中藥新藥開發(fā)2-選題與設(shè)計課件

中藥新藥選題與設(shè)計邱明豐1內(nèi)容科學選題方案設(shè)計實例選題原則需要性科學性可行性創(chuàng)新性效益性選題方法調(diào)查研究選題途徑課題來源3科學選題60億人口中20億感染了乙型肝炎病毒。慢性乙型肝炎病毒感染的為3.84億（全球人口的5%）。亞洲占2/3，中國占1/3，有9300萬病毒攜帶者。中國每年與乙肝相關(guān)的死亡是75萬人，占到死因的第七位。每年34萬死于乙肝感染，33萬人死于乙肝相關(guān)疾病，其他人死于丙肝等其它肝炎，多數(shù)人死于勞動力最強的年齡。5

（4）抗病毒性疾病藥（包括抗艾滋病藥）12月1日為世界艾滋病日

2007.10月底，中國艾滋病病毒感染者和艾滋病病人22萬3501例（艾滋病病人62838例，死亡報告22205例）

2009.11.30上海艾滋病疫情仍呈上升態(tài)勢，且新報告艾滋病病毒感染者和病人以45歲以下人群為主、以男性居多

1987年上海報告第一例艾滋病病毒感染者、1996年報告第一例艾滋病病人以來，截至2009年11月20日，上海累計報告艾滋病病毒感染者4828例。2009艾滋病病毒感染者人數(shù)比2008年同期增加四分之一。截至2009年底，估計上海目前存活的艾滋病病毒感染者和病人約7000人。6

（5）免疫功能調(diào)節(jié)藥（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、股骨頭無菌性壞死等）（6）功能紊亂調(diào)節(jié)藥（包括抗抑郁、抗焦慮、神經(jīng)衰弱、胃腸功能紊亂、功能性子宮出血、月經(jīng)不調(diào)、性功能障礙）（7）

急性熱病用藥（包括抗感染和鎮(zhèn)靜藥）（8）

延緩衰老藥（9）

抗風濕病類藥（包括類風濕藥等）（10）補益藥、養(yǎng)生保健類藥對比同類產(chǎn)品，應(yīng)該有2條以上優(yōu)勢，如更有效、更低毒、更廉價、更方便等

治療肝炎的水飛薊素片改滴丸：更有效、更速效7水飛薊素現(xiàn)有劑型片劑膠囊810水飛薊素滴丸和益肝靈片的藥時曲線

12Ming-fengQiu,WeiJia,Shao-shunLi,et,al.ANewSilymarinPreparationUsingSolidDispersionTechnique,AdvancesinTherapy(IF=0.829),Vol.22,(6)595-600,2005可行性人力、物力（設(shè)備、經(jīng)費等）、情報等綜合配套規(guī)范化：依法（藥品注冊管理辦法等）設(shè)計實施申報原輔料有標準，來源充足工藝合理，廠家可產(chǎn)藥理有相應(yīng)病種原則臨床方案可行14創(chuàng)新性

以安宮牛黃丸為基礎(chǔ)保效改劑開發(fā)清開靈注射液，急診用藥微波干燥和噴霧干燥的粉狀阿膠，加入泡騰劑制成“阿膠泡騰顆粒劑”速溶、碳酸型飲料風味

效益性：社會效益、經(jīng)濟效益15選題方法調(diào)查研究臨床調(diào)研：臨床需要（腎炎水腫）、病證選擇文獻調(diào)研:科技圖書（藥典、部標、地標）、期刊雜志、會議論文、研究生論文、專利網(wǎng)、藥監(jiān)局網(wǎng)、其他網(wǎng)絡(luò)

市場調(diào)研（特別是同類產(chǎn)品）、信息咨詢隨時關(guān)注同類產(chǎn)品開發(fā)動態(tài)

16選題途徑古典醫(yī)籍：日本后生省210個漢方80％來源于《傷寒》《金匱》

治療冠心病良藥蘇冰滴丸由宋代《太平惠民和劑局方》蘇合香丸（15味）名醫(yī)經(jīng)驗方：枕中健腦液源于凌一揆名醫(yī)法定處方（復方丹參片改滴丸）、單驗秘方協(xié)定處方、臨床科研方（復方丹參片）國家部省招標、世界新藥研究動態(tài)17課題來源政府組織項目:縱向課題，十一五、863、973、重大科學計劃、中藥現(xiàn)代化橫向課題:企業(yè)、研究機構(gòu)等委托、合作自選課題：興趣18

根據(jù)現(xiàn)有條件確定研究方向集中構(gòu)思、設(shè)想和意圖，描繪路線、方法和步驟計劃階段目標和最終目標按照制定的方案進行研究20目的增強項目預(yù)見性、減少風險性

高技術(shù)：現(xiàn)代藥學技術(shù)、現(xiàn)代藥理毒理技術(shù)、現(xiàn)代臨床技術(shù)高投入：臨床前的藥學、藥理、毒理等投入50萬以上高風險：批臨床風險、批生產(chǎn)風險生產(chǎn)成本投入風險（多糖生產(chǎn)車間）、市場開拓風險

周期長：3-5年21提高研究水平：制劑水平、質(zhì)控水平、療效

速效高效（固體分散技術(shù)－滴丸）長效（緩釋控釋）

劑量小（提取純化，復方丹參緩釋片，一天2片）毒性小（緩釋控釋）

TLC一般要求10味以上處方鑒別不少于1/310味以下處方鑒別不少于1/2

5味以下處方全部鑒別（復黃片）23降低科研成本合理設(shè)計專家論證預(yù)試調(diào)整少走彎路控制成本

處方、工藝為基石，不能隨意變動24各藥成分理化性質(zhì)：劑型選擇（水飛薊素溶解性、黃連苦味）工藝路線（人參提取皂苷、多糖）提取分離條件(大孔吸附樹脂提純?nèi)藚⒃碥?質(zhì)量標準方案（醇提人參皂苷Rg1進行含測）穩(wěn)定性考察（一般不選揮發(fā)油指標）26《辦法》、指導原則等有關(guān)法規(guī)：新藥類別研究內(nèi)容申報資料藥典、部標等法定標準：制劑通則檢查項目、鑒別和含量測定方法

復方丹參滴丸中丹參素HPLC測定含量27文獻調(diào)研預(yù)試：如浸膏收率與劑型選擇（片一天最多24片，膠囊一天最多24粒）設(shè)計：盡可能查全文獻的基礎(chǔ)上進行論證調(diào)整：科學、合理、可行程序28水飛薊素臨床需要、藥物性質(zhì)用藥對象、給藥劑量劑型選擇性狀、鑒別、含量測定檢查-溶出度（溶散時限）生物利用度、微生物限度質(zhì)量標準穩(wěn)定性水飛薊素滴丸處方設(shè)計成型工藝制劑成型有效性水飛薊素滴丸研究實例技術(shù)路線示意圖安全性主要藥效學急毒、長毒30目的根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（試行），按中藥八類新藥申報（“改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑”），集中突破新劑型研究、提高生物利用度與溶出、使其在同類產(chǎn)品中具有獨到之處，力爭獲得國家新藥證書。一、選題目的與意義31意義臨床病證需要角度市場產(chǎn)品需要角度本品種特色及預(yù)試驗情況32臨床病證需要角度：病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的常見傳染病，具有傳染性強、傳播途徑復雜，流行面廣泛、發(fā)病率較高等特點。臨床主要表現(xiàn)為乏力、食欲減退、惡心、上腹部不適、肝臟腫大及肝功能損害，部分病人可有黃疸和發(fā)熱。病毒性肝炎從病源學上分為甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五種，臨床分型可分為急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎和肝炎肝應(yīng)變等。急性肝炎病人大多在6個月以內(nèi)恢復，乙型、丙型和丁型肝炎易于演變成慢性，慢性肝炎具有病程長、纏綿難愈的特點，最終導致肝硬化或肝癌。慢性乙型肝炎、丙型肝炎與原發(fā)性肝細胞癌的發(fā)生密切相關(guān)。33目前病毒性肝炎患者數(shù)量呈增加趨勢，據(jù)調(diào)查，目前我國病毒性肝炎患者和乙肝病毒攜帶者分別占全國總?cè)丝诘?0%～15％（約1.3～2.0億人），其中慢性肝炎病患者約有2000多萬例，每年死于肝炎的人口有50萬左右,且每年大約有200萬新的肝炎患者。因此該病正嚴重危害著我國人民的身心健康、正常工作與生活，已經(jīng)成為影響我國人民健康的重大疾病之一。34

市場產(chǎn)品需要角度目前，2002年全國肝病用藥市場規(guī)模就已經(jīng)達到32.5億人民幣，市場潛力與前景巨大。臨床上用于病毒性肝炎的藥物多達300多種（中成藥40余種）按其藥理作用可分類為以下三類：（1）抗肝炎病毒藥：主要抑制乙型肝炎病毒的復制，以α干擾素、賀普丁、拉米夫定等為代表。（2）免疫調(diào)節(jié)劑：增強免疫力，如免疫核糖核酸、胸腺肽、甘利欣、香菇多糖等。（3）保肝降酶藥：可改善肝細胞功能、促進肝細胞修復、降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶等，如益肝靈片、五酯膠囊等。35本品種特色及預(yù)試驗情況

益肝靈片為第一代肝炎治療中成藥，已經(jīng)于1993年列入衛(wèi)生部中藥成方制劑第八冊，并進入國家基本藥物目錄，已經(jīng)具有穩(wěn)定的市場，單品種銷售達3000萬元人民幣以上，為新型中藥制劑開發(fā)奠定了市場基礎(chǔ)。國內(nèi)現(xiàn)有的水飛薊素制劑益肝靈片（包括糖衣片和薄膜衣片）主要由上海復星朝暉藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。

預(yù)試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)：我們制備滴丸10分鐘內(nèi)溶出即超過50％，是益肝靈片和水飛薊素膠囊的5～6倍，45分鐘內(nèi)溶出達70％；60分鐘內(nèi)的溶出是片劑和膠囊的2～3倍，見圖。3637制備工藝設(shè)計質(zhì)量標準設(shè)計穩(wěn)定性設(shè)計(藥效學設(shè)計)(毒理學設(shè)計)二、研究內(nèi)容設(shè)計38原料的前處理提取純化制劑成型中試制備工藝設(shè)計39原料的前處理設(shè)計——鑒定與檢驗鑒定依據(jù):《化學藥品地標轉(zhuǎn)國家藥品標準》第七冊，標準編號為WS-10001-(HD-0600)-2002，藥品批準文號為國藥準字H32025677

檢驗內(nèi)容:（方法、指標、標準物質(zhì)、標準要求等）性狀鑒別檢查含量測定40性狀:應(yīng)為淺黃色松散粉末，無特殊氣味。（或應(yīng)符合標準）鑒別：進行黃酮類的醋酸鉛沉淀反應(yīng)和鹽酸鋅粉反應(yīng)。取水飛薊素0.1g，加甲醇10ml，振搖，濾過。取續(xù)濾液3ml，加醋酸鉛試液1ml，即產(chǎn)生黃色沉淀。取續(xù)濾液1ml，加鋅粉少許及鹽酸數(shù)滴，即顯玫瑰紅色。41檢查：按照中國藥典2005年版一部附錄ⅧL項下方法進行干燥失重（<4%），按照——方法進行重金屬(<20ppm)砷鹽檢查

(<5ppm)含量測定:以水飛薊賓對照品采用標準HPLC方法測定含量

42原料的前處理設(shè)計——藥材的炮制與加工炮制：依據(jù)、方法、要求加工：規(guī)格、方法、要求如粉碎：藥物選擇、程度、方法、收率本項目未涉及43提取純化設(shè)計工藝路線設(shè)計：依據(jù)（成分等）、藥物分組、具體路線工藝條件選擇：提取純化：藥物選擇、方法、條件設(shè)計濃縮干燥：方法、條件設(shè)計評價指標與實驗方法選擇：指標選擇依據(jù)與方法本項目未涉及

44制劑成型設(shè)計成型方法制劑處方：輔料種類、用量、用法成型工藝條件45制備方法選擇或設(shè)計：有熔融法、溶劑法、熔融－溶劑法以及表面分散法等，由于聚乙二醇（PEG）為結(jié)晶性聚合物，熔點較低，適宜用熔融法制備。（理論依據(jù)或根據(jù)成分性質(zhì)擬比較方法）配液條件設(shè)計：PEG的熔點約為60℃，因此選擇熔料及保溫溫度選擇為60～90℃制備滴丸，看成型性，并測定加熱前后水飛薊素含量看藥物穩(wěn)定性。46制劑處方設(shè)計基質(zhì)選擇依據(jù)：本試驗旨在提高水飛薊素的溶出，須選用水溶性基質(zhì)，聚乙二醇類無生理活性，化學穩(wěn)定性好，易溶于水，可用于釋放水溶性或油溶性藥物，且其熔點低，極易與藥物熔融形成固體分散體，宜于藥物的溶解、熔融、滴制和成型，是滴丸中最常用的水溶性固體基質(zhì)。故本試驗選擇PEG4000、PEG6000或者兩者不同比例的混合物為基質(zhì)。配比試驗：以成型性、體外溶出度等為評價指標，采用單因素試驗法初選基質(zhì)、冷凝液、助溶劑以及基質(zhì)與藥物的比例，再使用正交實驗確定最終的處方。

47基質(zhì)中PEG6000含量（%）基質(zhì)用量（g）圓整度丸重差異（%）硬度15min溶出（%）0%100.7214.78一般48.1440%100.8724.55一般47.8250%100.8712.74較好53.1360%100.9604.20好53.4980%100.9883.98很好56.0490%100.9123.49很好56.23100%100.9663.16很好57.5148基質(zhì)比例設(shè)計藥物：基質(zhì)（g/g）基質(zhì)用量/g滴制難易成型性硬度1：22一般不能成型—1：33一般不能成型—2：73.5較好一般一般1：44較好好較好2：94.5好好較好1：55好好好1：66很好很好很好49藥物基質(zhì)比例設(shè)計冷凝液選擇：種類、溫度與去除方法選擇試劑成型性液體石蠟一般二甲硅油較好液體石蠟：二甲硅油=1：1（v/v）好50冷凝液種類設(shè)計溫度（℃）成型性5一般10好15較好方法理論含量（％）處理后含量（％）潔凈度石油醚洗滌1613.82好試紙擦拭1615.38好51冷凝溫度設(shè)計冷凝液去除方法設(shè)計滴制條件選擇

在滴制過程中，對滴丸的影響因素較多，如滴制溫度及速度、滴管口徑（內(nèi)徑和外徑）、冷卻液溫度等均可能影響滴丸的圓整度、硬度、溶散時間、丸重差異等。擬選用滴制溫度（℃）、滴速（d/min）、滴距（cm）、滴頭內(nèi)外經(jīng)（mm/mm）為因素，設(shè)計四因素三水平的正交實驗，以圓整度及丸重差異為評價指標，優(yōu)選最佳方案。

52滴距（cm）成型情況4很好6好8較好10一般水平因素ABCD滴制溫度（℃）滴速（d/min）滴頭內(nèi)外徑（mm/mm）空白170302.4/3.4280403/3.6390503.6/553滴距設(shè)計滴制條件設(shè)計試驗號ABCD圓整度丸重差異/%溶出/%綜合評分實驗111110.9332.9864.1163.702實驗212220.8665.6365.6257.556實驗313330.7809.9264.2352.116實驗421230.9213.6266.1563.291實驗522310.8219.8066.6554.350實驗623120.9452.7664.0364.843實驗731320.8458.7166.4455.370實驗832130.9403.9168.3263.202實驗933210.8853.7171.9863.427Ⅰ57.79160.78863.91660.493Ⅱ60.82858.36961.42559.256Ⅲ60.66660.12953.94559.536R3.0372.4199.9711.23754實驗號因素圓整度丸重差異（%）溶出（%）ABC滴制溫度（℃）滴速（d/min）滴頭內(nèi)外徑（mm/mm）180302.4/3.49.8615.4168.93280302.4/3.49.8705.3469.09380302.4/3.49.8655.3870.0355工藝驗證設(shè)計中試與三批樣品制備

按制劑處方量的10倍以上進行樣品制備，考察中試制備工藝的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，考察工藝質(zhì)量是否穩(wěn)定可行，設(shè)備及其性能的適應(yīng)性，修訂和完善適合生產(chǎn)的制備工藝，并制得樣品。56批號031015031016031017水飛薊素（g）132013201320PEG6000（g）422442244224PEG4000（g）105610561056應(yīng)收成品（丸）100000100000100000實收成品（丸）926429435195949成品率（％）92.6494.3595.95水飛薊素（mg/丸）4水飛薊賓（mg/丸）1.841.881.89性狀棕色圓形滴丸，氣微，味微甜、苦棕色圓形滴丸，氣微，味微甜、苦棕色圓形滴丸，氣微，味微甜、苦鑒別（水飛薊賓、水飛薊素）可檢出可檢出可檢出重量差異限度合格合格合格溶出度檢查合格合格合格微生物限度合格合格合格中試設(shè)計57（1）依據(jù)中國藥典（2005年版）一部滴丸項下的規(guī)定對水飛薊素滴丸進行丸重差異檢查及溶出度的考察。（2）采用薄層色譜法鑒別滴丸中的水飛薊賓。（3）采用紫外分光光度法和高效液相色譜法檢測滴丸中水飛薊素的含量。質(zhì)量標準設(shè)計58性狀：根據(jù)三批中試樣品實際性狀擬定。鑒別：擬以水飛薊賓為對照采用HPLC方法進行鑒別檢查：按藥典規(guī)定擬進行重量差異、溶出度、微生物限度檢查、重金屬、砷鹽檢查等項目。本品的丸重為34mg，重量差異限度為±10%，超出限度的丸數(shù)不多于2，超出限度一倍的丸數(shù)不多于1。45分鐘內(nèi)釋放不低于75%。59批號細菌數(shù)霉菌、酵母菌數(shù)大腸桿菌數(shù)結(jié)論040315＜1000＜100未檢出符合要求040316＜1000＜100未檢出符合要求040317＜1000＜100未檢出符合要求60微生物限度設(shè)計批號重金屬砷鹽0403153.46ppm未檢出0403163.50ppm未檢出0403173.46ppm未檢出61重金屬砷鹽含量測定設(shè)計：指標選擇、方法學考察、樣品測定為了控制本品中水飛薊素和水飛薊賓的含量，分別采用紫外分光光度法和高效液相色譜法分別測定本品中水飛薊素和水飛薊賓的含量。

62專屬性：擬比較對照品、溶劑、空白滴丸、原料、制劑色譜圖，看專屬性。線性和范圍考察：擬選擇五種濃度對照品溶液進行測定。相關(guān)系數(shù)R應(yīng)為0.999以上。精密度考察：擬進行對照品和樣品的精密度考察，RSD不應(yīng)超過2%水飛薊賓HPLC含量測定設(shè)計63溶劑空白滴丸水飛薊賓水飛薊素水飛薊素滴丸64專屬性兩個非對映體的混合物No.進樣量（μg）峰面積10.0848194.7720.1696389.6230.2544525.6340.424938.1550.8482007.4761.2723002.78回歸方程A=2391X-40.12r=0.999665線性和范圍No.對照品溶液峰面積供試品溶液峰面積1980.511619.172982.401608.583981.261614.054983.801603.775980.121619.83平均峰面積981.621613.08RSD0.15%0.43%66精密度設(shè)計穩(wěn)定性：擬進行對照品和樣品的精密度考察，RSD不應(yīng)超過2%重復性：擬對樣品重復制備五份進行測定。回收率試驗樣品測定67測定時間（h）對照品溶液峰面積供試品溶液峰面積0944.511639.172952.401608.584951.261614.056983.801603.778980.121629.83平均峰面積962.421619.08RSD1.88%0.92%測定時間（天）對照品溶液峰面積供試品溶液峰面積0980.121629.831979.431663.562982.191677.4531000.191654.95平均峰面積985.481656.45RSD1.00%1.21%68穩(wěn)定性設(shè)計No.取樣量（mg）峰面積含量（％）117.6469.085.44254.81450.685.42358.21522.305.35465.01596.385.31563.91606.135.44平均含量5.39RSD1.09%69重復性設(shè)計No.加入量（μg）測得量（μg）回收率（%）1339.2337.599.502339.2336.899.283678.4674.899.474678.4683.5100.7551017.61019.0100.1461017.61027.5100.97平均回收率100.02RSD0.72%70回收率設(shè)計批號平均丸重（mg）含量（mg/丸）04031533.91.8404031634.61.8804031734.51.8971樣品測定制備三批樣品，根據(jù)制訂的質(zhì)量標準草案對其進行，采用室溫留樣法，進行穩(wěn)定性考察?？疾祉椖堪ㄍ庥^性狀、鑒別、含量測定及衛(wèi)生學檢查等。將市售包裝制劑，置于室溫自然條件下，于0、1、2、3、6、12月，分別取樣觀察。穩(wěn)定性設(shè)計72制劑穩(wěn)定性試驗報告樣品名稱：水飛薊素滴丸批號：031201生產(chǎn)日期：2003年12月1日檢驗日期結(jié)果項目0月2003.121月2004.12月2004.23月2004.36月2004.612月2004.12性狀棕黃色圓形滴丸，氣微，味微甜、苦棕黃色圓形滴丸，氣微，味微甜、苦棕黃色圓形滴丸，氣微，味微甜、苦棕黃色圓形滴丸，氣微，味微甜、苦棕黃色圓形滴丸，氣微，味微甜、苦棕黃色圓形滴丸氣微味微甜、苦鑒別檢出水飛薊素和水飛薊賓檢出水飛薊素和水飛薊賓檢出水飛薊素和水飛薊賓檢出水飛薊素和水飛薊賓檢出水飛薊素和水飛薊賓檢出水飛薊素和水飛薊賓檢查重量差異限度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定溶出度87.20％87.90％86