腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理培訓(xùn)講義課件

腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理1（優(yōu)選）腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理（優(yōu)選）腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理2血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素腎素－血管緊張素系統(tǒng)糜酶AT1、AT2、AT3、AT4生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素腎素－血管緊張素系3血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素腎素－血管緊張素系統(tǒng)糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質(zhì)等失活血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素腎素－血管緊張素系4AngⅡ作用1.血管2.心臟3.腎AngⅡ作用1.血管5AngⅡ作用1.血管1）調(diào)節(jié)血管張力和內(nèi)皮功能2）血管重塑(+)AT1-R縮血管→BP↑抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重構(gòu)(+)AT2-R抑制血管重構(gòu)高血壓動(dòng)脈粥樣硬化AngⅡ作用1.血管(+)AT1-R(+)AT2-R6血管重構(gòu)1989年，Baumbach等在研究高血壓的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，在其慢性病程中腦動(dòng)脈血管內(nèi)徑和外徑都減少，血管壁厚度與腔徑的比值增加，而血管壁的橫截面積不變，首次提出血管重構(gòu)的概念。血管重構(gòu)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，其內(nèi)容包括細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡以及基質(zhì)成分合成、降解和重新排列等過(guò)程。血管重構(gòu)1989年，Baumbach等在研究高血壓的時(shí)候發(fā)現(xiàn)7AngⅡ作用2.心臟1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA(+)AT1-R促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)(+)AT2-R抑制心臟重構(gòu)(誘導(dǎo)凋亡)2）心臟重塑3）冠脈(+)AT1-R；促神經(jīng)末梢釋放NA收縮充血性心衰心肌梗死AngⅡ作用2.心臟自分泌(+)AT1-R(+)A8AngⅡ作用3.腎1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑2)腎血流量、腎小球率過(guò)濾影響對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小AAngⅡ腎血流量腎小球?yàn)V過(guò)率低濃度↓（±）高濃度↓↓高血壓腎損害AngⅡ作用3.腎AngⅡ腎血流量腎小球?yàn)V過(guò)率低濃度93）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑胰島素受體增敏胰島素受體BK↑腎保護(hù)、損傷AngII↓BK↑1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑高血壓，CHF,心肌梗死活性藥，降壓作用起效快，有自由基清除作用，對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用起效快，分布廣，半衰期2h。高血壓，CHF，LVH，心肌梗死、腎臟保護(hù)等前藥，作用出現(xiàn)緩慢但維持時(shí)間較長(zhǎng)結(jié)合力強(qiáng)、效能高、種類多AngⅡ是RAS重要活性物質(zhì)；活性藥，降壓作用起效快，有自由基清除作用，對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用胰島素受體增敏胰島素受體BK↑高血壓，CHF，LVH，心肌梗死、腎臟保護(hù)等口服吸收快，F(xiàn)=75%，食物影響其吸收，進(jìn)餐前1h服用腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理1）抑制心臟重構(gòu)高血壓、充血性心力衰竭、心梗、糖尿病性腎病胰島素受體增敏胰島素受體BK↑對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小A活性藥，降壓作用起效快，有自由基清除作用，對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理(3)含磷酸基類：福辛普利⒈阻止AngⅡ生成；非前藥，不受食物影響。腎血流量↑,腎小球?yàn)V過(guò)率↑高血壓、CHF、心梗、糖尿病腎病(FDA批準(zhǔn))心臟BK↑緩激肽(+)B2R肝+腎消除，肝腎功能減退者一般不需要減量；促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)前藥，作用出現(xiàn)緩慢但維持時(shí)間較長(zhǎng)口服易吸收，不受食物影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)←ACE

←卡托普利1）調(diào)節(jié)血管張力和內(nèi)皮功能3）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑胰島素受體增敏10小結(jié)AngⅡ是RAS重要活性物質(zhì)；AT1,AT2R與心血管、腎生理病理過(guò)程相關(guān)；尤其AT1R參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。失血、失水——Ras（+）調(diào)節(jié)循環(huán)功能；有臨床意義的Ras過(guò)度激活——產(chǎn)生高血壓等的原因之一。小結(jié)AngⅡ是RAS重要活性物質(zhì)；11思考如何治療AngⅡ引起的病變？思考如何治療AngⅡ引起的病變？12肝腎雙通道排泄，較少引起蓄積中毒。高血壓，CHF,心肌梗死⒈阻止AngⅡ生成；次磷酸基團(tuán)前藥，親脂性高，長(zhǎng)效。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎血流量↑,腎小球?yàn)V過(guò)率↑對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小A充血性心衰療效>其他血管舒張藥與強(qiáng)心藥緩激肽(+)B2R3）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑久用血鋅降低或含SH結(jié)構(gòu)引起腎血流量↑,腎小球?yàn)V過(guò)率↑與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)胰島素受體增敏胰島素受體BK↑結(jié)合力強(qiáng)、效能高、種類多旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA有臨床意義的Ras過(guò)度激活——產(chǎn)生高血壓等的原因之一。腎血流量↑,腎小球?yàn)V過(guò)率↑腎保護(hù)、損傷AngII↓BK↑起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)（24h），作用強(qiáng)（是卡托普利10倍）。肝腎雙通道排泄，較少引起蓄積中毒。胰島素受體增敏胰島素受體BK↑血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素腎素－血管緊張素系統(tǒng)糜酶AT1、AT2-R生理病理-血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質(zhì)等失活腎素抑制藥血管緊張素酶抑制藥(ACEI)糜酶抑制藥AT1-R拮抗藥肝腎雙通道排泄，較少引起蓄積中毒。血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換13第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

（ACEI）卡托普利第一個(gè)1981年

已批準(zhǔn)上市至少有17種

治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

（ACEI）卡托普利第一個(gè)14(1)含巰基類：卡托普利(2)含羧基類：依那普利

結(jié)合力強(qiáng)、效能高、種類多(3)含磷酸基類：福辛普利←ACE

←卡托普利化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類多為前藥(1)含巰基類：卡托普利←ACE

←卡托普利化學(xué)15血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ACEI藥理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質(zhì)等失活A(yù)CEI血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ACEI藥理作用糜16AngⅡ作用1.血管1）調(diào)節(jié)血管張力和內(nèi)皮功能(+)AT1-R縮血管→BP↑抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重構(gòu)(+)AT2-R抑制血管重構(gòu)2）血管重塑AngⅡ作用1.血管(+)AT1-R(+)AT2-R17AngⅡ作用2.心臟1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA(+)AT1-R促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)(+)AT2-R抑制心臟重構(gòu)(誘導(dǎo)凋亡)2）心臟重塑3）冠脈(+)AT1-R；促神經(jīng)末梢釋放NA收縮AngⅡ作用2.心臟自分泌(+)AT1-R(+)A18AngⅡ作用3.腎1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑2)腎血流量、腎小球率過(guò)濾影響對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小AAngⅡ腎血流量腎小球?yàn)V過(guò)率低濃度↓（±）高濃度↓↓**但在腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病患者，可能加重腎損傷AngⅡ作用3.腎AngⅡ腎血流量腎小球?yàn)V過(guò)率低濃度19血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ACEI藥理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質(zhì)等失活A(yù)CEI血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ACEI藥理作用糜20激肽系統(tǒng)緩激肽(+)B2RNO,PGI2,EDHF釋放↑舒張血管→BP↓抗血小板聚集腎血流量↑,腎小球?yàn)V過(guò)率↑抑制水鈉重吸收→利尿心肌保護(hù)增敏胰島素受體咳嗽，支氣管痙攣血管神經(jīng)性水腫低血糖激肽系統(tǒng)緩激肽(+)B2RNO,PGI2,EDHF釋21ACEI藥理作用共同機(jī)制()ACE⒈阻止AngⅡ生成；⒉保存緩激肽活性。ACEI藥理作用共同機(jī)制22藥理作用1.血管1）舒張血管AngII↓BK↑2）保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞AngII↓

能逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰動(dòng)脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張作用3）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑藥理作用1.血管232.心臟BK↑1）抑制心臟重構(gòu)2）抗心肌缺血與心肌保護(hù)

抗心肌缺血、梗死，減輕缺血再灌注損傷，保護(hù)心肌對(duì)抗自由基損傷3.血小板抗血小板聚集BK↑4.胰島素受體增敏胰島素受體BK↑5.腎保護(hù)、損傷AngII↓BK↑2.心臟BK↑24臨床應(yīng)用1.高血壓伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人，ACEI作為首選。2.充血性心衰療效>其他血管舒張藥與強(qiáng)心藥3.心肌梗死改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流4.糖尿病性腎病和其他腎病不包括腎動(dòng)脈阻塞或硬化引起的雙側(cè)腎血管病臨床應(yīng)用1.高血壓25血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ACEI不良反應(yīng)糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質(zhì)等失活A(yù)CEI輕微，耐受良好血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ACEI不良反應(yīng)糜26與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)首劑低血壓、高血鉀、急性腎功能損害（雙腎動(dòng)脈阻塞或硬化）與BK有關(guān)的反應(yīng)低血糖、干咳；血管神經(jīng)性水腫久用血鋅降低或含SH結(jié)構(gòu)引起味覺(jué)及嗅覺(jué)障礙；皮疹、粒細(xì)胞減少畸胎胎兒肺、腎發(fā)育不全,可能低血壓引起羊水減少。與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)27常用ACEI卡托普利1.口服吸收快，F(xiàn)=75%，食物影響其吸收，進(jìn)餐前1h服用2.活性藥，降壓作用起效快，有自由基清除作用，對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用3.高血壓、充血性心力衰竭、心梗、糖尿病性腎病常用ACEI卡托普利28依那普利1.口服易吸收，不受食物影響2.前藥，作用出現(xiàn)緩慢但維持時(shí)間較長(zhǎng)3.對(duì)ACE的抑制作用比卡托普利強(qiáng)10倍；降壓時(shí)主要降低外周阻力，對(duì)HR、心輸出量無(wú)明顯影響4.AR較少，輕微，不影響繼續(xù)治療依那普利1.口服易吸收，不受食物影響29口服易吸收，不受食物影響3）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）能逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰動(dòng)脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張作用腎保護(hù)、損傷AngII↓BK↑高血壓，CHF,心肌梗死，糖尿病性腎病對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小A抑制AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、NE釋放及心血管重構(gòu)，具有抗高血壓、抗心衰、保護(hù)靶器官及利鈉作用等。伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人，ACEI作為首選。促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)充血性心衰療效>其他血管舒張藥與強(qiáng)心藥糖尿病性腎病和其他腎病促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)腎保護(hù)、損傷AngII↓BK↑旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA3）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小A高血壓，CHF,心肌梗死福辛普利含磷酸基，前藥親脂性強(qiáng)，在心、腦分布較多，腎臟分布較少對(duì)心、腦ACE抑制作用強(qiáng)而持久肝+腎消除，肝腎功能減退者一般不需要減量；乳汁有分泌，哺乳期禁用口服易吸收，不受食物影響福辛普利含磷酸基，前藥30常用ACEI藥物卡托普利依那普利福辛普利前藥否是是F(%)754036食物影響是否否起效時(shí)間(h)0.511達(dá)峰時(shí)間(h)14~63~6持效時(shí)間(h)6~1212~2424分布較廣較廣心腦、乳汁蛋白結(jié)合率305095代謝肝50-60%肝肝腸70-80%排泄腎腎膽+腎+乳汁作用10×卡托普利心腦抑制強(qiáng)應(yīng)用高血壓，CHF,心肌梗死，糖尿病性腎病高血壓，CHF,心肌梗死高血壓，CHFAR-SH較少較少，哺乳期忌常用ACEI藥物卡托普利依那普利福辛普利前藥否是是F(%)731ACEI各藥特點(diǎn)藥物特點(diǎn)應(yīng)用不良反應(yīng)卡托普利非前藥，易受食物影響，宜餐前服用。起效快，分布廣，半衰期2h。降壓持續(xù)8-12h；-SH，清除自由基。改善心室重構(gòu)。高血壓、CHF、心梗、糖尿病腎病(FDA批準(zhǔn))毒性小，咳嗽、青霉胺樣反應(yīng)。禁用：雙腎動(dòng)脈阻塞或狹窄依那普利前藥，不受食物影響。起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)（24h），作用強(qiáng)（是卡托普利10倍）。改善心室重構(gòu)。同上不含-SH賴諾普利非前藥，不受食物影響。起效及維持時(shí)間比依那普利稍強(qiáng)。同上不含-SH貝(苯)那普利前藥，快效，長(zhǎng)效，強(qiáng)效。血漿消除呈雙向，對(duì)腎臟親和力強(qiáng)，腎臟保護(hù)作用。部分經(jīng)肝臟排泄。同上不含-SH福辛普利次磷酸基團(tuán)前藥，親脂性高，長(zhǎng)效。心腦作用強(qiáng)而持久。肝腎雙通道排泄，較少引起蓄積中毒。同上不含-SH哺乳者禁用ACEI各藥特點(diǎn)藥物特點(diǎn)應(yīng)用不良反應(yīng)卡托普利非前藥，易受食物32第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥AT1受體拮抗藥第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥AT1受體拮抗藥33血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ARB藥理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質(zhì)等失活A(yù)T1-R拮抗藥血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ARB藥理作用糜酶34AngⅡ作用1.血管1）調(diào)節(jié)血管張力和內(nèi)皮功能(+)AT1-R縮血管→BP↑抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重構(gòu)(+)AT2-R抑制血管重構(gòu)2）血管重塑AngⅡ作用1.血管(+)AT1-R(+)AT2-R35AngⅡ作用2.心臟1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA(+)AT1-R促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)(+)AT2-R抑制心臟重構(gòu)(誘導(dǎo)凋亡)2）心臟重塑3）冠脈(+)AT1-R；促神經(jīng)末梢釋放NA收縮AngⅡ作用2.心臟自分泌(+)AT1-R(+)A36AngⅡ作用3.腎1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑2)腎血流量、腎小球率過(guò)濾影響對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小AAngⅡ腎血流量腎小球?yàn)V過(guò)率低濃度↓（±）高濃度↓↓注：雙腎動(dòng)脈阻塞或硬化腎功能損害AngⅡ作用3.腎AngⅡ腎血流量腎小球?yàn)V過(guò)率低濃度37ARB藥理作用及應(yīng)用藥理作用()AT1R2.反饋性AngⅡ↑，(+)AT2R應(yīng)用高血壓ARB藥理作用及應(yīng)用藥理作用38高血壓，CHF,心肌梗死，糖尿病性腎病如何治療AngⅡ引起的病變？尤其AT1R參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。自分泌(+)AT1-R1）舒張血管AngII↓BK↑起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)（24h），作用強(qiáng)（是卡托普利10倍）。高血壓，CHF,心肌梗死，糖尿病性腎病第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

（ACEI）對(duì)ACE的抑制作用比卡托普利強(qiáng)10倍；3）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑結(jié)合力強(qiáng)、效能高、種類多肝腎雙通道排泄，較少引起蓄積中毒。自分泌(+)AT1-R高血壓，CHF,心肌梗死前藥，作用出現(xiàn)緩慢但維持時(shí)間較長(zhǎng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）（優(yōu)選）腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理尤其AT1R參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)（24h），作用強(qiáng)（是卡托普利10倍）。2）抗心肌缺血與心肌保護(hù)口服易吸收，不受食物影響注：雙腎動(dòng)脈阻塞或硬化腎功能損害口服吸收快，F(xiàn)=75%，食物影響其吸收，進(jìn)餐前1h服用注：雙腎動(dòng)脈阻塞或硬化腎功能損害血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）心肌梗死改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流心臟BK↑對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小A心臟BK↑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）AR較少，輕微，不影響繼續(xù)治療AT1、AT2、AT3、AT4血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)1）調(diào)節(jié)血管張力和內(nèi)皮功能降壓時(shí)主要降低外周阻力，對(duì)HR、心輸出量無(wú)明顯影響自分泌(+)AT1-R促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)AT1、AT2、AT3、AT4與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)胰島素受體增敏胰島素受體BK↑充血性心衰療效>其他血管舒張藥與強(qiáng)心藥對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小A與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)胰島素受體增敏胰島素受體BK↑伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人，ACEI作為首選。促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)口服吸收快，F(xiàn)=75%，食物影響其吸收，進(jìn)餐前1h服用旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA能逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰動(dòng)脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張作用肝+腎消除，肝腎功能減退者一般不需要減量；3）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)（24h），作用強(qiáng)（是卡托普利10倍）。糖尿病性腎病和其他腎病1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑緩激肽(+)B2R腎保護(hù)、損傷AngII↓BK↑與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)卡托普利第一個(gè)1981年

已批準(zhǔn)上市至少有17種

治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。高血壓，CHF，LVH，心肌梗死、腎臟保護(hù)等2）抗心肌缺血與心肌保護(hù)促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)降壓時(shí)主要降低外周阻力，對(duì)HR、心輸出量無(wú)明顯影響伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人，ACEI作為首選。1989年，Baumbach等在研究高血壓的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，在其慢性病程中腦動(dòng)脈血管內(nèi)徑和外徑都減少，血管壁厚度與腔徑的比值增加，而血管壁的橫截面積不變，首次提出血管重構(gòu)的概念。第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

（ACEI）1）舒張血管AngII↓BK↑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑畸胎胎兒肺、腎發(fā)育不全,可能低血壓引起羊水減少。如何治療AngⅡ引起的病變？非前藥，不受食物影響。血管緊張素酶抑制藥(ACEI)2）抗心肌缺血與心肌保護(hù)首劑低血壓、高血鉀、急性腎功能損害（雙腎動(dòng)脈阻塞或硬化）失血、失水——Ras（+）調(diào)節(jié)循環(huán)功能；抑制心臟重構(gòu)(誘導(dǎo)凋亡)2）保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞AngII↓乳汁有分泌，哺乳期禁用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）畸胎胎兒肺、腎發(fā)育不全,可能低血壓引起羊水減少?？诜孜?，不受食物影響起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)（24h），作用強(qiáng)（是卡托普利10倍）。高血壓，CHF,心肌梗死有臨床意義的Ras過(guò)度激活——產(chǎn)生高血壓等的原因之一。胰島素受體增敏胰島素受體BK↑口服易吸收，不受食物影響對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小A1）舒張血管AngII↓BK↑高血壓，CHF,心肌梗死緩激肽(+)B2R與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA（優(yōu)選）腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理AT1拮抗劑的藥理作用及臨床應(yīng)用【藥理作用】抑制AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、NE釋放及心血管重構(gòu)，具有抗高血壓、抗心衰、保護(hù)靶器官及利鈉作用等?！具m應(yīng)證】高血壓，CHF，LVH，心肌梗死、腎臟保護(hù)等【不良反應(yīng)】極少。輕微的頭痛、眩暈可自行緩解；大劑量偶見(jiàn)首劑低血壓、高血鉀；妊娠期、哺乳期禁用。停藥無(wú)反跳現(xiàn)象。高血壓，CHF,心肌梗死，糖尿病性腎?。▋?yōu)選）腎素血管緊張素39腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理40（優(yōu)選）腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理（優(yōu)選）腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理41血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素腎素－血管緊張素系統(tǒng)糜酶AT1、AT2、AT3、AT4生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素腎素－血管緊張素系42血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素腎素－血管緊張素系統(tǒng)糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質(zhì)等失活血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素腎素－血管緊張素系43AngⅡ作用1.血管2.心臟3.腎AngⅡ作用1.血管44AngⅡ作用1.血管1）調(diào)節(jié)血管張力和內(nèi)皮功能2）血管重塑(+)AT1-R縮血管→BP↑抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重構(gòu)(+)AT2-R抑制血管重構(gòu)高血壓動(dòng)脈粥樣硬化AngⅡ作用1.血管(+)AT1-R(+)AT2-R45血管重構(gòu)1989年，Baumbach等在研究高血壓的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，在其慢性病程中腦動(dòng)脈血管內(nèi)徑和外徑都減少，血管壁厚度與腔徑的比值增加，而血管壁的橫截面積不變，首次提出血管重構(gòu)的概念。血管重構(gòu)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，其內(nèi)容包括細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡以及基質(zhì)成分合成、降解和重新排列等過(guò)程。血管重構(gòu)1989年，Baumbach等在研究高血壓的時(shí)候發(fā)現(xiàn)46AngⅡ作用2.心臟1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA(+)AT1-R促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)(+)AT2-R抑制心臟重構(gòu)(誘導(dǎo)凋亡)2）心臟重塑3）冠脈(+)AT1-R；促神經(jīng)末梢釋放NA收縮充血性心衰心肌梗死AngⅡ作用2.心臟自分泌(+)AT1-R(+)A47AngⅡ作用3.腎1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑2)腎血流量、腎小球率過(guò)濾影響對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小AAngⅡ腎血流量腎小球?yàn)V過(guò)率低濃度↓（±）高濃度↓↓高血壓腎損害AngⅡ作用3.腎AngⅡ腎血流量腎小球?yàn)V過(guò)率低濃度483）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑胰島素受體增敏胰島素受體BK↑腎保護(hù)、損傷AngII↓BK↑1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑高血壓，CHF,心肌梗死活性藥，降壓作用起效快，有自由基清除作用，對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用起效快，分布廣，半衰期2h。高血壓，CHF，LVH，心肌梗死、腎臟保護(hù)等前藥，作用出現(xiàn)緩慢但維持時(shí)間較長(zhǎng)結(jié)合力強(qiáng)、效能高、種類多AngⅡ是RAS重要活性物質(zhì)；活性藥，降壓作用起效快，有自由基清除作用，對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用胰島素受體增敏胰島素受體BK↑高血壓，CHF，LVH，心肌梗死、腎臟保護(hù)等口服吸收快，F(xiàn)=75%，食物影響其吸收，進(jìn)餐前1h服用腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理1）抑制心臟重構(gòu)高血壓、充血性心力衰竭、心梗、糖尿病性腎病胰島素受體增敏胰島素受體BK↑對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小A活性藥，降壓作用起效快，有自由基清除作用，對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理(3)含磷酸基類：福辛普利⒈阻止AngⅡ生成；非前藥，不受食物影響。腎血流量↑,腎小球?yàn)V過(guò)率↑高血壓、CHF、心梗、糖尿病腎病(FDA批準(zhǔn))心臟BK↑緩激肽(+)B2R肝+腎消除，肝腎功能減退者一般不需要減量；促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)前藥，作用出現(xiàn)緩慢但維持時(shí)間較長(zhǎng)口服易吸收，不受食物影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)←ACE

←卡托普利1）調(diào)節(jié)血管張力和內(nèi)皮功能3）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑胰島素受體增敏49小結(jié)AngⅡ是RAS重要活性物質(zhì)；AT1,AT2R與心血管、腎生理病理過(guò)程相關(guān)；尤其AT1R參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。失血、失水——Ras（+）調(diào)節(jié)循環(huán)功能；有臨床意義的Ras過(guò)度激活——產(chǎn)生高血壓等的原因之一。小結(jié)AngⅡ是RAS重要活性物質(zhì)；50思考如何治療AngⅡ引起的病變？思考如何治療AngⅡ引起的病變？51肝腎雙通道排泄，較少引起蓄積中毒。高血壓，CHF,心肌梗死⒈阻止AngⅡ生成；次磷酸基團(tuán)前藥，親脂性高，長(zhǎng)效。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎血流量↑,腎小球?yàn)V過(guò)率↑對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小A充血性心衰療效>其他血管舒張藥與強(qiáng)心藥緩激肽(+)B2R3）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑久用血鋅降低或含SH結(jié)構(gòu)引起腎血流量↑,腎小球?yàn)V過(guò)率↑與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)胰島素受體增敏胰島素受體BK↑結(jié)合力強(qiáng)、效能高、種類多旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA有臨床意義的Ras過(guò)度激活——產(chǎn)生高血壓等的原因之一。腎血流量↑,腎小球?yàn)V過(guò)率↑腎保護(hù)、損傷AngII↓BK↑起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)（24h），作用強(qiáng)（是卡托普利10倍）。肝腎雙通道排泄，較少引起蓄積中毒。胰島素受體增敏胰島素受體BK↑血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素腎素－血管緊張素系統(tǒng)糜酶AT1、AT2-R生理病理-血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質(zhì)等失活腎素抑制藥血管緊張素酶抑制藥(ACEI)糜酶抑制藥AT1-R拮抗藥肝腎雙通道排泄，較少引起蓄積中毒。血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換52第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

（ACEI）卡托普利第一個(gè)1981年

已批準(zhǔn)上市至少有17種

治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

（ACEI）卡托普利第一個(gè)53(1)含巰基類：卡托普利(2)含羧基類：依那普利

結(jié)合力強(qiáng)、效能高、種類多(3)含磷酸基類：福辛普利←ACE

←卡托普利化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類多為前藥(1)含巰基類：卡托普利←ACE

←卡托普利化學(xué)54血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ACEI藥理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質(zhì)等失活A(yù)CEI血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ACEI藥理作用糜55AngⅡ作用1.血管1）調(diào)節(jié)血管張力和內(nèi)皮功能(+)AT1-R縮血管→BP↑抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重構(gòu)(+)AT2-R抑制血管重構(gòu)2）血管重塑AngⅡ作用1.血管(+)AT1-R(+)AT2-R56AngⅡ作用2.心臟1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA(+)AT1-R促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)(+)AT2-R抑制心臟重構(gòu)(誘導(dǎo)凋亡)2）心臟重塑3）冠脈(+)AT1-R；促神經(jīng)末梢釋放NA收縮AngⅡ作用2.心臟自分泌(+)AT1-R(+)A57AngⅡ作用3.腎1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑2)腎血流量、腎小球率過(guò)濾影響對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小AAngⅡ腎血流量腎小球?yàn)V過(guò)率低濃度↓（±）高濃度↓↓**但在腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病患者，可能加重腎損傷AngⅡ作用3.腎AngⅡ腎血流量腎小球?yàn)V過(guò)率低濃度58血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ACEI藥理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質(zhì)等失活A(yù)CEI血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ACEI藥理作用糜59激肽系統(tǒng)緩激肽(+)B2RNO,PGI2,EDHF釋放↑舒張血管→BP↓抗血小板聚集腎血流量↑,腎小球?yàn)V過(guò)率↑抑制水鈉重吸收→利尿心肌保護(hù)增敏胰島素受體咳嗽，支氣管痙攣血管神經(jīng)性水腫低血糖激肽系統(tǒng)緩激肽(+)B2RNO,PGI2,EDHF釋60ACEI藥理作用共同機(jī)制()ACE⒈阻止AngⅡ生成；⒉保存緩激肽活性。ACEI藥理作用共同機(jī)制61藥理作用1.血管1）舒張血管AngII↓BK↑2）保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞AngII↓

能逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰動(dòng)脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張作用3）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑藥理作用1.血管622.心臟BK↑1）抑制心臟重構(gòu)2）抗心肌缺血與心肌保護(hù)

抗心肌缺血、梗死，減輕缺血再灌注損傷，保護(hù)心肌對(duì)抗自由基損傷3.血小板抗血小板聚集BK↑4.胰島素受體增敏胰島素受體BK↑5.腎保護(hù)、損傷AngII↓BK↑2.心臟BK↑63臨床應(yīng)用1.高血壓伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人，ACEI作為首選。2.充血性心衰療效>其他血管舒張藥與強(qiáng)心藥3.心肌梗死改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流4.糖尿病性腎病和其他腎病不包括腎動(dòng)脈阻塞或硬化引起的雙側(cè)腎血管病臨床應(yīng)用1.高血壓64血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ACEI不良反應(yīng)糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質(zhì)等失活A(yù)CEI輕微，耐受良好血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ACEI不良反應(yīng)糜65與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)首劑低血壓、高血鉀、急性腎功能損害（雙腎動(dòng)脈阻塞或硬化）與BK有關(guān)的反應(yīng)低血糖、干咳；血管神經(jīng)性水腫久用血鋅降低或含SH結(jié)構(gòu)引起味覺(jué)及嗅覺(jué)障礙；皮疹、粒細(xì)胞減少畸胎胎兒肺、腎發(fā)育不全,可能低血壓引起羊水減少。與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)66常用ACEI卡托普利1.口服吸收快，F(xiàn)=75%，食物影響其吸收，進(jìn)餐前1h服用2.活性藥，降壓作用起效快，有自由基清除作用，對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用3.高血壓、充血性心力衰竭、心梗、糖尿病性腎病常用ACEI卡托普利67依那普利1.口服易吸收，不受食物影響2.前藥，作用出現(xiàn)緩慢但維持時(shí)間較長(zhǎng)3.對(duì)ACE的抑制作用比卡托普利強(qiáng)10倍；降壓時(shí)主要降低外周阻力，對(duì)HR、心輸出量無(wú)明顯影響4.AR較少，輕微，不影響繼續(xù)治療依那普利1.口服易吸收，不受食物影響68口服易吸收，不受食物影響3）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）能逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰動(dòng)脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張作用腎保護(hù)、損傷AngII↓BK↑高血壓，CHF,心肌梗死，糖尿病性腎病對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小A抑制AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、NE釋放及心血管重構(gòu)，具有抗高血壓、抗心衰、保護(hù)靶器官及利鈉作用等。伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人，ACEI作為首選。促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)充血性心衰療效>其他血管舒張藥與強(qiáng)心藥糖尿病性腎病和其他腎病促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)腎保護(hù)、損傷AngII↓BK↑旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA3）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小A高血壓，CHF,心肌梗死福辛普利含磷酸基，前藥親脂性強(qiáng)，在心、腦分布較多，腎臟分布較少對(duì)心、腦ACE抑制作用強(qiáng)而持久肝+腎消除，肝腎功能減退者一般不需要減量；乳汁有分泌，哺乳期禁用口服易吸收，不受食物影響福辛普利含磷酸基，前藥69常用ACEI藥物卡托普利依那普利福辛普利前藥否是是F(%)754036食物影響是否否起效時(shí)間(h)0.511達(dá)峰時(shí)間(h)14~63~6持效時(shí)間(h)6~1212~2424分布較廣較廣心腦、乳汁蛋白結(jié)合率305095代謝肝50-60%肝肝腸70-80%排泄腎腎膽+腎+乳汁作用10×卡托普利心腦抑制強(qiáng)應(yīng)用高血壓，CHF,心肌梗死，糖尿病性腎病高血壓，CHF,心肌梗死高血壓，CHFAR-SH較少較少，哺乳期忌常用ACEI藥物卡托普利依那普利福辛普利前藥否是是F(%)770ACEI各藥特點(diǎn)藥物特點(diǎn)應(yīng)用不良反應(yīng)卡托普利非前藥，易受食物影響，宜餐前服用。起效快，分布廣，半衰期2h。降壓持續(xù)8-12h；-SH，清除自由基。改善心室重構(gòu)。高血壓、CHF、心梗、糖尿病腎病(FDA批準(zhǔn))毒性小，咳嗽、青霉胺樣反應(yīng)。禁用：雙腎動(dòng)脈阻塞或狹窄依那普利前藥，不受食物影響。起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)（24h），作用強(qiáng)（是卡托普利10倍）。改善心室重構(gòu)。同上不含-SH賴諾普利非前藥，不受食物影響。起效及維持時(shí)間比依那普利稍強(qiáng)。同上不含-SH貝(苯)那普利前藥，快效，長(zhǎng)效，強(qiáng)效。血漿消除呈雙向，對(duì)腎臟親和力強(qiáng)，腎臟保護(hù)作用。部分經(jīng)肝臟排泄。同上不含-SH福辛普利次磷酸基團(tuán)前藥，親脂性高，長(zhǎng)效。心腦作用強(qiáng)而持久。肝腎雙通道排泄，較少引起蓄積中毒。同上不含-SH哺乳者禁用ACEI各藥特點(diǎn)藥物特點(diǎn)應(yīng)用不良反應(yīng)卡托普利非前藥，易受食物71第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥AT1受體拮抗藥第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥AT1受體拮抗藥72血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ARB藥理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質(zhì)等失活A(yù)T1-R拮抗藥血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）腎素ARB藥理作用糜酶73AngⅡ作用1.血管1）調(diào)節(jié)血管張力和內(nèi)皮功能(+)AT1-R縮血管→BP↑抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重構(gòu)(+)AT2-R抑制血管重構(gòu)2）血管重塑AngⅡ作用1.血管(+)AT1-R(+)AT2-R74AngⅡ作用2.心臟1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神經(jīng)末梢釋放NA(+)AT1-R促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化)(+)AT2-R抑制心臟重構(gòu)(誘導(dǎo)凋亡)2）心臟重塑3）冠脈(+)AT1-R；促神經(jīng)末梢釋放NA收縮AngⅡ作用2.心臟自分泌(+)AT1-R(+)A75AngⅡ作用3.腎1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑2)腎血流量、腎小球率過(guò)濾影響對(duì)AngⅡ敏感性出球小A>入球小AAngⅡ腎血流量腎小球?yàn)V過(guò)率低濃度↓（±）高濃度↓↓注：雙腎動(dòng)脈阻塞或硬化腎功能損害AngⅡ作用3.腎AngⅡ腎血流量腎小球?yàn)V過(guò)率低濃度76ARB藥理作用及應(yīng)用藥理作用()AT1R2.反饋性AngⅡ↑，(+)AT2R應(yīng)用高血壓ARB藥理作用及應(yīng)用藥理作用77高血壓，CHF,心肌梗死，糖尿病性腎病如何治療AngⅡ引起的病變？尤其AT1R參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。自分泌(+)AT1-R1）舒張血管AngII↓BK↑起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)（24h），作用強(qiáng)（是卡托普利10倍）。高血壓，CHF,心肌梗死，糖尿病性腎病第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

（ACEI）對(duì)ACE的抑制作用比卡托普利強(qiáng)10倍；3）抑制血管重構(gòu)AngII↓BK↑1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑結(jié)合力強(qiáng)、效能高、種類多肝腎雙通道排泄，較少引起蓄積中毒。自分泌(+)AT1-R高血壓，CHF,心肌梗死前藥，作用出現(xiàn)緩慢但維持時(shí)間較長(zhǎng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）（優(yōu)選）腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理尤其AT1R參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)（24h），作用強(qiáng)（是卡托