為α地中貧血若HbA2≧3.5%，和或HbF﹥2%或出現(xiàn)HbE則疑為β地中海貧血或α復(fù)合β地貧若出現(xiàn)異常血紅蛋白（除上所述）則為異常血紅蛋白病2022/12/14血紅蛋白電泳：正常參考值：2.5%﹤HbA2﹥3.5%,27注意：假陽(yáng)性或漏診靜止型地貧攜帶者可能被血液學(xué)篩查大量漏診！血液學(xué)篩查可產(chǎn)生大量假陽(yáng)性！影響HbA2含量的其他因素有：缺鐵、鉛中毒、骨髓增生性疾病、鐵幼粒細(xì)胞性貧血會(huì)導(dǎo)致HbA2含量減低瘧疾、甲亢、HbS病能使HbA2含量增高2022/12/14注意：假陽(yáng)性或漏診靜止型地貧攜帶者可能被血液學(xué)篩查大量漏診！28（三）基因診斷技術(shù)Southern雜交：鼻祖方法，無(wú)法在臨床用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）連鎖分析單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析（SSCP）：不知所云等位基因特異性寡核苷酸分析法（ASO）跨越斷裂點(diǎn)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Gap-PCR）反向斑點(diǎn)雜交（PCR-RDB）流式熒光微珠雜交檢測(cè)法（Bobs）：一石多鳥(niǎo)DNA測(cè)序：一網(wǎng)打盡2022/12/14（三）基因診斷技術(shù)Southern雜交：鼻祖方法，無(wú)法在臨床29四、產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢(xún)（一）地貧的遺傳咨詢(xún)及其處理意見(jiàn)（二）地貧的產(chǎn)前診斷（三）針對(duì)孕婦產(chǎn)前診斷結(jié)果的解釋及處理2022/12/14四、產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢(xún)（一）地貧的遺傳咨詢(xún)及其處理意見(jiàn)20230（一）地貧的遺傳咨詢(xún)及其處理意見(jiàn)當(dāng)夫妻未懷孕之前，地貧篩查結(jié)果成陽(yáng)性，發(fā)生以下情況則需要遺傳咨詢(xún)：1、雙方HbA2均低于正常值，可能均為α-地貧或缺鐵性貧血。2、雙方HbA2均為正常值但同時(shí)均出現(xiàn)異常血紅蛋白區(qū)帶，包括HbBart’s、HbH、HbConstantSpring（HbCS）等，可能均為α-地貧。3、一方HbA2低于正常值，另一方HbA2為正常值但同時(shí)出現(xiàn)異常Hb區(qū)帶，可能為均α-地貧。4、雙方HbA2均為正常值，但HbF高于正常值，雙方均可能為β-地貧2022/12/14（一）地貧的遺傳咨詢(xún)及其處理意見(jiàn)當(dāng)夫妻未懷孕之前，地貧篩查結(jié)315、一方HbA2低于正常值，另一方HbA2高于正常值，可能一方為α-地貧，另一方可能為β-地貧或復(fù)合α-地貧可能。6、一方HbA2高于正常值，另一方HbA2正常但同時(shí)出現(xiàn)HbBart’s、HbH或HbCS等異常血紅蛋白區(qū)帶，一方可能為β-地貧或復(fù)合α-地貧可能，另一方為α-地貧。7、雙方HbA2均高于正常值，雙方可能為β-地貧或復(fù)合α-地貧可能。8、一方HbA2高于正常值，另一方HbA2為正常值但HbF高于正常值，一方可能為β-地貧或復(fù)合α-地貧可能，一方可能為β-地貧。2022/12/145、一方HbA2低于正常值，另一方HbA2高于正常值32（二）地貧的產(chǎn)前診斷1、當(dāng)有以下指征時(shí)需進(jìn)行產(chǎn)前診斷：(1)曾生育重型α-地貧或HbH病患兒的夫婦(2)曾生育重型或中間型β-地貧患兒的夫婦(3)夫婦雙方均為α-地貧基因攜帶者(4)夫婦雙方均為β-地貧基因攜帶者(5)夫婦一方為α-或β-地貧基因攜帶者，配偶為β-地貧基因復(fù)合α-地貧基因攜帶者(6)夫婦雙方為β-地貧基因復(fù)合α-地貧基因攜帶者2022/12/14（二）地貧的產(chǎn)前診斷1、當(dāng)有以下指征時(shí)需進(jìn)行產(chǎn)前診斷：2332、當(dāng)孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷時(shí)，有三種診斷方法，根據(jù)實(shí)際孕周進(jìn)行選擇:(1)絨毛活檢術(shù)，孕11-14周(2)羊膜腔穿刺術(shù)，孕16周以后(3)臍靜脈穿刺術(shù)，孕24周以后，超聲發(fā)現(xiàn)胎兒疑似重型α-地貧孕婦提前進(jìn)行術(shù)前四項(xiàng)檢測(cè)以及術(shù)前準(zhǔn)備。2022/12/142、當(dāng)孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷時(shí)，有三種診斷方法，根據(jù)實(shí)際孕周進(jìn)行選34（三）針對(duì)產(chǎn)前診斷結(jié)果的解釋及處理1、胎兒重型α-或β-地貧基因，建議終止妊娠，經(jīng)遺傳咨詢(xún)，當(dāng)事人知情同意，采取干預(yù)措。2、胎兒為HbH病或中間型β-地貧，特殊標(biāo)準(zhǔn)型α-地貧，充分告知病情及預(yù)后，由當(dāng)事人自行選擇胎兒去留。3、如胎兒未攜帶地貧基因或?yàn)檩p型地貧基因攜帶者孕婦可繼續(xù)妊娠。2022/12/14（三）針對(duì)產(chǎn)前診斷結(jié)果的解釋及處理1、胎兒重型α-或β-地貧35（四）其他國(guó)家的防治經(jīng)驗(yàn)1.進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查：高流行區(qū)與低流行區(qū)預(yù)防策略不同2.公眾衛(wèi)生教育3.衛(wèi)生人才的培養(yǎng)4.重型地貧患兒零出生5.中間型地貧患者的治療與保健2022/12/14（四）其他國(guó)家的防治經(jīng)驗(yàn)1.進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查：高流行區(qū)與低流362007.12.感謝！2007.12.感謝！37地中海貧血的預(yù)防及其控制地中海貧血的預(yù)防及其控制38提綱地中海貧血癥簡(jiǎn)介地中海貧血的類(lèi)型及其臨床癥狀地中海貧血的篩查診斷及基因診斷產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢(xún)地中海貧血的預(yù)防提綱地中海貧血癥簡(jiǎn)介39一、地中海貧血的簡(jiǎn)介地中海貧血（thalassemia,地貧）：是珠蛋白基因突變而導(dǎo)致一條或多條珠蛋白肽鏈的合成障礙或結(jié)構(gòu)異常，形成異常的血紅蛋白結(jié)構(gòu)，從而引起紅細(xì)胞損傷和慢性溶血的貧血性疾病。危害：重型地貧患兒常常因反復(fù)溶血性貧血和輸血治療而造成過(guò)高的鐵離子負(fù)荷，逐漸導(dǎo)致多臟器損害，于6歲～10歲治療無(wú)效死亡；中間型地貧患者也會(huì)因持續(xù)的慢性溶血性貧血而出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育落后、體能低于正常人，長(zhǎng)期處于患病和亞健康狀態(tài)。一、地中海貧血的簡(jiǎn)介地中海貧血（thalassemia,地4041重型地貧重型地貧中間型地貧4重型地貧重型地貧中間型地貧4142204060801001200－－－－－－－－－－血紅蛋白病是最常見(jiàn)的出生缺陷之一5204060801001200－－－－－－－－－－血紅蛋白42地中海貧血在全球的流行區(qū)圖示－－赤道兩側(cè)的濕潤(rùn)地帶為高發(fā)區(qū)地中海貧血在全球的流行區(qū)圖示－－赤道兩側(cè)的濕潤(rùn)地帶為高發(fā)區(qū)43中國(guó)高發(fā)省份地貧攜帶情況2022/12/14中國(guó)高發(fā)省份地貧攜帶情況2022/12/114445

地中海貧血,Thalassemia

-地中海貧血-地中海貧血

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HPFH(遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白癥)

異常血紅蛋白,Abnormalhemoglobin

HbS,鐮狀紅細(xì)胞性貧血

HbCS,-地中海貧血

HbE,-地中海貧血二、地中海貧血的類(lèi)型及其臨床癥狀8地中海貧血,Thalassemia二、地中海貧血的類(lèi)型45遺傳方式：常染色體隱性遺傳2022/12/14遺傳方式：常染色體隱性遺傳2022/12/1146地中海貧血的三級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防：主要是針對(duì)地貧高發(fā)地區(qū)的新生兒、中小學(xué)生或育齡人群，廣泛開(kāi)展地貧基因攜帶情況篩查診斷。二級(jí)預(yù)防：主要是針對(duì)攜帶同型地貧基因的夫婦每次懷孕后，對(duì)其胎兒進(jìn)行的地貧的產(chǎn)前診斷和所采取的相應(yīng)干預(yù)措施。三級(jí)預(yù)防：地貧的三級(jí)預(yù)防主要是針對(duì)早期發(fā)現(xiàn)的或被診斷為中重度地貧的患兒。2022/12/14地中海貧血的三級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防：主要是針對(duì)地貧高發(fā)地區(qū)的新生兒47地中海貧血——是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成障礙所致。地中海貧血地中海貧血——是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成障礙所致。12/14/2022云南省產(chǎn)前診斷中心遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白癥（HPFH）——是紅細(xì)胞內(nèi)有高濃度的HbF持續(xù)存在至成年。地貧的常見(jiàn)類(lèi)型地中海貧血——是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成障48血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)12/14/2022云南省產(chǎn)前診斷中心22;64,400Da血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)12/11/2022云南省產(chǎn)前診斷中心249表1人體不同發(fā)育時(shí)期的血紅蛋白主要類(lèi)型及其肽鏈組成2022/12/14表1人體不同發(fā)育時(shí)期的血紅蛋白主要類(lèi)型及其肽鏈組成20250α-珠蛋白基因從孕10周開(kāi)始終生表達(dá)；β-珠蛋白基因要在出生后才開(kāi)始表達(dá)2022/12/14α-珠蛋白基因從孕10周開(kāi)始終生表達(dá)；β-珠蛋白基因要在出生51地中海貧血－－鏈合成減少2022/12/14地中海貧血－－鏈合成減少2022/12/1152α-珠蛋白基因突變與基因型分類(lèi)導(dǎo)致α-地貧的遺傳缺陷主要有基因的大片段缺失突變和點(diǎn)突變，前者引起的地貧稱(chēng)為缺失型α-地貧，后者引起的地貧稱(chēng)為非缺失型α-地貧。正常二倍體細(xì)胞含4個(gè)α-珠蛋白基因拷貝(α1α2/α1α2)配子（單倍體生殖細(xì)胞）的基因型：1、α+地貧（α-地貧2），缺失一個(gè)α-基因（-α/）；2、α0地貧（α-地貧1），在同一個(gè)染色體上的兩個(gè)α-基因都缺失（--/）；3、非缺失型α-地貧，α-基因發(fā)生點(diǎn)突變或少數(shù)幾個(gè)堿基的缺失（記為αTα或ααT）。2022/12/14α-珠蛋白基因突變與基因型分類(lèi)導(dǎo)致α-地貧的遺傳缺陷主要有基53我國(guó)常見(jiàn)的α-地貧基因突變?nèi)笔偷刎氂?種：其中4種α0地貧：--SEA、--THAI、--FL和--HW；3種α+地貧-α3.7、-α4.2和-α3.7，中國(guó)南方最常見(jiàn)的3種是：東南亞缺失型--SEA、右側(cè)缺失-α3.7、左側(cè)缺失-α4.2。非缺失型突變有6種：αConstantSpringα（αCSα）、αQuongSzeα（αQSα）、αWestmeadα（αWSα）、αCD30α、αCD31α、αCD59α。α地貧遺傳缺陷及其突變基因組合可產(chǎn)生多種不同的基因型，導(dǎo)致輕重不等的臨床表型。2022/12/14我國(guó)常見(jiàn)的α-地貧基因突變?nèi)笔偷刎氂?種：其中4種α0地貧54α-地貧的臨床表現(xiàn)重型α-地貧（HbBart’s胎兒水腫綜合征）：胎兒在宮內(nèi)死亡或早產(chǎn)后數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡，胎兒皮膚蒼白、皮膚剝脫，全身水腫，輕度黃疸，肝脾腫大，體腔積液，巨大胎盤(pán)。--/--血紅蛋白H?。ㄖ虚g型α-地貧）：會(huì)有輕度到中度貧血，可有肝脾腫大和黃疸，地中海貧血面容，部分病例需要定期輸血治療。--/

--SEA,--SEA/

--SEA,--SEA/

αα攜帶者：通常只有1個(gè)基因突變，無(wú)臨床癥狀，血液學(xué)表型（血液常規(guī)＋血紅蛋白電泳）大多數(shù)陽(yáng)性，少數(shù)陰性。αTα/αα,α3.7α/αα,-SEAα/αα,等2022/12/14α-地貧的臨床表現(xiàn)重型α-地貧（HbBart’s胎兒水腫綜55β-珠蛋白基因突變與基因型β地貧也分為缺失型突變與非缺失型突變兩大類(lèi)。絕大多數(shù)β地貧是由于點(diǎn)突變（或少數(shù)幾個(gè)堿基的缺失和插入）所致，在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)了34種。中國(guó)人群中6種突變占β地貧基因突變總數(shù)的93.3%，分別是：CD41～42(-TCCT)、IVS-2-654(C→T)、CDl7(A→T)、-28(A→G)、CD26(G→A)和CD71～72（+A）。β地貧的基因型分類(lèi)：β0地貧：無(wú)β珠蛋白產(chǎn)生；β+地貧：有低于正常水平的β珠蛋白產(chǎn)生。2022/12/14β-珠蛋白基因突變與基因型β地貧也分為缺失型突變與非缺失型突56我國(guó)常見(jiàn)的β-地貧基因突變中國(guó)人群中6種突變占β地貧基因突變總數(shù)的93.3%，分別是：CD41～42(-TCCT)、IVS-2-654(C→T)、CDl7(A→T)、-28(A→G)、CD26(G→A)和CD71～72（+A）。我院在云南人群中發(fā)現(xiàn)的β地貧基因突變：CD26（G→A）、CD17（A→T）、CD41-42（-TCCT）、IVS-2-654（C→T）、-28（A→G）、CD71-72（+A）、CD27-28（+C）、IVS1-1nt1（G→T）、HbNewYork（341T→A）、HbD-LosAngeles（364G→C）等16種突變。2022/12/14我國(guó)常見(jiàn)的β-地貧基因突變中國(guó)人群中6種突變占β地貧基因突變57β-地貧的臨床表現(xiàn)β0/βN、β+/βN：攜帶者或輕型地貧，可無(wú)臨床癥狀或癥狀較輕。β0/β0、β0/β+、β+/β+：重型β地貧?；純貉t蛋白β鏈的生成部分或完全受到抑制，自出生后3~6個(gè)月起出現(xiàn)黃疸，貧血，肝脾腫大等臨床癥狀，2歲以后逐漸表現(xiàn)出顴骨隆起、眼距增寬、鼻梁低平等骨骼改變（地貧面容），發(fā)育滯后，需要靠輸血治療維持，多半在童年期夭折。β0/βN、β0/β+、β+/β+：中間型β地貧?？赡苁铅禄虻膯为?dú)突變導(dǎo)致，也可能修飾基因作用，或者由于合并異常血紅蛋白（如HbE）所致。2022/12/14β-地貧的臨床表現(xiàn)β0/βN、β+/βN：攜帶者或輕型58三、地貧篩查診斷及其基因診斷實(shí)驗(yàn)室的血液學(xué)表型分析是篩查的一線指標(biāo)，基于DNA分析的基因分析是確診指標(biāo)（一）篩查策略及篩查時(shí)間選擇（二）血液學(xué)表型分析的基本技術(shù)（三）基因診斷技術(shù)2022/12/14三、地貧篩查診斷及其基因診斷實(shí)驗(yàn)室的血液學(xué)表型分析是篩查的一592014年國(guó)家地貧防控的技術(shù)路線2022/12/14夫婦雙方或者一方的血常規(guī)：MCV<80fL或者M(jìn)CH<27pgα-地貧:α珠蛋白基因檢查血清鐵蛋白測(cè)定，肝脾B超檢查，臨床診斷雙方血紅蛋白電泳（地貧篩查實(shí)驗(yàn)室）：合并或僅Hb異常β-地貧:β及α珠蛋白基因檢查HbA2≤2.5%,血清鐵蛋白濃度正常HbA2≥3.5%,或HbF≥5.0%基因檢測(cè)和產(chǎn)前診斷實(shí)驗(yàn)室HPFH(遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)癥),隨訪觀察HGB≥110g/L,MCH>27pg,單純HbF≥2.0%遺傳咨詢(xún)，夫婦二人均攜帶基因突變時(shí)產(chǎn)前基因診斷，跟蹤治療婚前檢查夫婦、孕期檢查夫婦（縣級(jí)醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)）2014年國(guó)家地貧防控的技術(shù)路線2022/12/11夫婦雙方60（一）篩查策略及篩查時(shí)間選擇1篩查策略大人群篩查：育齡人群及育齡前人群目標(biāo)篩查：孕前及孕早期夫婦等2篩查時(shí)間選擇青少年人群接受篩查情況較好（≥80%）婚前篩查（希臘、意大利等國(guó)）預(yù)篩查誘導(dǎo)篩查（撒丁島等）效果明顯2022/12/14（一）篩查策略及篩查時(shí)間選擇1篩查策略2022/12/1161（二）血液學(xué)表型分析的基本技術(shù)1、全血細(xì)胞分析（FBC)：即血常規(guī)，RBC、HGB、MCV、MCH、HCT（紅細(xì)胞比容）、MCHC和RDW(紅細(xì)胞分布寬度）2、血紅蛋白組分分析：通過(guò)凝膠電泳、毛細(xì)管電泳、液相色譜（HPLC)等分析血紅蛋白成分： HbA、HbA2、HbF、HbH等的相對(duì)含量及異常血紅蛋白2022/12/14（二）血液學(xué)表型分析的基本技術(shù)1、全血細(xì)胞分析（FBC)：即62血常規(guī)：MCV、MCH：是篩查地貧攜帶者特異性最好的血常規(guī)指標(biāo);地貧表現(xiàn)：小細(xì)胞低色素，MCV≤80fl，MCH≤27pg排外其他原因貧血，缺鐵性貧血：SI、SFHGB:反應(yīng)受檢者是否貧血及貧血程度：輕、中，重，極重度貧血：100/105-90g/l，90-60g/l，60-40g/l，<40g/l2022/12/14血常規(guī)：MCV、MCH：是篩查地貧攜帶者特異性最好的血常規(guī)指63血紅蛋白電泳：正常參考值：2.5%﹤HbA2﹥3.5%,HbF﹤2%，無(wú)異常血紅蛋白若HbA2≦2.5%，和或者出現(xiàn)HbCS（Constantspring)、HbH、HbBart’s則疑為α地中貧血若HbA2≧3.5%，和或HbF﹥2%或出現(xiàn)HbE則疑為β地中海貧血或α復(fù)合β地貧若出現(xiàn)異常血紅蛋白（除上所述）則為異常血紅蛋白病2022/12/14血紅蛋白電泳：正常參考值：2.5%﹤HbA2﹥3.5%,64注意：假陽(yáng)性或漏診靜止型地貧攜帶者可能被血液學(xué)篩查大量漏診！血液學(xué)篩查可產(chǎn)生大量假陽(yáng)性！影響HbA2含量的其他因素有：缺鐵、鉛中毒、骨髓增生性疾病、鐵幼粒細(xì)胞性貧血會(huì)導(dǎo)致HbA2含量減低瘧疾、甲亢、HbS病能使HbA2含量增高2022/12/14注意：假陽(yáng)性或漏診靜止型地貧攜帶者可能被血液學(xué)篩查大量漏診！65（三）基因診斷技術(shù)Southern雜交：鼻祖方法，無(wú)法在臨床用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）連鎖分析單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析（SSCP）：不知所云等位基因特異性寡核苷酸分析法（ASO）跨越斷裂點(diǎn)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Gap-PCR）反向斑點(diǎn)雜交（PCR-RDB）流式熒光微珠雜交檢測(cè)法（Bobs）：一石多鳥(niǎo)DNA測(cè)序：一網(wǎng)打盡2022/12/14（三）基因診斷技術(shù)Southern雜交：鼻祖方法，無(wú)法在臨床66四、產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢(xún)（一）地貧的遺傳咨詢(xún)及其處理意見(jiàn)（二）地貧的產(chǎn)前診斷（三）針對(duì)孕婦產(chǎn)前診斷結(jié)果的解釋及處理2022/12/14四、產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢(xún)（一）地