MICA基因與胃腸道癌課件

MICA基因與結(jié)直腸癌遺傳相關(guān)性免

疫治療初探導(dǎo)師黃穎烽學(xué)生肖燦軍廣州醫(yī)學(xué)院附屬市一院2013年1月15日研究的目的及意義立題依據(jù)研究的內(nèi)容及指標技術(shù)路線主要技術(shù)關(guān)鍵及解決途徑研究進度及預(yù)期達到的指標課題研究的支撐條件導(dǎo)師意見研究目的及意義

MICA基因與上皮性惡性腫瘤存在免疫遺傳相關(guān),其基因多態(tài)性及基因頻率在不同地區(qū)人群間的分布存在明顯差異；從免疫遺傳角度分析廣東漢族人群中不同MICA基因分型與胃腸上皮性惡性腫瘤遺傳相關(guān)性，探索建立具遺傳背景的高危人群長期監(jiān)控機制

MICA基因體內(nèi)表達水平與上皮性惡性腫瘤病程轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)；分析胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的過程中MICA基因表達水平的動態(tài)變化，探索制定腫瘤極早期診斷的sMICA臨界值，以期達到胃腸道惡性腫瘤早期診斷的目的

MICA基因表達影響體內(nèi)多種免疫效應(yīng)細胞功能表現(xiàn)，有利于表達NKG2D的免疫殺傷細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。初步嘗試建立帶有MICAcDNA的載體質(zhì)粒表達分泌型MICA的細胞模型，模擬體內(nèi)MICA-NKG2D反應(yīng)機制，并嘗試了解不同免疫藥物對膜型/sMICA表達水平調(diào)控的影響，探索胃腸癌分子免疫治療新思路。國內(nèi)外研究現(xiàn)狀2MICA的表達與腫瘤免疫治療腫瘤免疫學(xué)認為機體免疫系統(tǒng)和腫瘤細胞之間存在相互編輯作用，免疫系統(tǒng)重塑腫瘤細胞的免疫原性，腫瘤細胞改變免疫效應(yīng)細胞的抗腫瘤效應(yīng)（主要有NK、T細胞）

MICA-NKG2D系統(tǒng)的腫瘤免疫治療NK細胞NKG2D受體與MICA的表達NK細胞是機體內(nèi)重要的淋巴細胞亞群，其表面存在識別腫瘤細胞表面的活化和抑制性受體。NKG2D是介導(dǎo)NK細胞殺傷活性的主要活化性受體T細胞表面受體與MICA的表達CD8+TCRαβ和TCRγδ均表達NKG2GD受體與靶細胞表面表達MICA配體結(jié)合充分活化γδT細胞，直接發(fā)揮殺傷功能，

MICA-NKG2D系統(tǒng)的腫瘤免疫治療正常情況下MICA蛋白僅微量表達于腸道上皮正常情況下當細胞受到感染、應(yīng)激或惡性轉(zhuǎn)化時可明顯上調(diào)其表達量?，F(xiàn)有對同屬上皮源性腫瘤的其他腫瘤：如卵巢惡性腫瘤、肝腫瘤研究表明，MICA表達和腫瘤發(fā)展水平及浸潤程度有一定的關(guān)聯(lián)：早期腫瘤MICA表達量低，彌漫性腫瘤的表達量增高。WatsonNF等人認為：MICA高表達患者的腫瘤預(yù)后及生存率均高于MICA低表達或無表達患者MICA蛋白在體內(nèi)存在膜型（mMICA）和可溶性（sMICA）兩種形式,兩者對機體免疫系統(tǒng)呈相反作用。sMICA

是由于腫瘤細胞的死亡，MICA分泌和金屬蛋白酶水解，脫落到外周血的MICA，釋放sMICA是腫瘤細胞削弱MICA-NKG2D系統(tǒng)監(jiān)視的重要途徑在MIC-NKG2D抗腫瘤機制中，GrohV,Li等人發(fā)現(xiàn)sMICA降低了腫瘤細胞MICA分子表達強度，而且能誘導(dǎo)T細胞表面和NK細胞表面受體NKG2D發(fā)生內(nèi)化降解,導(dǎo)致CD8+T細胞和NK細胞NKG2D下調(diào)，抑制NK細胞殺傷活性，導(dǎo)致腫瘤逃逸。研究的內(nèi)容與指標研究胃腸上皮性惡性腫瘤和MIC基因分型的免疫遺傳相關(guān)因素，廣東漢族人群中不同MICA基因分型胃腸癌發(fā)病率的統(tǒng)計。包括：病人病情診斷；相應(yīng)標本提??；病理活檢確診分期；病人及相應(yīng)對照組MICA基因分型的確定.分析MICA基因及sMICA表達水平與各不同分期胃腸道惡性腫瘤病程轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系。.定性及定量分析sMICA并在病情發(fā)展過程中進行sMICA表達水平動態(tài)監(jiān)測。針對性建立遺傳背景的高危人群長期監(jiān)控機制。建立長期回訪機制，定期檢測高危人群，達到極早期發(fā)現(xiàn)的、及早治療的目的。確立胃腸癌分型分期的分子遺傳學(xué)標準。結(jié)合sMICA動態(tài)檢測結(jié)果及臨床癌癥轉(zhuǎn)歸，制定腫瘤早期確診的sMIC臨界值。（增加已有的消化道腫瘤癌標如CEA、CA199等進行對比分析其作為癌標的價值及意義）初步探討通過不同藥物調(diào)控MICA-NKG2D機制進行腫瘤免疫治療（文獻報道干擾素可以上調(diào)腫瘤mMICA的表達、尋找另一種細胞因子對腫瘤mMICA表達的作用）MICA-NKG2D機制尚未明確、腫瘤的逃避機制尚未明確，機制的研究更具前瞻性（紅色表示我暫有的想法，需導(dǎo)師指點）胃腸癌疑似病例抽取外周血內(nèi)窺鏡提取黏膜上皮組織PCR-SSPMICA多態(tài)性基因分型ELISA測定檢測sMICAXMAP定量檢測sMIICA表達水平病理切片確定分期家族史詢問相關(guān)遺傳背景人群抽取外周血PCR-SSPMICA多態(tài)性基因分型長期回訪檢測機制技術(shù)路線課題研究的進度及預(yù)期達到的指標2013.03-2013.07收集胃腸癌病人及相應(yīng)對照組樣本，進行MICA基因分型和sMICA定性定量分析,收集實驗數(shù)據(jù)。預(yù)期進展估計收集分析樣本50-100例，所得數(shù)據(jù)包臨床病理免疫組化報告，相應(yīng)標本MICA基因亞型及sMICA體內(nèi)表達量實驗室數(shù)據(jù)及其他消化道腫瘤相關(guān)癌標如CEACA199等。2013.07-2013.08收集實驗所得數(shù)據(jù)，運用統(tǒng)計學(xué)軟件進行所得數(shù)據(jù)統(tǒng)計回歸分析整理寫好文章。預(yù)