冠狀動脈綜合癥的藥物治療

關(guān)于冠狀動脈綜合癥的藥物治療第一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日概念：3個主要含義：不穩(wěn)定性心絞痛(UA)；無ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)；ST段抬高心肌梗死(STEMI)。

UA特點為無心肌壞死，60天內(nèi)新發(fā)或惡化心絞痛或MI發(fā)生后24小時心絞痛。ECG可正常、ST段壓低、T波倒置或非特異改變。NSTEMI特點為嚴重胸痛，有心肌壞死。ECG可正常、ST段壓低、T波倒置，新的束支傳導(dǎo)阻滯或非特異性改變。STEMI特點為嚴重胸痛，有心肌壞死。ECG可見ST段抬高。第二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日本文著重討論UA/NSTEMI的處理

STEMI早期再灌注治療包括溶栓、冠狀動脈內(nèi)介入（PTCA和支架術(shù)，PCI）和急癥處理及恢復(fù)期二級預(yù)防，不作重點討論，另有專題。第三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日UA原因模式圖A：UA最常見形式，動脈粥樣硬化斑塊引起管腔60%中度狹窄，在斑塊基礎(chǔ)上血栓形成引起左室嚴重的管腔90%狹窄。B：輕度冠狀動脈梗阻，與此相鄰的部位有90%強的血管收縮。第四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日在斑塊破裂基礎(chǔ)上，原發(fā)凝血過程及其抑制1.血小板粘附2.血小板激活3.血小板聚集第五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日ACS的危險分層譜第六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日Ⅰ類

指那些以正式和/或一致公認有益、有用和有效的操作和治療。ACC/AHA評估和治療意見表達方式第七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日Ⅱa類有關(guān)證據(jù)和/或觀點傾向于有用和/或有效。Ⅱb類有關(guān)證據(jù)和/或觀點尚不能充分證明有用和（或）有效。Ⅱ類

指那些有用和有效的證據(jù)尚有矛盾或存在不同觀點的操作和治療。第八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日Ⅲ類

指那些已證實和一致公認沒有用/無效，并在有些病例可能是有害的操作或治療。第九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日證據(jù)的分量等級A級(最高級):數(shù)據(jù)來自多個隨機化研究，大量病人，多屬循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。B級(中間級):

數(shù)據(jù)來自小規(guī)模試驗，有限數(shù)量的的隨機研究或非隨機研究或觀察記錄的仔細分析。C級(最低級):根據(jù)專家臨床經(jīng)驗作為推薦意見。Ⅰ類證據(jù)多來自A級第十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日對疑有急性冠狀動脈綜合癥的患者進行評估和治療的流程圖第十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日第十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日對不穩(wěn)定心絞痛（UA）病人死亡或非致死性心肌缺血短期危險性的估計是一個多變的問題，此類表格不能充分規(guī)定出這些內(nèi)容。因此，它只是提供了一個大致的指導(dǎo)而不是嚴格的界定。第十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日硝酸酯類：硝酸甘油舌下含服或氣霧劑，然后靜脈用藥（Ⅰ類，C級）。鎮(zhèn)痛藥：嗎啡（I類，C級）。β受體阻滯劑：無禁忌癥首先靜脈然后口服（I類，B級）。抗缺血治療第十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日血管緊張互轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）：高血壓、左心衰、糖尿?。á耦悾珺級）。

鈣離子結(jié)抗劑：β受體阻滯劑禁忌、無心衰口服以地爾硫卓或維拉帕米(Ⅰ類，B級)復(fù)發(fā)缺血在B受體阻滯劑和硝酸酯基礎(chǔ)上（Ⅱ類，C級）。

禁忌：萬艾可(Viagra)24小時內(nèi)應(yīng)用硝酸酯類(Ⅲ類，C級)未用β受體阻滯劑，應(yīng)用速效雙氫吡啶類鈣拮抗劑（Ⅲ類，C級）。第十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日抗血小板和抗凝血治療抗血小板制劑：阿斯匹林（ASA）首選盡早長期（I類，A級）噻吩匹啶類（氯吡格雷、噻氯吡啶）ASA有反應(yīng)者（I類，B級）。血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa抑制劑：如阿昔單抗、埃替非班等。高?；驍M介入治療（PCI），在ASA和肝素的基礎(chǔ)上應(yīng)用（I類，A級）。第十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日抗凝血藥：肝素(普通未分離肝素、UFH)靜脈；或低分子肝素(LMWH)皮下，與抗血小板治療合用(I類，B級)。

禁忌：靜脈溶栓治療用于無ST段抬高的急性心肌梗死(NSTEMI)或非新出現(xiàn)的左束支傳導(dǎo)阻滯。第十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日勞力性心絞痛加拿大心血管學(xué)會分級（1972年）I級：一般體力活動如走路上樓不引起心絞痛，工作或娛樂，快速或較長的運動可誘發(fā)。Ⅱ級：輕度限制一般活動，快速走路、上樓、餐后行走、寒冷、迎風(fēng)或情緒激動及醒后幾小時內(nèi)可引起。Ⅲ級：明顯限制一般體力活動，輕微活動出現(xiàn)疼痛。Ⅳ級：不能進行任何體力活動，表現(xiàn)為休息時疼痛。第十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日決定早期和有創(chuàng)性策略的分析

早期介入性治療:

I類，B級：UA/NSTEM同時有下列高危指征之一。第十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日1.強化抗缺血治療，靜息或輕級活動時復(fù)發(fā)心絞痛或缺血。

2.反復(fù)發(fā)作心絞痛或缺血合并心衰癥狀，S3奔馬律，肺部羅音增多，肺水腫，二尖瓣反流出現(xiàn)或加重。

3.無創(chuàng)性試驗明顯異常（運動、藥物負荷試驗、超聲心動圖、放射性核素檢查）。第二十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日4.左心室收縮功能降低，EF＜40%。5.血液動力學(xué)不穩(wěn)定或靜息心絞痛伴有低血壓。

6.持續(xù)室性心動過速。

7.6個月內(nèi)已作過PCI（可存再狹窄）。

8.以前曾作過CABG手術(shù)。第二十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日Ⅱa類，C級1.治療過程中反復(fù)發(fā)作懷疑ACS者，但無缺血證據(jù)或無缺血危險增加證據(jù)。

2.＞65歲或來診時ST段而下降或心肌標(biāo)志物升高，無禁忌癥。第二十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日有創(chuàng)方法禁忌（Ⅲ類，C級）1.有嚴重合并癥（呼吸、肝衰弱、癌癥類）。

2.急性胸痛，ACS可能性小。

3.患者胸痛不同意作血管再通術(shù)情況作冠脈造影。第二十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日早期保守治療1.非高危ACS患者。不能從常規(guī)PCI中獲益。

2.通過臨床評估和無創(chuàng)檢查，暫不作介入。

3.因患者和家屬意愿或經(jīng)濟因素不允許者，只能保守。第二十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日特殊人群的處理1.女性：ASA使用與男性均同（I類，B級）。2.糖尿病：嚴格控制血糖、多支病變、乳內(nèi)動脈行CABG優(yōu)于PCI（I類，B級）。3.CABG術(shù)后，易再發(fā)缺血、造影指征放寬（I類，B級）。4.老年人：注意產(chǎn)生低血壓藥物，嚴密觀察藥物和介入治療不良反應(yīng)（I類，B級），治療方法綜合考慮。第二十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日5.冠狀動脈痙攣：Prinzmetal心絞痛、冠脈造影正常用硝酸酯和鈣拮抗劑(大劑量）。6.X綜合征：心理治療、硝酸酯或/和β受體阻滯劑、鈣拮抗劑（I類，B級）。血管內(nèi)超聲排除阻塞病變，絕經(jīng)后婦女激素替代，上述治療仍有胸痛用丙米－嗪（Ⅱ類，C級）。非心源性胸痛用藥（Ⅲ類，C級）。7.可卡因：導(dǎo)致冠脈痙攣，產(chǎn)生心肌缺血和合并癥，按ACS治療（I類，C級）。第二十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日硝酸鹽或硝酸酯類

藥理作用：1.松弛血管平滑肌，20～40ug/min容量血管擴張，40～100ug/min動靜脈相等，>100ug/min阻力血管擴張。2.心臟動力作用

需氧減少：心室充盈壓↓，心室容積↓，收縮壓↓，射血時間↓。

需氧增加：反射性心率↑，反射性心肌收縮↑。

凈效應(yīng)：心肌需氧下降。

3.保證心肌氧供促進側(cè)枝循環(huán)，血流再分布，改善心內(nèi)膜下缺血，解除冠狀動脈痙攣。第二十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日作用機制

通過內(nèi)皮細胞內(nèi)皮衍生松弛因子(EPRF)即一氧化氮(NO)，硝酸鹽為供體，與內(nèi)源性巰基作用產(chǎn)生鳥嘌呤核苷單磷酸(cGMP)，另外還可促進前列腺素合成。第二十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日藥代動力學(xué)

硝酸甘油舌下、口腔粘膜噴霧、靜脈、口服或局部給藥,迅速轉(zhuǎn)變成無活性代謝產(chǎn)物,即同分異構(gòu)體1,2和1,3甘油二硝酸鹽,均可見于尿中,半衰期很短在5分鐘內(nèi)。有機硝酸酯類包括硝酸異山梨醇,肝臟為主要代謝部位,通過谷胱甘肽硝酸酯還原酶去硝基變成2-異山梨醇-硝酸鹽和5-異山梨醇-硝酸鹽,后者對血管作用強大,均從尿排泄。5-單硝酸異山梨醇半衰期4～6小時左右,比母體長。血漿硝酸鹽水平和發(fā)揮作用時間存在個體差異,慢性給藥血漿清除率下降。第二十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日通過三種途徑尋求長效制劑：①改變硝酸甘油的分子結(jié)構(gòu),得出長時間作用口服吸收的化合物;②組成隨時間釋放藥物的口服制劑;③改變給藥途徑。硝酸甘油分子結(jié)構(gòu)改變產(chǎn)生的硝酸異山梨醇和硝酸戊四醇酯(pentaerythritoltetranitrate)是長時間作用的口服劑。第三十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日藥物種類、動力學(xué)、劑量第三十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日心絞痛的治療包括急性冠狀動脈綜合征中不穩(wěn)定型心絞痛,尤其冠狀動脈痙攣所致。急性發(fā)作,應(yīng)用吸入和舌下含化制劑,間隔5分鐘，連續(xù)3次。后可用靜脈滴注。維持治療和予防發(fā)作,采用口服和皮膚制劑。隨機對照試驗(GISSI-3,ISIS-4)表明在改善病死率和病殘率為終點方面，缺乏統(tǒng)計學(xué)益處，靜脈與口服聯(lián)合或局部應(yīng)用硝酸鹽無明確優(yōu)點。有機硝酸鹽應(yīng)用后降低不穩(wěn)定型心絞痛缺血事件發(fā)生的頻度，其作用包括冠狀血管擴張、前負荷和后負荷減少、穿壁血流的再分布、血管痙攣的緩解和抗血小板作用。第三十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日硝酸甘油靜脈開始應(yīng)用，5－10ug/min，3－5分鐘后增加10ug/min，直至血壓下降<30mmHg或不低于100mmHg，胸痛消失12－24小時，改口服制劑。最大劑量一般限制在200ug/min。第三十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日

充血性心力衰竭的治療冠心病患者產(chǎn)生急性左心衰竭，該類藥物有一定療效。硝酸甘油或硝酸異山梨醇可降低升高的左室舒張末壓和周圍血管阻力以改善心排血量,與利尿劑正性肌力藥物聯(lián)合尚可一次性推注雙硝酸異山梨醇10～20mg治療急性肺水腫,緊急舌下含化硝酸甘油和雙酸異山梨醇亦有暫時療效。有證據(jù)表明,難治性心衰EF<25%者,靜脈滴注亦有益處。VHeFT-Ⅰ和VHeFt-Ⅱ試驗證明,肼苯達嗪+雙硝酸異山梨醇和依那普利對降低病死率有效;VHeFT-Ⅰ尚觀察到前者EF增加。第三十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日

副作用和禁忌癥1.頭痛，血管擴張作用，復(fù)性血紅蛋白。2.血壓下降，眩暈，惡心、嘔吐。3.眼壓增高，故青光眼禁用。4.禁與萬艾可(Viagra)合用。5.撤藥綜合征。第三十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日耐受性和預(yù)防

舌下應(yīng)用硝酸鹽,避免連續(xù)接觸血管平滑肌可防止耐藥,但合用皮膚接觸或口服制劑產(chǎn)生交叉耐藥性。連續(xù)靜脈點滴硝酸甘油24~48小時則減少周圍和冠狀循環(huán)作用,間歇給藥,耐藥性不發(fā)生。為避免耐藥,應(yīng)有8~12小時無藥期。主要方法是間斷和非對稱方式給藥,硝酸甘油制劑夜間停用12~14小時?？诜苿┮蝗斩啻握?，采用偏時性給藥，最后一次不晚于下午6時，靜脈制劑除危重患者外，不采用24小時持續(xù)滴注。第三十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日β腎上腺素能受體阻滯劑(β-blocker)

能夠選擇性的阻斷腎上腺素能β受體的一組藥物,簡稱β-阻滯劑。60年代開始發(fā)現(xiàn)為萘心定(pronethalol)，但副作用和毒性大，同種的普萘洛爾(propranolol)，過去稱為心得安，首先進入美國，以后在世界范圍廣泛應(yīng)用。40多年來藥理學(xué)上已取得可喜進展，種類大量增加，臨床應(yīng)用日趨廣泛于心血管系統(tǒng)和其他疾病，但是不同類型藥物存在著差別。第三十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日β受體阻滯劑的藥理和分類（一）

類別和制劑部分激動作用膜穩(wěn)定作用

(內(nèi)源性交感活性)(奎尼丁樣作用)

第一類:非選擇性(β1+β2)阻滯

第一組氧烯洛爾Oxprenolol＋＋阿賴洛爾Alprenolol

希丙洛爾Penbutolol第二組普萘洛爾Propranolol－＋第三組布新洛爾Bucindolol＋－卡替洛爾Carteolol

吲哚洛爾Pindolol第四組

Δ索他洛爾Sotalol－－噻嗎洛爾Timolol

納多洛爾Nadolol第三十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日β受體阻滯劑的藥理和分類（二）第二類:心臟選擇性(β1)阻滯第一組醋丁洛爾Acebutolol＋＋第三組普拉洛爾Practolol＋－第四組阿替洛爾Atenolol－－美托洛爾Metoprolol－－倍他洛爾Betaxolol－－貝凡洛爾Bevantolol－？比索洛爾Bisoprolol－－艾司洛爾Esmolol－－第三類:非選擇性阻滯+α阻滯

第二組拉貝洛爾Labetolol－＋*卡維地洛爾Carvedilol

＃地瓦洛爾Dilevalol＋－第四類:心臟選擇性阻滯+α阻滯

(尚無制劑)*：直接血管擴張#：由于β2激動血管擴張，有的作者列入本組

Δ：延長動作電位時間類別和制劑部分激動作用膜穩(wěn)定作用(內(nèi)源性交感活性)(奎尼丁樣作用)第三十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日β受體阻滯劑的藥代動力學(xué)（一）

β受體阻滯劑間存在藥效學(xué)重要變異,也有藥物動力學(xué)的不同。一些藥物是脂溶性,在肝臟經(jīng)過廣泛“首次通過代謝”,并迅速透過血腦屏障，代表有普萘洛爾、美托洛爾、吲哚洛爾、噻嗎洛爾和拉貝洛爾。另一些藥物是親水性，尿中以原形排泄，腦穿透率低，不依靠肝代謝，在腎功能衰竭時半衰期增加，代表可有阿替洛爾和索他洛爾等。需要指出β-阻滯劑的治療持續(xù)時間不能以簡單的半衰期估算，有些受體阻滯劑代謝產(chǎn)物也有效。第四十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日β受體阻滯劑的藥代動力學(xué)（二）第四十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日

β受體阻滯劑的應(yīng)用劑量

制劑效力*平均靜脈劑量(mg/kg)平均口服劑量(mg/日)Acebutolol0.30.4600~1200Atenolol0.550~100Betaxolol8.020~40Bisoprolol2.5~10Esmolol0.2－Labetalol20~300200~1200Metoprolol1.00.15100~950Nadolol1.040~240Oxprenolol1.00.2160~320Propronolol1.00.1580~320Pindolol4.00.1520~40Sotalol<1.5200~640Timolol6.01.0/次0.6mg/h10~60

*與propronolol比較#總量范圍

第四十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日不穩(wěn)定型心絞痛臨床應(yīng)用

β受體阻滯劑廣泛應(yīng)用于治療不穩(wěn)定型心絞痛，有一些前瞻性隨機試驗驗證其優(yōu)點。硝苯地平/美托洛爾(HINT)比較了537例不穩(wěn)定型心絞痛，美托洛爾200mg/日趨于減少心電圖測定的缺血事件，48小時內(nèi)心肌梗死發(fā)生有減少趨勢，其他研究也證實相似的結(jié)果。美托洛爾5mg靜脈注射每2－5分鐘一次，共3次后口服50-100mg,bid。第四十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日副作用和安全性不良反應(yīng)可分為兩類：1.由于β受體阻滯產(chǎn)生的藥理結(jié)果；2.與β受體阻滯無關(guān)的反應(yīng)。重要并發(fā)癥為心力衰竭、竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、支氣管阻塞，疲勞和精神抑郁。急性下壁心肌梗塞早期，尤其合并右室梗塞要慎重給藥。老年人要注意“首次劑量綜合征”表現(xiàn)明顯血流動力學(xué)障礙，嚴重心動過緩及休克。第四十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日鈣離子拮抗劑鈣拮抗劑（Calciumantagonists）:

又稱鈣通道阻滯劑（Calciumchannelblockers），60年代開始介入臨床。已熟知為一組對心肌、竇房結(jié)功能、房室傳導(dǎo)、周圍血管和冠狀循環(huán)有廣泛作用的藥物。這組化合物抑制慢通道鈣離子的Ｌ型通道。各種制劑目前廣泛應(yīng)用于心血管系統(tǒng)疾病，包括高血壓病、冠心病、心律失常和心肌病等。長期優(yōu)點包括血管床的保護、減少高血壓引起的左室肥厚和改善舒張功能。第四十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日鈣離子拮抗劑的分類概況Ⅰ.苯烷基胺類(Phenylalkylamines):為罌粟堿衍生物，主要是維拉帕米(維拉帕米，Verapamil)。Ⅱ.雙氫吡啶類(1.4-dihydropyridines):硝苯地平(Nifedipine)，尼群地平(Nitredipine)，尼莫地平(尼莫通，尼達爾，Nimodipine)，尼索地平(Nisodipine)，非洛地平(波依定、康寶得維，F(xiàn)elodipine)，氨氯地平(絡(luò)活喜，Amlodipine)，拉西地平(樂息平，Lacidipine)樂卡地平(再寧平，Lercanidipine)等。Ⅲ.苯噻嗪類(Benzothiazepines):主要是地爾硫卓(又名硫氮卓酮、合心爽，Diltiazem)。第四十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日鈣離子拮抗劑分類第一代Ⅰ:硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓，半衰期短，生物利用率低，血漿藥物濃度波動大，血管選擇性差，負性肌力作用強。第二代Ⅱa:緩釋或控釋劑型，緩釋異搏定、緩釋非洛地平、緩釋地爾硫卓、降低峰濃度，增加谷濃度。

Ⅱb:提供血管選擇性，負性肌力變性作用減弱，仍短半衰期，大多數(shù)為二氫吡啶類。第三代Ⅲ:長半衰期，氨氯地平，半衰期35~50

小時。第四十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日鈣拮抗劑的冠心病治療1.冠狀動脈痙攣為首選。2.充分劑量硝酸酯和β受體阻滯劑應(yīng)用后仍持續(xù)胸痛。3.β受體阻滯劑有禁忌癥。無心力衰竭可用地爾硫卓(MDPIT)，維拉帕米(DAVIT-Ⅱ)試驗。心力衰竭者氨氯地平(PRAISE-Ⅰ、Ⅱ)，非洛地平(V-HeFT-3)無禁忌。第四十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)藥理作用機制1.ACEI有一些特殊基團，如巰基(-SH)、羧基(-COOH)和磷酸基(-PO2)等與ACE的Zn結(jié)合而酶失活，Ang-Ⅱ生成抑制。2.對緩激肽系統(tǒng)的作用和前列腺素系統(tǒng)的作用，使緩激肽降解減慢而發(fā)揮其擴張血管作用，緩激肽濃度升高促進前列腺素生成，而強烈擴張血管。3.作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)，直接對抗交感傳遞和α受體阻滯。4.可能的機制有副交感活性增強，重調(diào)壓力反射，抑制血管加壓素的作用。第四十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日

ACEI對心臟血管系統(tǒng)的效應(yīng)1.不僅降低血壓，并減輕高血壓的心肌肥厚。2.降低交感神經(jīng)張力。3.治療慢性充血性心力衰竭作用超過其他血管擴張劑，降低前后負荷。4.改善冠脈循環(huán)和心肌供血。5.防止再灌注性心肌損傷，促進心肌“頓抑”的恢復(fù)。6.防止再灌注性心律失常，尤其室性心律失常。7.改善心室的重塑。8.防止內(nèi)皮細胞損害后冠狀動脈再狹窄。9.消除氧自由基，防止心肌損傷。第五十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日10.改善心衰患者腎小球濾過率及腎血流量。11.利尿作用，尤其合用利尿劑。12.改善低血鉀。13.減少血小板聚集，前列腺素合成增加。14.減輕RAAS激活，卡托普利等甚至提供巰基可防止或延緩硝酸鹽的耐藥性。15.改善心衰患者的運動耐量。16.對血脂有良好作用，高濃度脂蛋白膽固醇(HDL-C)上升，膽固醇(TC)和三酯甘油酯(TG)下降，減少脂質(zhì)向血管內(nèi)膜轉(zhuǎn)移，防止動脈硬化。17.增加機體對胰島素的敏感性，促進糖的利用，改善胰島素抵抗。第五十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日ACEI藥代動力學(xué)和常用劑量大多數(shù)為ACEI的前體，生物利用率低，為25~60%，多脂溶性。蛋白結(jié)合差，賴諾普利10%,苯那普利、福辛普利75%。肝功能關(guān)系大，肝功不良應(yīng)用賴諾普利大多數(shù)由腎排出。部分藥物有雙重代謝途徑，福辛普利、雷米普利、佐芬普利、司匹普利和泉多普利腎功障礙一般不用調(diào)整劑量。本身有活性者較前體起效快，可用于急癥，為卡托普利，長效者穩(wěn)定降壓，注意谷/峰比值。增加胰島素敏感性，賴諾普利最強，卡托普利、依那普利、喹那普利及雷米普利亦可見。第五十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日

藥代動力學(xué)及常用劑量(一)

藥物化學(xué)基因前體脂溶性卡托普利(Captopril)－SH＋阿拉普利(Alacepril)－SH○＋佐芬普利(Zofenopil)－SH○＋＋＋西拉普利(Cilazapril)－COOH○＋苯那普利(Benazepril)－COOH○＋地拉普利(Delapril)－COOH○＋＋依那普利(Enalapril)－COOH○＋＋伊達普利(Imidapril)－COOH○＋賴諾普利(Lisinopril)－COOH○

莫西普利(Moexipril)－COOHO＋培多普利(Perindopril)－COOH○＋噴妥普利(Pentopril)－COOH○喹那普利(Quinapril)－COOH○＋＋雷米普利(Ramipril)－COOH○＋司匹普利(Spirapril)－COOH○＋泉多普利(Trandopril)－COOH○＋＋福辛普利(Fosinopril)－PO2○＋＋＋

第五十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日

藥代動力學(xué)及常用劑量(二)

藥物達峰時間(h)半衰期(h)劑量(mg)卡托普利(Catopril)1.02.06.25-100(bid-tid)阿拉普利(Alacepril)1.01.9佐芬普利(Zofenopil)1.05.5西拉普利(Cilazapril)4.04.02.5-10(qd)苯那普利(Benazepril)1.521.05-40(qd)地拉普利(Delapril)1.31.57.5-60(bid)依那普利(Enalapril)4.016.05-20(qd)伊達普利(Imidapril)6.08.02.5-10(qd)莫西普利Moexipril）1.52-93.75-15(qd)賴諾普利(Lisinopril)7.013.010-80(qd)培多普利(Perindopril)4.09.04-8(qd)噴妥普利(Pentopril)0.60.7喹那普利(Quinapril)2.03.020-40(qd)雷米普利(Ramipril)3.012.010-40(qd)司匹普利(Spirapril)2.530.0泉多普利(Trandopril)4.016-241-4(qd)福辛普利(Fosinopril)3.012.020-40(qd)第五十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日

冠心病應(yīng)用

該類藥物有廣泛的適應(yīng)癥，首選是應(yīng)用于高血壓病，有相關(guān)的多中心試驗，包括著名的HOPE試驗，還有主要治療高血壓病、心力衰竭、心肌梗死和心肌病及糖尿病腎病等。除高血壓病以外，對冠心病有重要防治作用。第五十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日ACEI副作用1.由于腎上腺受抑制使醛固酮下降而使血鉀升高。2.因擴張小動脈而引起急性血壓下降，造成低血壓，故首次應(yīng)小劑量。3.充血性心力衰竭時腎小球濾過率下降，應(yīng)用ACEI時應(yīng)監(jiān)測腎功能。4.干咳副作用發(fā)生較多，發(fā)生率11-26%。不同的ACEI發(fā)生率不同，機制尚未完全闡明。一種認為與抑制內(nèi)源性激肽的分解，增加呼吸道平滑肌分泌前列腺素慢反應(yīng)物質(zhì)和神經(jīng)激肽Ａ等刺激咽喉-氣管內(nèi)的Ｃ受體有關(guān)。另一看法可能與ACE遺傳基因不同有關(guān)，DD型ACE易發(fā)生干咳。第三種認為，不同的ACEI對ACE活性中心的Ｃ區(qū)和Ｎ區(qū)親合力不同，Ｃ區(qū)負責(zé)催化Ａng-I變成Ａng-Ⅱ，Ｎ區(qū)負責(zé)催化緩激肽水解，有的ACEI對Ｎ區(qū)影響較小，干咳反應(yīng)增加。5.相關(guān)神經(jīng)性水腫發(fā)生率約0.1%，機制與干咳原因相似，喉水腫可致命。6.偶見有皮疹、味覺異常、粒細胞減少、蛋白尿和腎功能衰竭。第五十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日

AngⅡ受體拮抗劑分類Ⅰ類二苯四咪唑類：氯沙坦(losartan,科素亞)、坎地沙坦(Candesartan,達洛斯)、依貝沙坦(Irbesartan,安博維)、替米沙坦(Telmisartan,美卡素)Ⅱ類非苯四咪唑類：EprosartanⅢ類非雜環(huán)類：纈沙坦(Valsartan,代文)第五十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日AngⅡ受體拮抗劑應(yīng)用劑量第五十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日Ang受體拮抗劑在冠心病中的臨床應(yīng)用

該制劑優(yōu)點為：(1)除妊娠、哺乳及嚴重腎動脈狹窄外，幾乎沒有禁忌癥；(2)可與大多數(shù)其他抗高血壓藥物合用；(3)平穩(wěn)降壓，無低血壓反應(yīng)；(4)不引起咳嗽；(5)安全有效可用于高血壓、心力衰竭、心肌肥厚的消退及腎臟保護等，對老年人有安全性。第五十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日應(yīng)用方式上可出于以下幾個方面的考慮：(1)作為AECI的替代治療;(2)與ACEI聯(lián)合應(yīng)用；(3)達到兩個環(huán)節(jié)上的阻斷(ACE和AT1受體)；(4)達到緩激肽的平衡。

目前為止，與ACE抑制劑比較多中心臨床試驗尚不夠充分。大多數(shù)試驗正在進行，包括纈沙坦Val-PREST預(yù)防支架后再狹窄。第六十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日ONTARGET/TRANSCEND試驗

ONTARGET/TRANSCEND為正進行世界各國40多國家800個地區(qū)持續(xù)5.5年迄今為止關(guān)于AngⅡ受體拮抗劑在心血管領(lǐng)域進行的最大的臨床試驗之一。ONTARGET主要目的評價替米沙坦單用及與ACEI類雷米普利合用在降低中風(fēng)心肌梗死心血管死亡和心力衰竭住院的發(fā)生率方面的效果。TRANSCEND為平行試驗，主要評價對ACEI不能耐受患者使用替米沙坦后的心血管保護作用。我國由高血壓聯(lián)盟主席劉力生教授牽頭，包括我院、胸科醫(yī)院和北京、河北京34個中心，入選2000名以上患者，預(yù)計2007年完成。第六十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日抗血栓治療藥物的分類(一)抗血小板藥

作用與損傷、粘附、激活、聚集各階段。1.抑制血栓素(TXA2)合成藥物:⑴阿斯匹林(Aspirin)、苯磺唑酮(sulfinpyazone)-失活環(huán)氧化酶

⑵Dazoxiben-TXA2合成酶阻滯劑。2.抑制血小板TXA2聚集藥物：前列腺素-TXA2拮抗劑、sulotroban-TXA2受體拮抗劑。第六十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日3.作用于血小板細胞內(nèi)，增加環(huán)磷酸腺酐(cAMP)濃度藥物：西洛他唑(cilostazol)-抑制硫酸二脂酶(PDE)、雙嘧達莫（潘生丁，dipyridamol）。4.GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物抑制劑：噻氯匹啶(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)。5.GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑：

⑴阿昔單抗(abcixmab)、埃替巴肽(eptifibatide)來自蛇毒。

⑵替羅非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)-人工合成。第六十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日（二）溶栓藥

80年代以前有5種：鏈激酶(SK)、尿激酶(UK)、組織型纖維蛋白溶解酶原激活物(t-PA)、單鏈尿激酶纖維蛋白溶解酶原激活劑(SCUPA)和甲氧苯基化纖維蛋白溶解酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物(APSAC)。

近年新藥:rPA(reteplase)、nPA(lanoteplase)、葡激酶(SAK)、尿激酶原(前體、Pro-UK)及蛇毒制劑和蚓激酶等。第六十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日（三）

抗凝血藥主要為干擾和抑制凝血因子，其中凝血酶最重要。1.直接凝血酶抑制劑：水蛭素(hirudin)和合成的水蛭素片段(hirugne和hirulog)等。2.間接凝血酶抑制劑：⑴AT-Ⅲ依賴性藥物：肝素、低分子肝素和肝素樣物質(zhì)；⑵抑制凝血酶等在體內(nèi)合成藥：雙香豆素類，包括新抗凝片(acenocoumarol)和華法令(warfarin)等，對已合成的凝血酶原和凝血因子無作用，起效慢，體外無效。第六十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日普通肝素分子量5,000~70,000道爾頓(D)，藥理作用：1.抗凝作用：肝素與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合抑制Ⅹa、Ⅱa、Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa，主要為Ⅹa和Ⅱa。2.抗栓作用：與血小板相互作用。3.其他。第六十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日藥代動力學(xué)及應(yīng)用

平均半衰期正常人60min，25ug/kg約30min，大劑量延長，需血凝狀態(tài)監(jiān)測下給藥，靜脈沖擊5,000u抗凝即刻開始，每日劑量20,000~40,000u，皮下注射肝素鈣5,000u每日1~2次，不需監(jiān)測。第六十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日

血凝狀態(tài)的監(jiān)測為調(diào)整劑量，防止出血，用藥前和過程中定期測定血凝狀態(tài)指標(biāo)，選用aPTT(正常值24～25秒)，或激活的全血凝固時間(ACT,正常值80～120秒)，或CT(李-華氏法，正常值6～

12分)。aPTT或ACT延長至用藥前對照值1.5~2.0倍，過小易血栓再形成或延展，過大(大于2.5倍增加出血機率)。CT值要延長2～3倍(15~30)分一般首次用藥后6小時監(jiān)測。第六十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日皮下注射2小時內(nèi)aPTT延長至1.5倍，4小時達峰，持續(xù)8小時。峰值調(diào)整單次劑量，根據(jù)8小時值調(diào)整給藥間隔時間。療程根據(jù)治療目的、病情而定。停藥注意兩種反跳，一種為停藥后短期內(nèi)高凝狀態(tài)，要再用肝素；一種為魚精蛋白中和肝素后15～18小時出現(xiàn)“肝素反跳”，可出血惡化，必要時再給魚精蛋白。第六十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日低分子肝素(LMWH)4,000~6,500道爾頓(D)，主要抑制Ⅹa，抗凝活性減弱，抗血栓作用加強，血小板減少及抗血小板抗體發(fā)生率下降，出血發(fā)生率低，一般不需aPTT監(jiān)測，半衰期比普通肝素長2~4倍。制劑、方法、分子量不同而作用有差別。第七十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日幾種LMWH的特點

制劑平均分子量血漿半衰期抗Ⅹa(D)（min）抗Ⅱa比值Enoxaparin(依諾肝素,克賽)4200129～1803.8Nadroparin(那屈肝素,速碧林)4500132～1623.5Dalteparin(達肝素,法安明)6000119～1392.7Tinzaparin4500111～2342.8第七十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用適應(yīng)癥1.冠心病經(jīng)FDA批準重要用于冠心病中急性冠狀動脈綜合征，包括不穩(wěn)定性心絞痛(UA)和非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)也用于ST段抬高的心肌梗死溶栓治療后。如前所述，使用簡便，不需監(jiān)測aPTT，不良反應(yīng)少。2.深部靜脈血栓形成(DVT)和急性肺栓塞(PE)。3.骨科及某些外科手術(shù)的臨床性應(yīng)用。第七十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日臨床試驗中結(jié)果的差別1995年以來LMWH已發(fā)表多個大規(guī)模多中心隨機對照臨床試驗評價急性冠狀動脈綜合征的效果，并與普通肝素(UH)作對比，包括FRISC、FRIC、ESSENCE、TIMI-IIB、FRAXIS以及FRISCⅡ等。目前的資料似為依諾肝素對急性冠狀動脈綜合征有顯著性意義，其分子量小，抗Ⅹa活性強。由于試驗設(shè)計、藥物強度、病人的構(gòu)成等方面各試驗不一致，又缺少LMWH之間的直接對比。故不同試驗結(jié)果還不能肯定哪一種LMWH更好。第七十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日TIMI11B/ESSENCE薈萃分析（2個試驗7000例患者隨機，4個時間點，依諾肝素與普通肝素比較，心肌梗死或死亡降少20%）第七十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日低分子肝素制劑和劑量治療冠心病較常用者進口制劑有:①依諾肝素(商品名克賽Aventis公司生產(chǎn))。皮下注射，發(fā)病24小時內(nèi)開始，40mg(體重≤65kg)或60mg(體重>65kg)，每日2次，或1mg/kg體重，每日2次，持續(xù)6~10天。②那屈肝素(商品名速碧林，賽諾菲-圣德拉堡公司)1ml合9500IU抗Ⅹa，體重≤70kg，0.4ml每日1次，>70kg，0.6ml，每日1次。③達肝素(商品名法安明，法瑪西亞普強)為120IU/kg體重，每日2次。第七十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日抗血小板制劑的臨床應(yīng)用范圍

血栓栓塞疾病作為預(yù)防性治療，心腦血管缺血性阻塞疾患的二級預(yù)防和一級預(yù)防，維持心臟旁路手術(shù)后移植血管的通暢。冠脈血管成形術(shù)(PTCA)及支架術(shù)后預(yù)防再狹窄，心臟瓣膜修復(fù)術(shù)后，及非瓣膜性心房纖維顫動等，不同的制劑略有區(qū)別及側(cè)重。第七十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日阿司匹林(Aspirin,ASA)

作用：

滅活血小板中前列腺素G/H合成酶，導(dǎo)致環(huán)加氧酶活性喪失，花生四烯酸轉(zhuǎn)化前列腺素下降，血栓素失活，不可逆作用可維持8~10天?？诜昭杆?，半衰期15分鐘(2~12小時)，用量為75mg~325mg。第七十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日不穩(wěn)定型心絞痛4個隨機試驗不穩(wěn)定型心絞痛有4個隨機試驗已證明阿司匹林給藥后，致命性和非致命性心肌梗死已減少≥50％，對住院期間和長期治療有明顯保護作用，劑量范圍從325mg每日4次至75mg每日一次。第七十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日其中的RSIC組，1990年(TheRe-searchGrouponInstabilityinCoro-maryArferyDiseaseinSoutheastSweden)檢測796例不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波性心肌梗死男性患者，已證明最小劑量75mg/日已足夠，進一步隨機對照體外測定血小板功能，應(yīng)用此量2年抑制血小板聚集的能力并未隨時間而降低，由于應(yīng)用小劑量達到最大抗血小板作用有幾天的延遲，因此推薦第1~2天給予負荷量162~325mg，然后每日75~160mg長期治療。女性也按此應(yīng)用。第七十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日UA/NSTEMI中阿司匹林益處的4個隨機試驗第八十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日表示聯(lián)合治療優(yōu)越性的普通肝素＋阿司匹林與阿司匹林單獨應(yīng)用比較的6個隨機的薈萃分析第八十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日噻氯匹啶(Ticlopidine)

作用機制：作用機制不完全清楚，不同于阿司匹林，雙嘧達莫和其他抗血小板藥物，認為比較廣譜，抑制各種誘導(dǎo)劑引起的血小板聚集，包括ADP、膠原、花生四烯酸、血小板激活因子(PAF)和凝血酶?？赡苌婕把“迥さ母?，特別是阻止ADP所引致的纖維蛋白原結(jié)合位點在血小板表面受體糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)上的暴露，抑制其結(jié)合反應(yīng)，但對受體沒有影響，延長出血時間。第八十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日藥代動力學(xué)

吸收廣泛，單一劑量>80％水平的消化后2小時，雖然與血漿蛋白結(jié)合可逆和非飽和，僅15％或更少，隨重復(fù)應(yīng)用清除減少，半衰期6小時，老年人從12.6小時至4～5天，用藥14～21天(250mg每日2次)達到穩(wěn)定。廣泛肝臟代謝，60％由腎排出，腎功能改善清除減少，作用與血小板壽命有關(guān)，停藥后仍有數(shù)日作用。

第八十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用國內(nèi)外研究認為抗血栓作用強于其他藥物，本藥適應(yīng)癥與阿司匹林相同，由于與阿司匹林作用不同，聯(lián)合應(yīng)用則有加強作用。該藥減少致命和非致命心肌梗死在UA的發(fā)生率，但作用開始較遲，直到2周才發(fā)揮作用。亦有大規(guī)模臨床研究，如在加拿大－美國抵克力得研究(CATS)減少卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死和心血管死亡30％。抵克力得－阿司匹林卒中研究(TASS)致命和非致命卒中危險抵克力得組低，但副作用多。作為口服抗凝劑在冠脈旁路手術(shù)最初3個月內(nèi)預(yù)防梗阻預(yù)防PTCA和支架術(shù)后再狹窄，減輕糖尿病視網(wǎng)膜病變，也用于體外循環(huán)和血液。第八十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日副作用

胃腸功能紊亂最常見，包括惡心、嘔吐、痙攣和腹瀉等，出血也可發(fā)生。蕁麻疹、紅斑在第1個月偶爾可見，但白細胞減少，血小板減少，粒細胞減少和全血細胞減少是最嚴重的副作用，發(fā)生率1％～3％，主張應(yīng)用者必須每2周監(jiān)測全血細胞計數(shù)，并注意查出血時間，早期發(fā)現(xiàn)和處理可恢復(fù)，尚可有膽汁阻塞性黃疸及肝功能異常。與非抗凝藥一般無相互作用。第八十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日用法和劑量

由于其充分發(fā)揮作用約3天，故宜先與阿斯匹林合用，手術(shù)前7日要停藥，劑量為250mg每日1~2次，我國人250mg/日有顯著抗血小板療效。由于其不良反應(yīng)，用藥不超過1個月為宜。第八十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日氯吡格雷(Clopidogrel)

作用機制與噻氯匹啶一樣，也屬噻酚吡啶類，抑制ADP與血小板受體的結(jié)合，隨后抑制纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa結(jié)合，從而抑制血小板聚集，也能明顯抑制花生四烯酸、膠原、凝血酶等引起的血小板聚集、動物實驗表明對大鼠靜脈血栓的形成具有明顯的抑制作用，抗血小板聚集的抗栓作用強于噻氯匹啶。實驗還證明能增強溶栓劑療效，并防止冠狀動脈再閉塞的發(fā)生。第八十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日藥代動力學(xué)

該藥口服易吸收，攝入2小時開始發(fā)揮作用，肝臟廣泛代謝，代謝產(chǎn)物為羧酸衍生物，無抗血小板作用，清除半衰期8小時，4～7天作用最大。第八十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用

氯吡格雷與阿斯匹林治療缺血性意