抗血小板藥的故事課件

抗血小板藥的故事抗栓藥知多少？出處：維基百科2013血小板面面觀阿司匹林Aspirin結(jié)構(gòu)衍變水楊苷1828水楊酸1838乙酰水楊酸阿司匹林1899十九世紀(jì)九十年代，化學(xué)家霍夫曼提交了乙酰水楊酸和其它的相關(guān)化合物作為可能的候選藥物霍夫曼的上司對(duì)這些化合物做了動(dòng)物測(cè)試。這種在動(dòng)物模型上測(cè)試藥物活性和毒性在當(dāng)時(shí)的制藥業(yè)是沒(méi)有先例的醫(yī)生威特霍爾則做了乙酰水楊酸的臨床實(shí)驗(yàn)。這種系統(tǒng)的臨床實(shí)驗(yàn)也在制藥業(yè)首開先河柳樹皮5B.A.醋酸酐前后矛盾的說(shuō)明書老版說(shuō)明書【用法用量】本品宜在飯后溫水服用，不可空腹服用。本品為腸溶片，必須整片服用。在治療心肌梗死時(shí)，第一片應(yīng)搗碎或嚼碎后服用。服用劑量和次數(shù)：1.不穩(wěn)定性心絞痛建議每天1片拜阿司匹靈。2.急性心肌梗死時(shí)，建議每天1片阿司匹靈。3.預(yù)防復(fù)發(fā)心肌梗死時(shí)，建議每天3片拜阿司匹靈。4.預(yù)防大腦一過(guò)性的血流減少，和已出現(xiàn)早期癥狀后預(yù)防腦梗死，建議每天1片拜阿司匹靈。新版說(shuō)明書用法：口服。腸溶片應(yīng)飯前用適量水送服降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：首劑300mg嚼碎，以后每天100-200mg預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)：每天100-300mg中風(fēng)的二級(jí)預(yù)防：每天100-300mg降低心血管危險(xiǎn)因素者心肌梗死的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)：每天100mg說(shuō)明書亂象的分析說(shuō)明書亂象分析西洛他唑（cilostazol）

磷酸二酯酶抑制劑1978年由日本大冢株式會(huì)社研制合成，1996年在中國(guó)上市，其藥理活性成分為其代謝產(chǎn)物3，4-二氫-西洛他唑和4’-順式-羥基-西洛他唑西洛他唑可選擇性地抑制磷酸二酯酶（PDE）活性，特別是PDEⅢA活性，使富含PDEⅢA的細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平上升，抑制膜磷脂生成血栓素（TXA2），從而抑制血小板釋放二磷酸腺苷（ADP）及5-羥色胺（5-HT），發(fā)揮抗血小板和舒張血管作用[1]外周動(dòng)脈疾病間歇性跛行是肢體動(dòng)脈慢性閉塞的典型癥狀，表現(xiàn)為“行走-疼痛-休息-緩解”的重復(fù)規(guī)律。西洛他唑能增加足、腓腸肌部位的組織血流量，使下肢血壓指數(shù)上升、皮膚血流增加及皮溫升高，從而改善間歇跛行。缺血性腦血管病缺血性腦卒中是由于腦血管閉塞導(dǎo)致腦血液循環(huán)障礙而產(chǎn)生的神經(jīng)功能缺損綜合征。GOTOH等采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法，研究西洛他唑?qū)δX卒中的二級(jí)預(yù)防在美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)缺血性腦卒中治療指南中，西洛他唑已被推薦用于既往有非心源性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者的二級(jí)預(yù)防Why非心源性水鈉潴留，反射性增加心率雙嘧達(dá)莫（曾用名：潘生?。╇p嘧達(dá)莫(dipyridamole,DIP)最初作為冠脈擴(kuò)張藥用于治療心絞痛。因發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生“冠脈竊流”現(xiàn)象,被用于冠心病診斷,即潘生丁試驗(yàn)。20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)其具有抗血小板作用,抑制血小板粘附和聚集,臨床用于防治血栓栓塞性疾病雙嘧達(dá)莫-抗血小板作用DIP通過(guò)多種機(jī)制抑制血小板粘附和聚集。能抑制血小板的粘附性,防止其粘附于血管壁的損傷部位;抑制血液中的腺苷脫氫酶,減少腺苷分解,并抑制腺苷再攝取,腺苷含量增加可激活腺苷酸環(huán)化酶,使血小板內(nèi)cAMP合成增加抑制磷酸二酯酶,減少cAMP分解;抑制血小板生成A2(TXA2),并能增加前列環(huán)素(PGI2)合成與活性,降低血小板聚集作用。臨床主要用于治療和預(yù)防心絞痛、心肌梗死及血栓栓塞性疾病雙嘧達(dá)莫-抗氧化作用氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)在動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生和發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用,可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、單核細(xì)胞向內(nèi)皮下游走,清道夫受體攝取ox-LDL成泡沫細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖及遷移等。近期研究證明,DIP具有較普羅布考更強(qiáng)的抗氧化作用,可阻止ox-LDL形成,有可能成為有效的調(diào)血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥雙嘧達(dá)莫-抗病毒作用大量研究證明,DIP具有選擇性廣譜抗病毒作用,對(duì)DNA病毒和RNA病毒均有明顯的抑制作用,并增強(qiáng)某些抗病毒藥的作用。研究證明,在雞瘟病毒感染的雞胚細(xì)胞中,DIP能完全抑制病毒導(dǎo)致的細(xì)胞突變作用。DIP在雞胚內(nèi)能抑制流感病毒滬防68-1的增殖,使感染流感病毒的雞胚尿囊液的病毒血凝幾何平均效價(jià)為0臨床報(bào)道用DIP治療有效的病毒感染性疾病,包括急性病毒性肝炎、流行性乙型腦炎、水痘、流行性腮腺炎、嬰幼兒秋冬季腹瀉、普通感冒等,均取得了不同程度的療效我院的雙嘧達(dá)莫應(yīng)用情況老藥，價(jià)廉，利潤(rùn)低，藥廠供應(yīng)不穩(wěn)定銀杏達(dá)莫注射液中含雙嘧達(dá)莫兒腎臟科使用兒心臟科使用（不能耐受阿司匹林的川崎?。㏄2Y12抑制劑噻氯匹啶(ticlopidine)是70年代合成的新一代廣譜抗血小板藥物,國(guó)外自80年代起廣泛用于治療心腦血管病、周圍血管及微血管疾病。1978年首次在法國(guó)上市1991年美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市而是抑制由ADP和其它血小板激活劑(如腎上腺素、花生四烯酸、凝血酶、血小板活化因子等)誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng),通過(guò)改變血小板膜及干擾膜—纖維蛋白原的相互作用而阻斷血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體,是一種作用更強(qiáng)的抗血小板聚集藥物,故在理論上優(yōu)于ASA口服后24～48小時(shí)產(chǎn)生最大效應(yīng),停藥一周其作用才完全消失,與血小板壽命相一致,表明它對(duì)血小板功能有持續(xù)抑制效應(yīng)。推薦給藥方案是每天兩次,每次250mg可達(dá)最大效應(yīng),且具最佳胃腸道耐受性。VanBelle等報(bào)道冠脈內(nèi)支架植術(shù)后,隨訪3個(gè)月噻氯匹啶500mg/d加ASA200mg/d可以替代全身的抗凝治療,從而減少抗凝治療引起的出血并發(fā)癥。噻氯匹啶可預(yù)防PTCA術(shù)后的早期閉塞,而ASA不能預(yù)防冠脈內(nèi)支架的閉塞Schomig等報(bào)道,噻氯匹啶可增加冠脈支架的開放,他發(fā)現(xiàn)肝素治療12小時(shí)后隨之噻氯匹啶每日兩次250mg治療4周,較5～10天肝素合并雙香豆素治療1個(gè)月的支架血栓形成率更低,且后一方案更易引起出血噻氯匹啶逐漸被淘汰的原因噻氯匹啶最常見的副作用是胃腸道反應(yīng),其中又以腹瀉報(bào)道最多,約有20%的發(fā)生率;但與ASA相比,顯著低于ASA,而且發(fā)展致消化性潰瘍的病人數(shù)也顯著低于ASA。最嚴(yán)重的副作用是骨髓抑制,包括各類血細(xì)胞減少,這一副作用常發(fā)生于開始治療的3個(gè)月內(nèi),故應(yīng)治療的頭3個(gè)月內(nèi),應(yīng)反復(fù)檢查血常規(guī),發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞<1×109/L,或血小板<80000/mm3,應(yīng)停用。長(zhǎng)期口服噻氯匹啶和ASA后致總膽固醇水平升高的發(fā)生率分別為9%和2%,兩者相比差異有顯著性。P2Y12抑制劑氯吡格雷氯吡格雷,商品名為“波立維”(Plavix),也是由法國(guó)SANOFI公司研制。氯吡格雷與噻氯匹定同屬噻吩并吡啶衍生物,作用機(jī)制與噻氯匹定類似,但作用強(qiáng)度和耐受性均高于噻氯匹定2001年進(jìn)入中國(guó)氯吡格雷比噻氯匹定的抗血小板活性高6倍。安全性卻大大提高(噻氯匹定引起粒細(xì)胞及血小板減少的概率是2%～3%,而氯吡格雷卻只有0.1%～0.26%)。噻氯匹定起效慢,需要4～6天才能達(dá)到最大作用,這一點(diǎn)不利于急性冠狀動(dòng)脈閉塞患者。人體首劑氯吡格雷300mg時(shí),其抗血栓形成作用在90min即顯現(xiàn),在6h內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài),可降低血小板血栓形成達(dá)70%。氯吡格雷在體外無(wú)活性,需口服后經(jīng)肝細(xì)胞色素P450-1A酶系轉(zhuǎn)化產(chǎn)生具有活性的代謝物。它的生物藥效率不受食物和抗酸劑的影響。從服用氯吡格雷患者得到的血漿導(dǎo)致了沒(méi)有處理過(guò)的血小板的聚集,可以證明活性代謝物的存在,其結(jié)構(gòu)式如下P450（CYP2C19）酶氧化活性產(chǎn)物氯吡格雷合成工藝涉及劇毒物現(xiàn)代化學(xué)藥物的發(fā)展歷程手性藥物晶體藥物藥效成分以特定晶型狀態(tài)存在的固體藥物說(shuō)明書對(duì)比如何回答患者國(guó)產(chǎn)泰嘉與進(jìn)口波立維主要成分相同，療效基本相當(dāng)醫(yī)保規(guī)定波立維只能支架術(shù)后用1年，國(guó)產(chǎn)泰嘉則寬松，1年后還可以繼續(xù)吃需要注意進(jìn)口波立維劑量75mg，國(guó)產(chǎn)泰嘉25mg，1粒波立維=3粒泰嘉主要差別是國(guó)產(chǎn)藥保質(zhì)期比較短，容易受潮，價(jià)格比較強(qiáng)嚴(yán)格按醫(yī)師處方服用，吃完藥蓋子要擰緊，避免受潮，開封3個(gè)月后剩下的藥片應(yīng)丟棄氯吡格雷的活化活性代謝物非活性代謝物(SR26334)CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶85%15%氯吡格雷：藥代動(dòng)力學(xué)特性氯吡格雷是一個(gè)前體藥(自身沒(méi)有活性)85%在腸道被脂酶水解滅活15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。血漿半衰期為6小時(shí)，活性代謝物半衰期為30分鐘4倍劑量，可使活性代謝產(chǎn)物濃度加倍肝硬化病人血藥濃度明顯增高，但活性代謝產(chǎn)物濃度和抗血小板藥效與健康人相似氯吡格雷：藥效動(dòng)力學(xué)特性活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活口服后2小時(shí)逐漸顯效，連續(xù)用藥5天達(dá)穩(wěn)態(tài)(聚集率抑制50%)停藥5天血小板聚集功能恢復(fù)氯吡格雷：藥物基因組學(xué)CYP2C19慢代謝者氯吡格雷的活化降底，活性代謝物減少，抗血小板活性降低慢代謝者<<中間代謝者<快代謝者、超快代謝者我國(guó)漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比CYP2C19多態(tài)性是氯吡格雷反應(yīng)多樣性的原因之一我國(guó)漢族人中約14％的人群屬CYP2C19慢代謝者，這部分人體內(nèi)的活性氯吡格雷生成速率緩慢，所以不能減低氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量(2)(70)(28)Dataonfile.2010MarCYP2C19慢代謝型受試者，增大氯吡格雷劑量可獲得更強(qiáng)的抗血小板聚集抑制作用細(xì)胞因素

COX-1抑制不充分（ASA）

COX-2mRNA過(guò)度表達(dá)（ASA）

血小板更新加速

CYP3A代謝活性降低

ADP暴露增加

P2Y12/P2Y1旁路上調(diào)臨床因素

依從性差

劑量不足吸收差藥物間相互作用其他：糖尿病/胰島素抵抗、BMI指數(shù)、吸煙AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.血小板反應(yīng)多樣性的可能機(jī)制BhattDL.JAmerCollCardiol2004遺傳因素

CYP基因多態(tài)性

GPIa基因多態(tài)性

P2Y12基因多態(tài)性

GPIIIa基因多態(tài)性

COX-1基因多態(tài)性血小板反應(yīng)多樣性遺傳學(xué)因素:在氯吡格雷反應(yīng)多樣性變化中只占15%!氯吡格雷藥效較為穩(wěn)定

下列因素對(duì)藥效無(wú)顯著影響氯吡格雷和以下藥物無(wú)相互作用年齡性別腎功能不全(輕度)食物攝入阿替洛爾硝苯地平

地高辛西米替丁苯巴比妥制酸劑

?氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑間存在一定的相互作用，尤以?shī)W美拉唑?yàn)轱@著，還有酮康唑等肝藥酶抑制劑盡量避免長(zhǎng)期同服P2Y12新秀-替格瑞洛P2Y12受體抑制劑的分類第三代：普拉格雷199119972009NSClClNSOCH3O3CHOFNSOO2011III期研究階段UenoM,etal.JAtherosclerThromb2011;18:431-42.JoshiRR,etal.Platelets.2013Oct10.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考可逆性P2Y12受體抑制劑的演變：

從ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛ATP是ADP誘導(dǎo)聚集的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑ATP—不穩(wěn)定，效力低尋找穩(wěn)定的，高親和力的類似物取代第2位上的腺嘌呤增加親和力取代三磷酸根上,位上的甲基增加穩(wěn)定性半衰期短CPTP替格瑞洛VanGiezenetal.SemThrombHaemost.2005;31:195–204.ATP:三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：環(huán)戊基三唑嘧啶替格瑞洛：雙重作用機(jī)制替格瑞洛通過(guò)血小板(P2Y12)途徑和腺苷(ENT-1)途徑起作用噻吩并吡啶類藥物只通過(guò)血小板途徑起作用CPTP(替格瑞洛)噻吩并吡啶(噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷)

血小板途徑(P2Y12)直接作用2,324小時(shí)全身抗血小板潛能4可逆結(jié)合1前體藥物2,3,5極小的全身抗血小板潛能6共價(jià)結(jié)合2腺苷途徑(ENT-1)抑制ENT-1對(duì)腺苷的再攝取能夠加強(qiáng)局部腺苷反應(yīng)7–11無(wú)已知作用1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565.3.Sch?migA.NEnglJMed2009;361:1108–1111.5.HustedS,etal.EurHeartJ2006;27:1038–1047.7.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867–1876.9.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723–727.11.BonelloL,etal.JAmCollCardiol;Inpress.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964–1977.4.StoreyRF,etal.JAmCollCardiol2007;50:1852–1856.6.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;6:277–283.8.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164–172.10.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;2014;19(2):209-19.CPTP,環(huán)戊基三唑嘧啶;ENT,平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體.雙重途徑介導(dǎo)的抗血小板效應(yīng)√