第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑培訓(xùn)課程課件

第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑1優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑2一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑可以抑制AngⅡ的生成減少緩激肽的失活抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計(jì)的范例一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出3血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)關(guān)鍵酶體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素—血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素源Ａngiotensinogen血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)血管緊張素ⅠＡng.Ⅰ453個(gè)氨基酸無(wú)活性的１０肽活性的８肽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)關(guān)鍵酶血管緊張素源血管緊張素Ⅱ腎素4血管緊張素Ⅱ?qū)е卵獕荷仙龔?qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用促進(jìn)醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ血管緊張素Ⅱ?qū)е卵獕荷仙獕荷仙苁湛s醛固酮分泌血管緊張5血管緊張素Ⅱ最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)升壓效力比NA強(qiáng)40～50倍0.1ppm(千萬(wàn)分子一)仍有收縮血管作用血管緊張素Ⅱ最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)6ACE即緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面血液中內(nèi)源性Ang.Ⅰ和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化間接血壓上升緩激肽血管擴(kuò)張緩激肽降解血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)ACE即緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓間接血壓上升7ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用8卡托普利卡托普利9結(jié)構(gòu)和命名1[(2S)2甲基3巰基1氧代丙基]L脯氨酸1[(2S)3mercapto2methylpropanoyl]pyrrolidine2carboxylicacid脯氨酸結(jié)構(gòu)和命名1[(2S)2甲基3巰基1氧代丙基]L脯氨酸脯氨10Ⅰ和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化1[(2S)3mercapto2methylpropanoyl]pyrrolidine2carboxylicacid合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系如肝功能不佳，在腎代謝如腎功能損傷，則在肝代謝ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系成單乙酯，稱Enalapril,為前藥70s發(fā)現(xiàn)1芐基咪唑5乙酸衍生物臨床試用SQ20881優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑1ppm(千萬(wàn)分子一)仍有收縮血管作用1，合成天然的活性物質(zhì)ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用對(duì)ACE有特異性抑制作用，但作用很弱結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個(gè)手性碳(S，S)Ⅰ和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個(gè)手性碳(S，S)11發(fā)現(xiàn)認(rèn)識(shí)腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系Squibb研究抗高血壓的新藥可有三個(gè)方法1，合成天然的活性物質(zhì)2，隨機(jī)篩選3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)認(rèn)識(shí)腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系12發(fā)現(xiàn)替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)谷色脯精脯谷亮脯脯可抑制ACE替普羅肽口服無(wú)效發(fā)現(xiàn)替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒13發(fā)現(xiàn)臨床試用SQ20881有適當(dāng)?shù)目拐嫘愿哐獕旱寞熜Ш铣闪私?000個(gè)化合物只有極少數(shù)有抑制作用發(fā)現(xiàn)臨床試用SQ2088114羧肽酶抑制劑研究1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷，羧肽酶抑制劑研究1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果15琥珀酰脯氨酸啟發(fā)Ondetti.得琥珀酰脯氨酸對(duì)ACE有特異性抑制作用，但作用很弱琥珀酰脯氨酸啟發(fā)Ondetti.16D3巰基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑療效與常用的ACE抑制劑相似在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)Ⅰ和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化升壓效力比NA強(qiáng)40～50倍3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計(jì)二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑如腎功能損傷，則在肝代謝如腎功能損傷，則在肝代謝血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑臨床試用SQ20881優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑1ppm(千萬(wàn)分子一)仍有收縮血管作用3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計(jì)二肽結(jié)構(gòu)合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系具有高抑制活性都是模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)D甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強(qiáng)了1520倍D3巰基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）二肽結(jié)構(gòu)合成17巰基的作用推斷該酶有Zn２＋用對(duì)Zn2＋親和力更大的基團(tuán)取代羧基巰基烷酰基脯氨酸對(duì)ACE的抑制活性又增大1000倍巰基的作用推斷18發(fā)現(xiàn)CaptoprilD3巰基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）活性超過(guò)替普羅肽發(fā)現(xiàn)CaptoprilD3巰基2甲基丙酰L脯氨酸（Capt19Captopril的結(jié)構(gòu)剖析Captopril的結(jié)構(gòu)剖析20Captopril的合成Captopril的合成21Captopril與ACE相互作用

Captopril與ACE相互作用22藥物作用第一個(gè)口服的ACE抑制劑舒張外周血管降低醛固酮分泌影響鈉離子的重吸收降低血容量血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ藥物作用第一個(gè)口服的ACE抑制劑血壓上升血管收縮醛固酮23不良反應(yīng)皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺(jué)喪失及蛋白尿與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)不良反應(yīng)皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺(jué)喪失及蛋白尿24合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素—血管緊張素系統(tǒng)緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體D3巰基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑以磷酰基與ACE酶的Zn+結(jié)合如肝功能不佳，在腎代謝ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體如腎功能損傷，則在肝代謝合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)Leaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面Captopril的構(gòu)效關(guān)系合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系Captopril的構(gòu)效關(guān)系25苯酯脯氨酸巰基換成羧基增加氨基成單乙酯，稱Enalapril,為前藥引入第二個(gè)羧基后，影響口服吸收苯丁酯脯氨酸(依那普利)苯酯脯氨酸苯丁酯脯氨酸(依那普利)26依那普利改善吸收，可進(jìn)入中樞(減少極性)前藥在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合很強(qiáng)的ACE抑制劑依那普利改善吸收，可進(jìn)入中樞(減少極性)27賴諾普利用賴氨酸取代L丙氨酸無(wú)須酯化羧基活性很強(qiáng)有很好的口服吸收性服用后24hr有效，不與血漿蛋白結(jié)合不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄賴諾普利用賴氨酸取代L丙氨酸28福辛普利含磷酰結(jié)構(gòu)以磷?；cACE酶的Zn+結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄如肝功能不佳，在腎代謝如腎功能損傷，則在肝代謝無(wú)蓄積毒性福辛普利含磷酰結(jié)構(gòu)29浙江華海藥業(yè)（臺(tái)州）“普利專家”，是國(guó)際市場(chǎng)授予浙江華海藥業(yè)股份有限公司的美譽(yù)。浙江華海藥業(yè)（臺(tái)州）“普利專家”，是國(guó)際市場(chǎng)授予浙江華海藥業(yè)30二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑直接作用于AngⅡ血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑直接作用于AngⅡ血壓上升血管收31氯沙坦氯沙坦32結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2丁基4氯1[[2′（1H四唑5基）[1，1′聯(lián)苯]4基]甲基]1H咪唑5甲醇結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2丁基4氯1[[2′（1H四唑5基）[1，1′33發(fā)現(xiàn)沙拉新開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對(duì)受體選擇性差有部分激動(dòng)作用未能用于臨床發(fā)現(xiàn)沙拉新開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑34發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物35發(fā)現(xiàn)70s發(fā)現(xiàn)1芐基咪唑5乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體作用很弱有較好的選擇性發(fā)現(xiàn)70s發(fā)現(xiàn)1芐基咪唑5乙酸衍生物36發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)改造找到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)改造找到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan37新藥設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化新藥設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)38LeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.LeaddiscoveryLeaddiscover39LeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.LeadoptimizationLeadopti40臨床試用SQ20881Squibb研究抗高血壓的新藥成單乙酯，稱Enalapril,為前藥合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系認(rèn)識(shí)腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系第一個(gè)上市的AngⅡ拮抗劑優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)1，合成天然的活性物質(zhì)在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果改善吸收，可進(jìn)入中樞(減少極性)服用后24hr有效，不與血漿蛋白結(jié)合1971年從巴西毒蛇的蛇毒D3巰基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）升壓效力比NA強(qiáng)40～50倍二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計(jì)合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系療效與常用的ACE抑制劑相似Captopril的結(jié)構(gòu)剖析如腎功能損傷，則在肝代謝合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)CE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用Leaddiscovery升壓效力比NA強(qiáng)40～50倍優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺(jué)喪失及蛋白尿合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計(jì)對(duì)ACE有特異性抑制作用，但作用很弱“普利專家”，是國(guó)際市場(chǎng)授予浙江華海藥業(yè)股份有限公司的美譽(yù)。在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合合成了近2000個(gè)化合物緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓D3巰基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合LeaddiscoveryⅠ和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化活性中心含有Zn2+，改善吸收，可進(jìn)入中樞(減少極性)升壓效力比NA強(qiáng)40～50倍在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合成單乙酯，稱Enalapril,為前藥合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系Leadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)臨床試用SQ20881在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體引入第二個(gè)羧基后，影響口服吸收模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體1971年從巴西毒蛇的蛇毒在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合Leadoptimization作用第一個(gè)上市的AngⅡ拮抗劑療效與常用的ACE抑制劑相似具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用臨床試用SQ208813，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計(jì)在體內(nèi)水解41第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑42優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑43一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑可以抑制AngⅡ的生成減少緩激肽的失活抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計(jì)的范例一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出44血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)關(guān)鍵酶體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素—血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素源Ａngiotensinogen血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)血管緊張素ⅠＡng.Ⅰ453個(gè)氨基酸無(wú)活性的１０肽活性的８肽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)關(guān)鍵酶血管緊張素源血管緊張素Ⅱ腎素45血管緊張素Ⅱ?qū)е卵獕荷仙龔?qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用促進(jìn)醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ血管緊張素Ⅱ?qū)е卵獕荷仙獕荷仙苁湛s醛固酮分泌血管緊張46血管緊張素Ⅱ最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)升壓效力比NA強(qiáng)40～50倍0.1ppm(千萬(wàn)分子一)仍有收縮血管作用血管緊張素Ⅱ最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)47ACE即緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面血液中內(nèi)源性Ang.Ⅰ和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化間接血壓上升緩激肽血管擴(kuò)張緩激肽降解血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)ACE即緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓間接血壓上升48ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用49卡托普利卡托普利50結(jié)構(gòu)和命名1[(2S)2甲基3巰基1氧代丙基]L脯氨酸1[(2S)3mercapto2methylpropanoyl]pyrrolidine2carboxylicacid脯氨酸結(jié)構(gòu)和命名1[(2S)2甲基3巰基1氧代丙基]L脯氨酸脯氨51Ⅰ和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化1[(2S)3mercapto2methylpropanoyl]pyrrolidine2carboxylicacid合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系如肝功能不佳，在腎代謝如腎功能損傷，則在肝代謝ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系成單乙酯，稱Enalapril,為前藥70s發(fā)現(xiàn)1芐基咪唑5乙酸衍生物臨床試用SQ20881優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑1ppm(千萬(wàn)分子一)仍有收縮血管作用1，合成天然的活性物質(zhì)ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用對(duì)ACE有特異性抑制作用，但作用很弱結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個(gè)手性碳(S，S)Ⅰ和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個(gè)手性碳(S，S)52發(fā)現(xiàn)認(rèn)識(shí)腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系Squibb研究抗高血壓的新藥可有三個(gè)方法1，合成天然的活性物質(zhì)2，隨機(jī)篩選3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)認(rèn)識(shí)腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系53發(fā)現(xiàn)替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)谷色脯精脯谷亮脯脯可抑制ACE替普羅肽口服無(wú)效發(fā)現(xiàn)替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒54發(fā)現(xiàn)臨床試用SQ20881有適當(dāng)?shù)目拐嫘愿哐獕旱寞熜Ш铣闪私?000個(gè)化合物只有極少數(shù)有抑制作用發(fā)現(xiàn)臨床試用SQ2088155羧肽酶抑制劑研究1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷，羧肽酶抑制劑研究1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果56琥珀酰脯氨酸啟發(fā)Ondetti.得琥珀酰脯氨酸對(duì)ACE有特異性抑制作用，但作用很弱琥珀酰脯氨酸啟發(fā)Ondetti.57D3巰基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑療效與常用的ACE抑制劑相似在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)Ⅰ和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化升壓效力比NA強(qiáng)40～50倍3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計(jì)二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑如腎功能損傷，則在肝代謝如腎功能損傷，則在肝代謝血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑臨床試用SQ20881優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑1ppm(千萬(wàn)分子一)仍有收縮血管作用3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計(jì)二肽結(jié)構(gòu)合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系具有高抑制活性都是模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)D甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強(qiáng)了1520倍D3巰基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）二肽結(jié)構(gòu)合成58巰基的作用推斷該酶有Zn２＋用對(duì)Zn2＋親和力更大的基團(tuán)取代羧基巰基烷?；彼釋?duì)ACE的抑制活性又增大1000倍巰基的作用推斷59發(fā)現(xiàn)CaptoprilD3巰基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）活性超過(guò)替普羅肽發(fā)現(xiàn)CaptoprilD3巰基2甲基丙酰L脯氨酸（Capt60Captopril的結(jié)構(gòu)剖析Captopril的結(jié)構(gòu)剖析61Captopril的合成Captopril的合成62Captopril與ACE相互作用

Captopril與ACE相互作用63藥物作用第一個(gè)口服的ACE抑制劑舒張外周血管降低醛固酮分泌影響鈉離子的重吸收降低血容量血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ藥物作用第一個(gè)口服的ACE抑制劑血壓上升血管收縮醛固酮64不良反應(yīng)皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺(jué)喪失及蛋白尿與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)不良反應(yīng)皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺(jué)喪失及蛋白尿65合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素—血管緊張素系統(tǒng)緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體D3巰基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑以磷?；cACE酶的Zn+結(jié)合如肝功能不佳，在腎代謝ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體如腎功能損傷，則在肝代謝合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)Leaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面Captopril的構(gòu)效關(guān)系合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系Captopril的構(gòu)效關(guān)系66苯酯脯氨酸巰基換成羧基增加氨基成單乙酯，稱Enalapril,為前藥引入第二個(gè)羧基后，影響口服吸收苯丁酯脯氨酸(依那普利)苯酯脯氨酸苯丁酯脯氨酸(依那普利)67依那普利改善吸收，可進(jìn)入中樞(減少極性)前藥在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合很強(qiáng)的ACE抑制劑依那普利改善吸收，可進(jìn)入中樞(減少極性)68賴諾普利用賴氨酸取代L丙氨酸無(wú)須酯化羧基活性很強(qiáng)有很好的口服吸收性服用后24hr有效，不與血漿蛋白結(jié)合不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄賴諾普利用賴氨酸取代L丙氨酸69福辛普利含磷酰結(jié)構(gòu)以磷?；cACE酶的Zn+結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄如肝功能不佳，在腎代謝如腎功能損傷，則在肝代謝無(wú)蓄積毒性福辛普利含磷酰結(jié)構(gòu)70浙江華海藥業(yè)（臺(tái)州）“普利專家”，是國(guó)際市場(chǎng)授予浙江華海藥業(yè)股份有限公司的美譽(yù)。浙江華海藥業(yè)（臺(tái)州）“普利專家”，是國(guó)際市場(chǎng)授予浙江華海藥業(yè)71二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑直接作用于AngⅡ血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑直接作用于AngⅡ血壓上升血管收72氯沙坦氯沙坦73結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2丁基4氯1[[2′（1H四唑5基）[1，1′聯(lián)苯]4基]甲基]1H咪唑5甲醇結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2丁基4氯1[[2′（1H四唑5基）[1，1′74發(fā)現(xiàn)沙拉新開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對(duì)受體選擇性差有部分激動(dòng)作用未能用于臨床發(fā)現(xiàn)沙拉新開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑75發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物76發(fā)現(xiàn)70s發(fā)現(xiàn)1芐基咪唑5乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體作用很弱有較好的選擇性發(fā)現(xiàn)70s發(fā)現(xiàn)1芐基咪唑5乙酸衍生物77發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)改造找到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)改造找到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan78新藥設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化新藥設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)79LeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.LeaddiscoveryLeaddiscover80LeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.LeadoptimizationLeadopti81臨床試用SQ20881Squibb研究抗高血壓的新藥成單乙酯，稱Enalapril,為前藥合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系認(rèn)識(shí)腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系第一個(gè)上市的AngⅡ拮抗劑優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用在體外能拮抗血管