血管新生與急性白血病課件

急性白血病的診斷急性白血病的診斷1

急性白血病*造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞突變→惡性克隆性疾病*惡性增殖*分化成熟阻滯*浸潤*正常造血受抑*原始細(xì)胞>30%*ALL和ANLL(AML)急性白血病2

AML的診斷

3類型原始細(xì)胞數(shù)組化特點(diǎn)M0急性微分化型原始粒細(xì)胞白血病

電鏡POXM1急性未分化型原始粒細(xì)胞白血病≥90%NEC早粒以下<10%

POX(+)M2急性部分分化型原始粒細(xì)胞白血病≥30%-89%早粒以下>10%單核<20%POX(+)NSE(-)M3急性早幼粒細(xì)胞白血病早幼粒>30%POX(+++)NSE(+/-)M4急性粒-單核細(xì)胞白血病原始≥30%粒系>30%，<80%單核>20%外周血單核≥5X109/LNSE(+)CE(+)M5急性單核細(xì)胞白血病單核≥80%POX(+)NSE(+)/NaF(+)M6急性紅白血病有核紅≥50%原始粒/單≥30%形態(tài)異常紅>10%POX(+)PAS(+)M7急性巨核細(xì)胞白血病原、幼≥30%電鏡PPO(+)GPIb、IIb、IIIaAML的分型類型原始細(xì)胞數(shù)組化特點(diǎn)M0急性微分化型原始4ALL的形態(tài)學(xué)分型

L1L2L3細(xì)胞大小小大，不一大，一致核染色質(zhì)致密彌散，細(xì)致細(xì)，致密核形規(guī)則不規(guī)則不規(guī)則核仁不清晰或無1-多個(gè),清晰1-多個(gè),大,顯胞漿極少中等中等-豐富胞漿嗜堿+/-++++胞漿空泡極少不定顯著ALL的形態(tài)學(xué)分型5雜合性急性白血病(混合型～)*BM中同時(shí)或先后具有淋系和髓系系列特征*類型雙表型雙克隆轉(zhuǎn)換型*特征易伴高白細(xì)胞；肝、脾、淋巴結(jié)腫大；CNSL;雜合性急性白血病(混合型～)6高白細(xì)胞白血病PB:WBC>100×109/LBM:極度活躍髓外廣泛浸潤溶瘤綜合征表現(xiàn)高白細(xì)胞白血病7低增生性白血病肝、脾、淋巴結(jié)不大兩部位骨髓增生減低（原始細(xì)胞>30%）骨髓活檢證實(shí)低增生性白血病8

免疫表型(CD)(ClustersofDifferentiation)

髓CD33+、CD34+、CD13+單CD14+BHLA-DR+、CD10+、CD19+、CD20+、SmIg、CyIg(u)TCD7+、

CD5+、CD2+、(CD3+)、(TdT)巨核CD41+、CD61+巨噬CD68+紅R10(GlycophorinA或H，血型糖蛋白A)免疫表型(CD)(Cl9

白血病常見染色體易位核型異常白血病類型發(fā)生頻率%融合基因主要特征t(9;22)(q34;q11)

CML>90bcr/abl典型CMLM1(M2)<3CR后Ph消失,CR短,變異PhL2(L1)15-33CR率低,復(fù)發(fā)率高,變異Pht(8;21)(q22;q22)M218-40AML1/ETO粒系顯著成熟分化，NAP(-),Auer易見，易有實(shí)體瘤,CR率高,多次復(fù)發(fā)t(15;17)(q22;q12)M344-80PML/RARADIC多見,Auer多見,CR高,對RA反應(yīng)好inv/del16M423CBFβ/MYH11骨髓中嗜酸細(xì)胞多或形態(tài)異常,CR率高M(jìn)S長,易并發(fā)腦白t(8;14)(q24;q32)L375-90MYC預(yù)后惡劣,MS<1年,IgH1/3合并CNSL,白細(xì)胞高

10基因診斷問題*輔助診斷分型*MRD*相關(guān)癌基因和抑癌基因

*病源*MDR基因基因診斷問題11

急性白血病的治療急性白血病的治療12急性白血病的治療策略

→自體BMT→治愈→完全緩解→→Allo-BMT確診→誘導(dǎo)緩解→→CR后治療*→復(fù)發(fā)

→未緩解→難治復(fù)發(fā)白血病←*CR后治療：鞏固、維持、強(qiáng)化血管新生與急性白血病課件13誘導(dǎo)緩解治療：remissioninductiontherapy緩解（CR）后治療：postremissiontherapy鞏固治療：consolidationtherapy維持治療：maintenancetherapy強(qiáng)化治療：intensificationtherapy再強(qiáng)化治療：re-intensificationtherapy

急性白血病的化療原則早期、足量、聯(lián)合、個(gè)體化誘導(dǎo)緩解治療：remissioninductionthe14急性白血病常用化療藥（1）藥名與縮寫分類劑量特殊副作用氨甲喋呤抗葉酸20-40mg/m2粘膜損傷（MTX）CCSA500-1000mg/次5-10mg/次（鞘內(nèi)）6-巰基嘌呤抗嘌呤100-150mg/m2（6-MP）CCSA硫鳥嘌呤抗嘌呤100-150mg/m2（6-TG）CCSA阿糖胞苷抗嘧啶100-150mg/m2

（Ara-C）

CCSA

0.5-1.0–3.0g/m2

25-50mg/次（鞘內(nèi)）

環(huán)磷酰胺烷化劑200-800mg/m2出血性膀胱炎（CTX）CCNSA柔紅霉素蒽環(huán)類30-45mg/m2心臟毒性（DNR）CCNSA急15急性白血病常用化療藥（2）藥名與縮寫分類劑量特殊副作用去甲氧柔紅霉素蒽環(huán)類5-15mg/m2心臟毒性較輕（DNR）CCNSA米托蒽醌蒽醌類2-12mg/m2心臟毒性小（MIT）CCNSA氨苯吖啶吖啶類75-150mg/d（AMSA）CCNSA

左旋門冬酰胺酶

酶類

10000單位/d過敏反應(yīng)

（LASP）

CCNSA

胰腺炎、糖尿病長春新堿植物類1-1.4mg/m2神經(jīng)毒性（VCR）CCNSA高/三尖杉酯堿植物類2-6mg/d心臟毒性（Hhar/Hra）CCNSA鬼臼乙叉甙植物類100-150mg/m2（Vp16）CCNSA

16AML化療方案(1)DA12345(67)劑量DNR*→→→40mgAra-c→→→→→→→100-150mg/m2

HOAP1234567HHar→→→→→(→→)2-4mg/m2VCR→Ara-c→→→→→(→→)Pred→→→→→(→→)20-40mg

AML化療方案(1)17AML化療方案(2)

DAE12345DNR→→→Ara-C→→→→→VP16*→→→→→100mg/d(或MIT或HHar)

IA12345(67)IDA→→→8mg/m2Ara-c→→→→→(→→)100mg/m2AML化療方案(2)18復(fù)發(fā)、難治AML

1.換用新藥2.增加Ara-C劑量3.Fludarabine(75mg/m2腺苷類似物)FLAG:Fludarabine+Ara-C+G-CSFFLANG:FLAG+MITFLAG+IDA+ATRA4.多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑異博定環(huán)孢菌素APSC833(環(huán)孢菌素D類似物)復(fù)發(fā)、難治19

急性復(fù)發(fā)性難治性髓性白血病預(yù)激治療(Primingtherapy)

*G-CSF+小劑量化療*提高化療敏感性，G0→S*加速中性粒細(xì)胞恢復(fù)急性復(fù)發(fā)性難治性髓性白血病20方案1ACR+Ara-C+G-CSF

G-CSF200ug/m2.dd1-14i.H.（先）Ara-C10mg/m2.12hd1-14i.H.ACR5-7mg/m2.dd1-4i.v.（或d1-4，d8-11，總量<80mg）方案2HHT+Ara-C+G-CSFG-CSF200ug/m2.dd1-14i.H.（先）Ara-C10mg/m2.12hd1-14i.H.HHT1mg/m2.dd1-10或d1-14i.v.方案1ACR+Ara-C+G-CSF21ALL化療方案（1）

VP1234567劑量VCR→2mgPred→→→→→→→40-60mgVDP1234567VCR→DNR→→→30-40mg/m2Pred→→→→→→→VMP1234567VCR→6MP→→→→→100-150mg/m2Pred→→→→→→→40-60mgALL化療方案（1）22ALL化療方案（2）VMLP1234567891011121314VCR→→2mgMTX→→→→40mgLasp→→→→5000UPred→→→→→→→→→→→→→→60mg

COAP1234567CTX→650mg/m2VCR→Ara-c→→→→Pred→→→→→→→ALL化療方案（2）23VDLP（首選，50歲以下）

1234567891011121314VCR→→DNR→→→L-aspPred→→→→→→→→→→→→→→骨穿→1516171819202122232425262728VCR

→→DNR#L-asp→→→→→→→→→→→→→→Pred→→→→→→→→→→→→→→骨穿→2930313233343536373839404142VCR##DNR##L-aspPred→→→→→→→→→→→→→→*長春酰胺(VDS),**地塞米松(DEX)

VDLP（首選，50歲以下）24CVAD（染色體異常）1234567891011121314CTX→→→VCR→→ADR→→DEX→→→→→→→→CTX300mg/m2Q12hχ6VCR2mgADR50mgDEX40mgCVAD（染色體異常）25高危、難治、復(fù)發(fā)ALL化療方案VAP1234567VCR→Ara-c→→→→→(200mg,500mg,1g)Pred→→→→→→→(60mg/m2)高危、難治、復(fù)發(fā)ALL化療方案26大劑量VMLP12345678910VCR→MTX*→(1-3g)Lasp→→→→(10000u)DEX→→→→→→→→→→(10mg)

*MTX結(jié)束后12-24h給甲酰四氫葉酸鈣12mg/m2靜注，Q6h×6大劑量VMLP27大劑量IA或MA12345678910→→→→→→28Ara-C→→→→→(3g/m2)IDA→(40mg/m2)(MIT)→(80mg/m2)Pred→→→→→40mg→→→→→→→G-CSF→→→→→→→5ug.kg-.d-→→→→→大劑量IA或MA28特殊問題1.老年2.老年+白細(xì)胞低下3.MDS轉(zhuǎn)化的AML4.低增生性白血病5.高白細(xì)胞白血病6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病7.M3

特殊問題29誘導(dǎo)分化治療——維A酸治療M3型AML*t(15;17);t(11;17)*PML/RARα;PLZF/RARα*誘導(dǎo)分化成熟→程序化死亡→緩解*劑量10–30mgTid誘導(dǎo)30維甲酸副作用*皮膚*高顱壓*骨關(guān)節(jié)痛*白細(xì)胞淤滯*維甲酸綜合征維甲酸副作用31新藥衍生物1.Erwinia（L-asp衍生物）2.Cytarabineocfostate（口服阿糖胞苷）3.Topotecan（喜樹堿）單克隆抗體Rituximad(Mabthera,IDEC-C288)用于Ph+B-ALLCMA676CD33與Calcheamicin用于CD33+AML脂質(zhì)體Daunoxome（DNR）L-AnnamycinVCR脂質(zhì)體細(xì)胞保護(hù)劑Amifostine新藥32AML治療新策略——抗血管新生治療AML治療新策略33血管新生血管生成(vasculagenesis)源于中胚層內(nèi)皮細(xì)胞血管新生(angiogenesis)血管叢進(jìn)一步成熟調(diào)節(jié)血管新生的細(xì)胞因子：堿性或酸性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF和aFGF）血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）血管生成素1-2（Ang1和Ang2）血小板衍生的生長因子（PDGF-BB）轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）紅細(xì)胞生成素（Epo）表皮生長因子（EGF）肝細(xì)胞生長因子（HGF）IL-6血管新生血管生成(vasculagenes34常見血管新生的抑制劑凝血酶敏感蛋白（TSP-1）血小板因子4（PF4）基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑（TIMP）EndostatinAngiostatinVasostatinIL-12干擾素α及γ

殺菌性/滲透性增高蛋白（BPI）

35

血管新生與急性白血病*ALL骨髓微血管密度↑尿中bFGF↑*AML骨髓微血管密度↑培養(yǎng)上清VEGF↑血管新生與急性白血病36血管新生抑制劑SU5416SU6668*抑制VEGF-R*抑制C–Kit（干細(xì)胞因子受體）血管新生抑制劑SU541637反應(yīng)停治療急性白血病*反應(yīng)停（酞咪呱啶酮，Thalidomide，沙利度胺）*AL骨髓微血管密度↑，bFGF↑，VEGF↑*用法200mg/d，每2周增加200mg/d→800mg/d*不良反應(yīng)NS：困倦、頭暈、情緒、頭痛、周圍神經(jīng)病皮膚：干燥、癢疹、剝脫性/紅皮病、指甲胃腸道：便秘、惡心*評價(jià)有一定療效，似IFN-α；可耐受反應(yīng)停治療急性白血病38

As2O3治療APL*機(jī)制快速調(diào)變和降解PML/RARα融合蛋白抑制BCR/ABL蛋白的酪氨酸蛋白激酶活性干擾BCR/ABL致癌信號傳遞促進(jìn)細(xì)胞凋亡*適應(yīng)證初治APL難治或復(fù)發(fā)APL不宜ATRA或聯(lián)合化療鞏固維持化療

39用法As2O310mg/d×28NS或5%Glucose250-500mli.v.3-4h不良反應(yīng)白細(xì)胞過多皮膚消化道反應(yīng)心臟損害肝腎功能損害療效初治有效90%CR>80%復(fù)發(fā)難治有效>60%CR50%用法As2O340逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性（MultidrugResistance）*個(gè)體化治療*膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑維拉帕米鈣離子通道拮抗劑潘生丁及衍生物BIBW22血管擴(kuò)張藥（Prenylamine）鈣調(diào)節(jié)蛋白抑制劑抗抑郁藥三氟拉嗪凝血酶抑制劑NO.233*免疫抑制劑環(huán)孢菌素A環(huán)孢菌素D類似物PSC883PgP單抗*聯(lián)合CsA+維拉帕米奎寧+維拉帕米逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性（MultidrugR41

急性白血病的診斷急性白血病的診斷42

急性白血病*造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞突變→惡性克隆性疾病*惡性增殖*分化成熟阻滯*浸潤*正常造血受抑*原始細(xì)胞>30%*ALL和ANLL(AML)急性白血病43

AML的診斷

44類型原始細(xì)胞數(shù)組化特點(diǎn)M0急性微分化型原始粒細(xì)胞白血病

電鏡POXM1急性未分化型原始粒細(xì)胞白血病≥90%NEC早粒以下<10%

POX(+)M2急性部分分化型原始粒細(xì)胞白血病≥30%-89%早粒以下>10%單核<20%POX(+)NSE(-)M3急性早幼粒細(xì)胞白血病早幼粒>30%POX(+++)NSE(+/-)M4急性粒-單核細(xì)胞白血病原始≥30%粒系>30%，<80%單核>20%外周血單核≥5X109/LNSE(+)CE(+)M5急性單核細(xì)胞白血病單核≥80%POX(+)NSE(+)/NaF(+)M6急性紅白血病有核紅≥50%原始粒/單≥30%形態(tài)異常紅>10%POX(+)PAS(+)M7急性巨核細(xì)胞白血病原、幼≥30%電鏡PPO(+)GPIb、IIb、IIIaAML的分型類型原始細(xì)胞數(shù)組化特點(diǎn)M0急性微分化型原始45ALL的形態(tài)學(xué)分型

L1L2L3細(xì)胞大小小大，不一大，一致核染色質(zhì)致密彌散，細(xì)致細(xì)，致密核形規(guī)則不規(guī)則不規(guī)則核仁不清晰或無1-多個(gè),清晰1-多個(gè),大,顯胞漿極少中等中等-豐富胞漿嗜堿+/-++++胞漿空泡極少不定顯著ALL的形態(tài)學(xué)分型46雜合性急性白血病(混合型～)*BM中同時(shí)或先后具有淋系和髓系系列特征*類型雙表型雙克隆轉(zhuǎn)換型*特征易伴高白細(xì)胞；肝、脾、淋巴結(jié)腫大；CNSL;雜合性急性白血病(混合型～)47高白細(xì)胞白血病PB:WBC>100×109/LBM:極度活躍髓外廣泛浸潤溶瘤綜合征表現(xiàn)高白細(xì)胞白血病48低增生性白血病肝、脾、淋巴結(jié)不大兩部位骨髓增生減低（原始細(xì)胞>30%）骨髓活檢證實(shí)低增生性白血病49

免疫表型(CD)(ClustersofDifferentiation)

髓CD33+、CD34+、CD13+單CD14+BHLA-DR+、CD10+、CD19+、CD20+、SmIg、CyIg(u)TCD7+、

CD5+、CD2+、(CD3+)、(TdT)巨核CD41+、CD61+巨噬CD68+紅R10(GlycophorinA或H，血型糖蛋白A)免疫表型(CD)(Cl50

白血病常見染色體易位核型異常白血病類型發(fā)生頻率%融合基因主要特征t(9;22)(q34;q11)

CML>90bcr/abl典型CMLM1(M2)<3CR后Ph消失,CR短,變異PhL2(L1)15-33CR率低,復(fù)發(fā)率高,變異Pht(8;21)(q22;q22)M218-40AML1/ETO粒系顯著成熟分化，NAP(-),Auer易見，易有實(shí)體瘤,CR率高,多次復(fù)發(fā)t(15;17)(q22;q12)M344-80PML/RARADIC多見,Auer多見,CR高,對RA反應(yīng)好inv/del16M423CBFβ/MYH11骨髓中嗜酸細(xì)胞多或形態(tài)異常,CR率高M(jìn)S長,易并發(fā)腦白t(8;14)(q24;q32)L375-90MYC預(yù)后惡劣,MS<1年,IgH1/3合并CNSL,白細(xì)胞高

51基因診斷問題*輔助診斷分型*MRD*相關(guān)癌基因和抑癌基因

*病源*MDR基因基因診斷問題52

急性白血病的治療急性白血病的治療53急性白血病的治療策略

→自體BMT→治愈→完全緩解→→Allo-BMT確診→誘導(dǎo)緩解→→CR后治療*→復(fù)發(fā)

→未緩解→難治復(fù)發(fā)白血病←*CR后治療：鞏固、維持、強(qiáng)化血管新生與急性白血病課件54誘導(dǎo)緩解治療：remissioninductiontherapy緩解（CR）后治療：postremissiontherapy鞏固治療：consolidationtherapy維持治療：maintenancetherapy強(qiáng)化治療：intensificationtherapy再強(qiáng)化治療：re-intensificationtherapy

急性白血病的化療原則早期、足量、聯(lián)合、個(gè)體化誘導(dǎo)緩解治療：remissioninductionthe55急性白血病常用化療藥（1）藥名與縮寫分類劑量特殊副作用氨甲喋呤抗葉酸20-40mg/m2粘膜損傷（MTX）CCSA500-1000mg/次5-10mg/次（鞘內(nèi)）6-巰基嘌呤抗嘌呤100-150mg/m2（6-MP）CCSA硫鳥嘌呤抗嘌呤100-150mg/m2（6-TG）CCSA阿糖胞苷抗嘧啶100-150mg/m2

（Ara-C）

CCSA

0.5-1.0–3.0g/m2

25-50mg/次（鞘內(nèi)）

環(huán)磷酰胺烷化劑200-800mg/m2出血性膀胱炎（CTX）CCNSA柔紅霉素蒽環(huán)類30-45mg/m2心臟毒性（DNR）CCNSA急56急性白血病常用化療藥（2）藥名與縮寫分類劑量特殊副作用去甲氧柔紅霉素蒽環(huán)類5-15mg/m2心臟毒性較輕（DNR）CCNSA米托蒽醌蒽醌類2-12mg/m2心臟毒性?。∕IT）CCNSA氨苯吖啶吖啶類75-150mg/d（AMSA）CCNSA

左旋門冬酰胺酶

酶類

10000單位/d過敏反應(yīng)

（LASP）

CCNSA

胰腺炎、糖尿病長春新堿植物類1-1.4mg/m2神經(jīng)毒性（VCR）CCNSA高/三尖杉酯堿植物類2-6mg/d心臟毒性（Hhar/Hra）CCNSA鬼臼乙叉甙植物類100-150mg/m2（Vp16）CCNSA

57AML化療方案(1)DA12345(67)劑量DNR*→→→40mgAra-c→→→→→→→100-150mg/m2

HOAP1234567HHar→→→→→(→→)2-4mg/m2VCR→Ara-c→→→→→(→→)Pred→→→→→(→→)20-40mg

AML化療方案(1)58AML化療方案(2)

DAE12345DNR→→→Ara-C→→→→→VP16*→→→→→100mg/d(或MIT或HHar)

IA12345(67)IDA→→→8mg/m2Ara-c→→→→→(→→)100mg/m2AML化療方案(2)59復(fù)發(fā)、難治AML

1.換用新藥2.增加Ara-C劑量3.Fludarabine(75mg/m2腺苷類似物)FLAG:Fludarabine+Ara-C+G-CSFFLANG:FLAG+MITFLAG+IDA+ATRA4.多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑異博定環(huán)孢菌素APSC833(環(huán)孢菌素D類似物)復(fù)發(fā)、難治60

急性復(fù)發(fā)性難治性髓性白血病預(yù)激治療