獸藥生產(chǎn)企業(yè)非最終滅菌無菌注射劑生產(chǎn)質(zhì)量管理

獸藥生產(chǎn)企業(yè)非最終滅菌無菌注射劑生產(chǎn)質(zhì)量管理非最終滅菌無菌注射劑是指用無菌工藝操作制備的無菌注射劑。包括供臨用前配制成溶液或混懸液的無菌粉末注射劑和直接使用的無菌注射液或無菌混懸注射液。這類注射劑為不耐熱，不能采用成品滅菌工藝的產(chǎn)品。必須強調(diào)生產(chǎn)過程的無菌操作，并要防止異物混入。一、工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖

二、人員要求(1)進入潔凈區(qū)的人員，必須遵守有關(guān)個人衛(wèi)生管理準則的規(guī)定，注意個人衛(wèi)生。(2)進入潔凈室的生產(chǎn)操作人員的服裝材質(zhì)、式樣、穿戴方式應(yīng)符合要求。青霉素類無菌分裝操作人員的工作服必須專用。(3)進入生產(chǎn)區(qū)的人員應(yīng)減少到最低限度，并盡量減少不必要的話動。(4)從事無菌室操作的人員除了接受一般的操作培訓外還應(yīng)接受無菌制劑生產(chǎn)與微生物污染有關(guān)的教育培訓。三、生產(chǎn)場所要求(1)無菌注射劑的生產(chǎn)應(yīng)在獸藥GMP規(guī)定的凈化環(huán)境下進行。(2)各工序應(yīng)有獨立的生產(chǎn)操作間。(3)應(yīng)設(shè)立原輔料、包裝材料存放室、清洗室、小間化驗室、半成品存放室、待檢室、消毒室、洗衣寶、廢品室等。(4)強致敏性青霉素類分裝車間及設(shè)施要求詳見第三章廠房與設(shè)施部分。四、設(shè)備要求(1)應(yīng)具備如洗瓶機、膠塞處理機、干燥設(shè)備、高壓滅菌柜、定量粉末分裝機、軋蓋機目檢機、封蠟機、貼標機、純水處理裝置、重蒸餾水機、空氣過濾系統(tǒng)及單向空氣層流設(shè)備等，無菌注射液生產(chǎn)須有配料罐、乳化機、均質(zhì)機、攪拌設(shè)備、定量液體灌裝機等。(2)主要設(shè)備容器應(yīng)有明顯的狀態(tài)標志，標明生產(chǎn)產(chǎn)品名稱、批號等。五、注射用水及注射用水系統(tǒng)見第七節(jié)五?2六、生產(chǎn)前的檢查與確認(1)檢查生產(chǎn)場所是否還留存有前批生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料；生產(chǎn)場所是否已清潔并取得“清場合格證”。(2)檢查生產(chǎn)現(xiàn)場的機器設(shè)備器具是否已清潔并準備完畢和掛上“合格”標示牌。(3)檢查所使用的原輔材料是否準備齊全并是合格產(chǎn)品。(4)檢查與生產(chǎn)品種相適應(yīng)的批生產(chǎn)記錄及有關(guān)記錄是否已準備齊全.(5)檢查生產(chǎn)場所的溫度與濕度是否在規(guī)定范圍之內(nèi)。七、生產(chǎn)控制要點(一)非最終滅菌無菌粉末注射劑生產(chǎn)控制要點1．洗瓶(1)瓶子粗洗后需經(jīng)純化水沖洗，最后一次用0.22ym濾膜濾過的注射用水沖洗。(2)洗凈的瓶子在存放和轉(zhuǎn)送時，應(yīng)有防止污染的措施。(3)洗凈的瓶子應(yīng)在4個小時內(nèi)滅菌。(4)沖瓶用水管道應(yīng)定期清洗，并做好清洗記錄。2．膠塞處理(1)用稀鹽酸煮洗、飲用水及純化水沖洗，最后用注射用水漂洗；洗凈的膠塞進行硅化。硅油應(yīng)經(jīng)180℃加熱1.5h人除熱原。(2)處理后的膠塞放在處理后的不銹鋼容器中，標明批次、日期。按順序在8h內(nèi)滅菌。容器每次使用前都必須清洗并有記錄。(3)采用聯(lián)動設(shè)備進行膠塞清洗、硅化、滅菌時，其清洗工藝用水、硅油處理和滅菌操作要求同上(1)、(2)和3(2)。(4)丁基膠塞可以不經(jīng)過酸堿處理程序。3．玻瓶和膠塞滅菌(1)玻瓶可用電熱烘箱l80℃干熱滅菌1.5h；或用隧道式烘箱于320℃干熱滅菌5min以上。(2)膠塞可采用熱壓蒸汽滅菌，在121℃滅菌40min程序處理，并在120℃烘干，滅菌所用蒸汽宜用純蒸汽。也可以采用125℃干熱滅菌4ho(3)采用不銹鋼雙扉式電烘箱滅菌時，烘箱一側(cè)的門應(yīng)開向無菌室內(nèi)，箱內(nèi)墊圈宜用硅橡膠，不得使用石棉類物質(zhì)，電烘箱新風口應(yīng)開在無菌室內(nèi)，并裝有除菌過濾器；用隧道式烘箱滅菌時，冷卻段的出口應(yīng)設(shè)在無菌室內(nèi)，并有100級的潔凈空氣冷卻空瓶。(4)滅菌程序必須定期驗證，并有完整的驗證報告；包括儀表檢驗、熱分布、熱穿透試驗、生物指示劑的挑戰(zhàn)試驗、火菌腔內(nèi)泄漏試驗、空氣平衡過濾器完整性試驗、滅菌溫度、時間、隧道內(nèi)塵埃粒子測試、西林瓶和膠塞的質(zhì)量檢驗方法等。(5)滅菌后的瓶子和膠塞應(yīng)在100級層流下存放或存放在專用容器中。應(yīng)根據(jù)驗證和監(jiān)控結(jié)果來確定最長存放時間。4．鋁蓋的處理普通鋁蓋需用清潔劑洗滌，除去油污，然后用純化水清洗干凈、干燥滅菌。鋁塑組合蓋可直接進行滅菌處理后使用。5．分裝(1)分裝室不宜安排三班生產(chǎn)以保證有足夠的時間用于消毒。更換品種時，應(yīng)有一定的間歇時間用于清場及消毒。(2)應(yīng)通過培養(yǎng)基灌裝試驗來驗證分裝工藝的可靠性后才能正式投產(chǎn)；每半年應(yīng)進行一次再驗證。(3)確認各分裝機清潔、干燥，裝量符合規(guī)定后才能正式生產(chǎn)。(4)原料內(nèi)專人分配到分裝機，加藥后前后都應(yīng)仔細檢查原料入口，以防玻璃屑、紙屑落入機內(nèi)。(5)氣流式分裝機用的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)除油去濕和無菌過濾，相對濕度不得超過20％。(6)螺桿式分裝機應(yīng)設(shè)有故障報警和自停裝置，以防螺桿與漏斗摩擦產(chǎn)生金屬屑。(7)分裝過程中應(yīng)定時進行裝量檢查，裝量出現(xiàn)偏差時，應(yīng)及時進行調(diào)整。分裝室專用天平宜用特制的大于瓶口的固定砝碼，以防散失或落入產(chǎn)品中?；虿捎秒娮犹炱椒Q量。(8)接觸藥粉的部件每天拆洗、滅菌一次。清潔消毒滅菌的程序應(yīng)予驗證。(9)無菌室應(yīng)制訂清潔規(guī)程及環(huán)境監(jiān)控計劃，認真執(zhí)行．做好記錄。(10)進入無菌室的物品均需采取可靠的方法進行滅菌。無菌操作區(qū)不應(yīng)存放潮濕的清潔工具，清潔工具應(yīng)予滅菌或消毒。6．壓蓋(1)壓蓋和灌裝不宜在同一無菌操作區(qū)內(nèi)進行。(2)壓蓋后的產(chǎn)品應(yīng)予目檢。檢查員的視力要求棵限在0.9（矯正視力l.0）以上，應(yīng)無色盲，并要求每年檢查一次；在流水線操作的檢查員應(yīng)與其他崗位人員調(diào)換工作，不采用流水線的檢查員應(yīng)在目檢一段時間后適當休息，以防止眼睛疲勞。(3)壓蓋緊密度應(yīng)經(jīng)常抽查，如每半小時檢查一次，結(jié)果記入批生產(chǎn)記錄。7．包裝(1)生產(chǎn)前胺生產(chǎn)指令領(lǐng)取標簽和使用說明書，核對數(shù)量、批號、生產(chǎn)日期、有效期并簽字。(2)每批生產(chǎn)結(jié)束的剩余標簽按標簽管理有關(guān)規(guī)定進行處理。(3)合格品、待驗品、不合格品分區(qū)存放并明顯標志，合格品憑檢驗報告單交成品庫。8.污粉、廢品、不合格品管理(1)各崗位污粉應(yīng)每班集中放在標有明顯標志的專用容器內(nèi)，并有專人收集，稱重，填寫名稱、來源后交車間。車間專職人員每月集中過篩、稱重，做好標記，報質(zhì)量管理部門，由質(zhì)量管理部門做出決定后，再作進一步處理。(2)每班目檢揀出的廢品集中后，統(tǒng)計數(shù)量交車間專職人員登記、拆蓋、倒粉、稱量，寫明名稱、來源，按污粉處理。(3)經(jīng)質(zhì)管部門檢驗不合格的產(chǎn)品，車間應(yīng)立即貼上不合格標記存放在不合格區(qū)。9．清場現(xiàn)場生產(chǎn)在更換品種、規(guī)格、批號時，應(yīng)按“清場管理制度”有關(guān)要求進行清場，并填寫清場記錄，清場后由廠或車間質(zhì)量監(jiān)督員復(fù)查后簽發(fā)清場合格證，清場記錄和清場合格證納入批生產(chǎn)記錄。(二)非最終滅菌無菌注射液控制要點除了達到非最終滅菌無菌粉末注射劑的生產(chǎn)質(zhì)量控制要求外，還必須做到以下各點：1．稱量(1)產(chǎn)品處方中所使用的原輔料，均應(yīng)按物料進入無菌室SOP的規(guī)定外包裝需進行清潔消毒處理。(2)無菌混懸注射液的生產(chǎn)，工藝過程中不可除菌過濾部分原料或輔料，須是無菌原輔料，藥物的粒度應(yīng)符合要求(即粒度應(yīng)在15ym以下，含15—20ym者不應(yīng)超過10％)，稱量時必須在100級環(huán)境下進行，稱量用的器具須經(jīng)過消毒滅菌，并避免其他物料的混淆污染。(3)稱量的其他要求按第六節(jié)五·6(1)的各要點執(zhí)行。2．預(yù)滅苗(1)配制過程中和灌裝過程中的器具如藥液管道，定量棒、量筒、不銹鋼貯液桶、灌注活塞、灌注針等，需經(jīng)過高壓蒸汽滅菌柜12l℃40min滅菌。輸藥軟管須選用不落微粒的軟管。(2)不銹鋼配料桶和注射用水的預(yù)滅菌，將配液用的注射用水加入配料桶中，加熱到100℃并保持60min冷卻備用。3．配制及過濾(1)不可除菌過濾的注射劑配制應(yīng)在100級無菌環(huán)境下進行。(2)可除茵過濾的藥液或溶解液在初配室配制粗濾后，須使用0.22ym的濾器作除菌過濾。過濾的藥液或溶解液轉(zhuǎn)入已經(jīng)過滅菌的貯液桶或配料桶中。(3)除菌濾器在使用前，應(yīng)用滅菌注射用水沖洗，并做起泡點試驗，藥液過濾結(jié)束后，須再次做起泡點試驗，檢查濾膜的完好性。(4)配料桶必須標明配制液的名稱、規(guī)格、批號和配制量。(5)配制時，每一種原輔料的加入和調(diào)制，必須由核對人確認并做好記錄。(6)配制過程中的溫度調(diào)節(jié)和配制的最后定量，均要有復(fù)核人確認，并有簽字。(7)藥液配制完畢后，須進行中間體含量、PH等檢查。4．灌裝(1)灌裝過程須在100級環(huán)境下進行，并注意無菌狀態(tài)的保持。(2)直接與藥液接觸的惰性氣體或壓縮空氣，使用前應(yīng)經(jīng)凈化處理，其所含微粒、微生物、無油等項目應(yīng)符合規(guī)定要求。所用的惰性氣體的純度要達到規(guī)定標推。(3)灌裝過程中應(yīng)定時進行裝量檢查，如每小時抽取5支，裝量出現(xiàn)偏差時，應(yīng)及時進行調(diào)整。5．其他要求(1)使用西林瓶做容器時，應(yīng)嚴格控制好壓蓋壓力的上下限，確保產(chǎn)品的密封性，瓶子封口的完好性應(yīng)予驗證。(2)膠塞須用丁基膠塞。用天然膠塞時，須用滌綸薄膜隔離。滌綸薄膜的洗滌處理見《最終滅菌大容量注射劑》生產(chǎn)質(zhì)量管理。八、青霉素類無菌分裝注射劑生產(chǎn)的特殊要求青霉素類制劑生產(chǎn)，除了遵守一般生產(chǎn)管理和衛(wèi)生管理標難外，還必須滿足以下要求：1．生產(chǎn)場所必須滿足《獸藥GMP》第二十三條的規(guī)定。2．人員管理陳按《無菌室人員管理程序》管理外，須注意以下各點：(1)進入生產(chǎn)現(xiàn)場的人員須穿青霉素類制劑生產(chǎn)專用服裝，包括工作服、口罩、手套、鞋襪。(2)人員走出車間時，應(yīng)在門口設(shè)置的浸漬有1％堿溶液的凈鞋墊上踩拭，以破壞掉殘留藥物。(3)對青霉素類藥物有過敏反應(yīng)的人員不得從事生產(chǎn)操作和進人生產(chǎn)現(xiàn)場。3．物品管理(1)分裝壓蓋后的半成品移至室外，若有粉末附著于直接容器中，必須加以清除。(2)殘粉等廢棄物須在密閉容器內(nèi)進行破壞處理后方可移出。(3)設(shè)備器具、清潔用具等，須進行破壞處理后．再按