治療藥物監(jiān)測課件

治療藥物監(jiān)測汪榮軍治療藥物監(jiān)測汪榮軍1

TDM是近二、三十年來形成的新的臨床醫(yī)學(xué)分支，是臨床藥理學(xué)研究的重要內(nèi)容之一。TDM通過運(yùn)用各種靈敏的現(xiàn)代分析測試手段（如HPLC、放射免疫法和氣相色譜法等）定量分析生物樣品（特別是血液）中的藥物及其代謝產(chǎn)物濃度，探討患者血藥濃度與療效和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床合理用藥。以臨床藥理學(xué)（藥物的性質(zhì)和作用機(jī)理）、藥代動(dòng)力學(xué)（藥物的體內(nèi)代謝）、臨床化學(xué)（分析原理）為基礎(chǔ)，輔以現(xiàn)代分析檢測技術(shù)。背景背景2

（一）概述（二）需要監(jiān)測治療濃度的主要藥物（三）治療藥物濃度測定的標(biāo)本處理（四）治療藥物濃度測定的常用方法主要內(nèi)容（五）幾種常見藥物TDM（一）概述（二）需要監(jiān)測治療濃度的主要藥物（三）治療藥物3（一）概述1.

治療藥物濃度監(jiān)測目的及意義2.

藥物在體內(nèi)的基本過程3.

血藥濃度與藥物效應(yīng)4.

治療藥物監(jiān)測與給藥方案個(gè)體化（一）概述1.治療藥物濃度監(jiān)測目的及意義4受體與藥物的相互作用

D＋R

DRE

藥物與受體的結(jié)合結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)受體與藥物的相互作用5血藥濃度的區(qū)域劃分

（1）兩線最低有效濃度（MEC）最高耐受濃度（MTC）（2）三區(qū)無效區(qū)治療窗中毒范圍（3）與治療用藥的關(guān)系無效區(qū)治療窗中毒范圍血藥濃度的區(qū)域劃分（1）兩線無效區(qū)治療窗中毒范圍6

有效血藥濃度范圍治療窗：臨床上有效血藥濃度范圍是指最低有效濃度（minimumeffectconcentration,MEC）與最低中毒濃度之間的范圍，該范圍又稱治療窗。是個(gè)體化給藥的目標(biāo)值

7藥物安全性評價(jià)：

治療指數(shù)(TI)：TI=LD50/ED50

安全范圍：LD5～ED95

或LD1～ED99藥物安全性評價(jià)：8藥物蓄積：

在前次給藥的藥物尚未完全消除時(shí)即作第二次給藥

藥物作用蓄積：

在前次給藥的“作用殘留時(shí)間”即作第二次給藥則可產(chǎn)生藥物作用蓄積藥物蓄積：

在前次給藥的藥物尚未完全消除時(shí)即9治療藥物濃度監(jiān)測的目的及意義

治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring，TDM）的定義：在臨床藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用藥物分析技術(shù)，測定血液或其他體液中藥物濃度，獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，使臨床給藥方案個(gè)體化，以提高療效、減少不良反應(yīng)的一門應(yīng)用性學(xué)科。治療藥物濃度監(jiān)測的目的及意義治療藥物10

TDM可為臨床制定合理的給藥方案，對單一患者確定最佳的給藥方式與治療劑量，即實(shí)現(xiàn)給藥方案個(gè)體化——TDM的最主要用途。TDM可為臨床制定合理的給藥方案，對單一11

給藥方案的調(diào)整穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法重復(fù)一點(diǎn)法

Bayesian反饋法

12

對于出現(xiàn)藥物過量或中毒的患者，可通過TDM明確診斷，篩選出中毒藥物。TDM可為判斷中毒程度并為制定治療方案提供依據(jù)；同時(shí)可進(jìn)行藥物過量時(shí)的臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究。對于出現(xiàn)藥物過量或中毒的患者，可通過TDM13

我院患者余某某，男，25歲，自行服用卡馬西平數(shù)量不詳，懷疑藥物過量，測得其卡馬西平血藥濃度為15.34μg/ml?？R西平有效血藥濃度的參考值為4～12μg/ml。案例1我院患者余某某，男，25歲，自行服用卡馬西14

TDM還可以用于確定患者是否按醫(yī)囑服藥，提高患者用藥的依從性。TDM還可以用于確定患者是否按醫(yī)囑服藥，提15

我院患者邢某某，女，46歲，自稱遵醫(yī)囑服用抗癲癇藥物卡馬西平與丙戊酸鈉，測得其卡馬西平血藥濃度僅為0.20μg/ml。丙戊酸鈉未檢出。據(jù)了解，該患者并未按醫(yī)囑服藥。案例2我院患者邢某某，女，46歲，自稱遵醫(yī)囑16藥物在體內(nèi)的基本過程吸收（血管內(nèi)給藥除外）分布代謝（生物轉(zhuǎn)化）排泄藥物在體內(nèi)的基本過程吸收（血管內(nèi)給藥除外）17血藥濃度與藥物效應(yīng)血藥濃度與藥物效應(yīng)18常見藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

生物半衰期（t1/2）速率常數(shù)：ka,ke,k10,k12,k21,kM

藥時(shí)曲線下面積：AUC0→tn,AUC0→∞

表觀分布容積：V

總清除率：Cl

達(dá)峰時(shí)間：Tmax

峰濃度：Cmax

穩(wěn)態(tài)血藥濃度

：CSS

藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)常見藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)19傳統(tǒng)的臨床用藥:

將劑量與藥理作用強(qiáng)度直接相聯(lián)系實(shí)際上:

藥物的藥理作用與劑量在一定范圍內(nèi)成比例藥理作用是藥物與特異性受體相互作用的結(jié)果作用部位(受體)組織液中的藥物濃度決定藥物的藥理作用強(qiáng)度

(受體)組織液中的藥物濃度與血藥濃度呈快速平衡藥物療效與副反應(yīng)

更多的取決于血藥濃度而非劑量血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系傳統(tǒng)的臨床用藥:血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系20藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系dose-effectrelationship

指藥物劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系，在一定范圍內(nèi)，藥物劑量增加效應(yīng)也相應(yīng)增加。藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系21藥理作用與血藥濃度的關(guān)系特例

苯妥英鈉血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系

阿司匹林血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系血藥濃度10～2020～3030～40＞40臨床效應(yīng)有效眼球震顫運(yùn)動(dòng)失調(diào)精神異常血藥濃度50～100＞250350～400550～850800～11001250～15001600～1800臨床效應(yīng)鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕抗炎輕度中毒中度中毒重度中毒死亡藥理作用與血藥濃度的關(guān)系特例血藥濃度10～2020～303022治療藥物監(jiān)測與給藥方案個(gè)體化給藥方案個(gè)體化的程序1.

患者經(jīng)檢查已明確診斷，并確定所用的藥物后，臨床醫(yī)生與實(shí)驗(yàn)室人員一起制定藥物的試驗(yàn)劑量和給藥時(shí)間間隔，即確定給藥方案。2.

根據(jù)所用的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算程序要求，給藥后按一定時(shí)間采集適當(dāng)次數(shù)的血標(biāo)本，測定血藥濃度，求出有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，同時(shí)觀察臨床的療效。3.

根據(jù)求得的個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與臨床觀察情況進(jìn)行用藥劑量的調(diào)整，得到適合個(gè)體的用藥劑量。治療藥物監(jiān)測與給藥方案個(gè)體化給藥方案個(gè)體化的程序23

給藥個(gè)體化程序示意圖

給藥個(gè)體化程序示意圖24（二）需要監(jiān)測治療濃度的主要情形一般認(rèn)為可考慮TDM的藥物有：1．治療指數(shù)低、安全范圍窄，毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物2．藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異大的藥物3．具有非線性動(dòng)力學(xué)特性的藥物4．患心、肝、腎和胃腸道等臟器疾病時(shí)使用的藥物5．為預(yù)防慢性病發(fā)作需長期使用的藥物6．治療濃度與中毒濃度很接近的藥物7．產(chǎn)生不良相互作用、影響藥物療效的合并用藥8．常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)的藥物（二）需要監(jiān)測治療濃度的主要情形一般認(rèn)為可考慮TDM的藥物有25

TDM測定什么原形藥物濃度：血清與血漿游離藥物的監(jiān)測：苯妥英活性代謝物：普魯卡因胺對映體的監(jiān)測：氯胺酮

26需進(jìn)行監(jiān)測的常見藥物呋塞米（速尿）利尿藥環(huán)孢素、FK506、MPA、雷帕酶素免疫抑制劑甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等抗惡性腫瘤藥氨基糖苷類、萬古霉素、氯霉素等抗生素阿司匹林、對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛藥碳酸鋰抗躁狂癥藥丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等抗抑郁藥氨茶堿平喘藥普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾β受體阻斷劑苯妥因銨、苯巴比妥、乙琥胺、卡馬西平、丙戊酸鈉抗癲癇藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋酮、因卡胺、異丙吡胺等抗心律失常藥地高辛、洋地黃毒苷強(qiáng)心甙藥品分類需進(jìn)行監(jiān)測的常見藥物呋塞米（速尿）利尿藥環(huán)孢素、FK506、27

不必進(jìn)行TDM的藥物：1．有客觀而簡便的觀察其作用指標(biāo)的藥物2．有效血藥濃度范圍大、毒性小的藥物3．短期服用、局部使用或不易吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物不必進(jìn)行TDM的藥物：28（三）治療藥物濃度測定的標(biāo)本處理

在TDM工作中可檢測的標(biāo)本有：血漿血清唾液尿液腦脊液（三）治療藥物濃度測定的標(biāo)本處理在TDM工作中可檢測的標(biāo)本29取樣時(shí)間

一般原則：達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后取樣恒速靜脈滴注時(shí)達(dá)穩(wěn)態(tài)后，任何時(shí)間取樣。多劑量間隔用藥時(shí)，根據(jù)實(shí)際需要確定取樣。長期用藥時(shí)，在給藥前（谷濃度）取樣。觀察藥物是否達(dá)中毒濃度，在峰值時(shí)取樣。診斷急性藥物中毒，應(yīng)立即取樣。取樣時(shí)間一般原則：達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后取樣恒速靜脈滴注時(shí)達(dá)穩(wěn)30樣品預(yù)處理（一）去蛋白1．液-固提取2．液-液提取（二）提取1.沉淀離心法2.層析法3.超濾法4.超速離心法

樣品預(yù)處理（一）去蛋白1．液-固提?。ǘ┨崛?.沉淀離心31治療藥物監(jiān)測與給藥方案個(gè)體化給藥方案個(gè)體化的實(shí)施治療藥物監(jiān)測與給藥方案個(gè)體化給藥方案個(gè)體化的實(shí)施32（四）治療藥物濃度測定的常用方法

光譜法色譜法免疫化學(xué)法

在TDM中常用的分析方法主要有（四）治療藥物濃度測定的常用方法光譜法在TDM中常用的分析33光譜法紫外/可見分光光度法熒光分光光度法快速方法簡便優(yōu)點(diǎn)：靈敏度較低特異性差易受內(nèi)源性物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、聯(lián)合使用藥物的干擾缺點(diǎn)：光譜法紫外/可見分光光度法快速優(yōu)點(diǎn)：靈敏度較低缺點(diǎn)：34色譜法高效液相色譜法（HPLC）卡馬西平、丙戊酸鈉氣相色譜法液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（HPLC-MC）色譜法高效液相色譜法（HPLC）35卡馬西平

本品為抗驚厥藥和抗癲癇藥?？诜站徛?、不規(guī)則?？诜?00mg后4～5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，血藥峰值為8～12μg/ml，但個(gè)體差異很大?？R西平有效血藥濃度的參考值為4～12μg/ml。卡馬西平本品為抗驚厥藥和抗癲癇藥?？?6丙戊酸鈉

本品主要用于單純或復(fù)雜失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作，大發(fā)作的單藥或合并用藥治療，有時(shí)對復(fù)雜部分性發(fā)作也有一定療效?？诜改c吸收迅速而完全，約1～4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，生物利用度近100%。丙戊酸鈉有效血藥濃度的參考值為50～100μg/ml。丙戊酸鈉本品主要用于單純或復(fù)雜失神發(fā)作、肌37免疫化學(xué)法

酶免疫法

熒光免疫法：地高辛放射免疫法——很少使用

免疫化學(xué)法酶免疫法38地高辛

本品屬強(qiáng)心藥，是由毛花洋地黃提純制得的強(qiáng)心苷，其特點(diǎn)是排泄較快而蓄積性較小。地高辛有效血藥濃度的參考值為0.8～2.0ng/ml。若地高辛血藥濃度﹥2.0～2.5ng/ml，應(yīng)警惕藥物過量或毒性反應(yīng)。

地高辛本品屬強(qiáng)心藥，是由毛花洋地黃提純制得的強(qiáng)39治療藥物監(jiān)測的臨床意義治療藥物監(jiān)測的臨床意義40治療藥物監(jiān)測的臨床意義血藥濃度與藥物效應(yīng)與藥物效應(yīng)相一致的血藥濃度是指靶器官、組織、細(xì)胞上的濃度，但由于靶器官、組織、細(xì)胞上的濃度直接測定有一定的困難，則用與靶器官、組織、細(xì)胞上的藥物濃度有恒定關(guān)系的血漿或血清濃度來替代。治療藥物監(jiān)測的臨床意義血藥濃度與藥物效應(yīng)41藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用多房室模型圖：藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用多房室模型圖：42藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用單室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用單室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)43藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用二、單室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（四）多次用藥藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用二、單室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)44藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用三、二室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

多室模型存在著包括血液在內(nèi)的中央室向周邊室分布達(dá)到平衡的過程，影響血藥濃度的因素更為復(fù)雜。它是以單室模型為基礎(chǔ)的消除動(dòng)力學(xué)，在臨床實(shí)際運(yùn)用中較少應(yīng)用。藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用三、二室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)45藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用四、非線性動(dòng)力學(xué)

任何藥物當(dāng)其在體內(nèi)量較少，未達(dá)到機(jī)體最大消除能力時(shí)，都將按一級(jí)動(dòng)力學(xué)方式消除；而當(dāng)其量超過機(jī)體最大消除能力時(shí)，將只能按最大消除能力這一恒量進(jìn)行消除，變?yōu)榱慵?jí)消除動(dòng)力學(xué)方式，即出現(xiàn)消除動(dòng)力學(xué)模型轉(zhuǎn)換。藥物的消除不能用一種統(tǒng)一簡單的線性過程描述，故稱非線性動(dòng)力學(xué)。藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用四、非線性動(dòng)力學(xué)46藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用四、AUC

指以血漿藥物濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪出的曲線所圍成的面積，與治療效果明顯相關(guān)。測定血藥濃度的時(shí)間選擇的主要目的之一就是使單個(gè)時(shí)間獲得的濃度與AUC間有高度相關(guān)關(guān)系?？煞痔菪畏ê头e分法計(jì)算兩種。藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用四、AUC47藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用四、AUC

藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用四、AUC48治療藥物檢測的臨床應(yīng)用一、獲取個(gè)體藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)二、制定用藥方案三、指導(dǎo)調(diào)整劑量（臨床應(yīng)用的最主要目的）四、肝腎功能損傷時(shí)劑量的調(diào)整五、其他原因治療藥物檢測的臨床應(yīng)用一、獲取個(gè)體藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)49治療藥物檢測常用標(biāo)本及預(yù)處理一、常見標(biāo)本及收集（一）血清/血漿TDM中通常以血清為監(jiān)測標(biāo)本，但表觀分布容積遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于0.6L/kg的藥物應(yīng)檢測全血。要考慮血清中蛋白對游離藥物濃度的影響采血時(shí)要遠(yuǎn)離用藥部位治療藥物檢測常用標(biāo)本及預(yù)處理一、常見標(biāo)本及收集50治療藥物檢測常用標(biāo)本及預(yù)處理一、常見標(biāo)本及收集（二）唾液已知唾液藥物濃度與血漿藥物濃度比值較恒定的藥物在唾液與血漿間能較快達(dá)到分布平衡的藥物本身或同時(shí)用藥不能有抑制唾液分泌的情況發(fā)生治療藥物檢測常用標(biāo)本及預(yù)處理一、常見標(biāo)本及收集51治療藥物檢測常用標(biāo)本及預(yù)處理一、常見標(biāo)本及收集（三）尿飲食、尿液PH值應(yīng)嚴(yán)格控制可適用于泌尿道感染治療或腎毒性較大藥物的監(jiān)測（四）其它體液能正確反應(yīng)血漿藥物濃度，或與血漿藥物濃度有明確比率關(guān)系的體液均可作為檢測標(biāo)本治療藥物檢測常用標(biāo)本及預(yù)處理一、常見標(biāo)本及收集52治療藥物檢測常用標(biāo)本及預(yù)處理二、取樣時(shí)間按目的可分三種（一）供計(jì)算個(gè)體藥動(dòng)力學(xué)模型及參數(shù)在有關(guān)血藥濃度隨時(shí)間變化的指數(shù)方程中，每一指數(shù)項(xiàng)取樣不得少于3點(diǎn)，有關(guān)相轉(zhuǎn)折點(diǎn)附近至少有兩個(gè)點(diǎn)消除相取樣時(shí)間盡量長，時(shí)間跨度至少超過兩個(gè)半衰期。治療藥物檢測常用標(biāo)本及預(yù)處理二、取樣時(shí)間53治療藥物檢測常用標(biāo)本及預(yù)處理二、取樣時(shí)間按目的可分三種（二）監(jiān)測、調(diào)整用藥方案了解是否達(dá)到有效濃度水平（谷值）為服藥前采集標(biāo)本。確定是否會(huì)致慢性中毒（峰值）為服藥后數(shù)小時(shí)后采集標(biāo)本。（三）急性藥物中毒的診斷及處理

必要時(shí)隨時(shí)檢測治療藥物檢測常用標(biāo)本及預(yù)處理二、取樣時(shí)間54治療藥物檢測常用標(biāo)本及預(yù)處理三、樣品預(yù)處理測得濃度為以游離藥物濃度形式存在的總濃度。去蛋白提?。ㄗ詈猛瑫r(shí)能濃縮富集）化學(xué)衍生化反應(yīng)治療藥物檢測常用標(biāo)本及預(yù)處理三、樣品預(yù)處理55

（五）幾種常見藥物TDM

1.抗心率失常藥：普萘洛爾，胺碘酮實(shí)例：血漿中胺碘酮濃度測定

---血樣采集:穩(wěn)態(tài)谷濃度時(shí)點(diǎn)

---分析對象：血漿

---血樣處理：乙腈直接沉淀蛋白

---分析檢測：HPLC-MS/ESI+---治療濃度范圍：500-1500ngml-1

（五）幾種常見藥物TDM1.抗心率失常藥：普萘洛爾，胺562.抗腫瘤藥：甲氨喋呤（MTX）實(shí)例：化療時(shí)血漿中氨甲喋呤濃度測定---血樣采集:大劑量沖擊化療后按需采第24h，58h，72h血點(diǎn)---分析對象：血漿---血樣處理：直接沉淀蛋白，揮干后有機(jī)溶劑反提---分析檢測：HPLC-UV---治療濃度范圍：有效血濃度為1×10-4mol·L-1，不產(chǎn)生毒副反應(yīng)的最佳血藥濃度為24h<4×10-5mol·L-12.抗腫瘤藥：甲氨喋呤（MTX）573.全血中環(huán)胞霉素A（CsA）濃度測定---血樣采集：穩(wěn)態(tài)谷濃度時(shí)點(diǎn)或峰濃度時(shí)點(diǎn)---分析對象：全血---血樣處理：按免疫分析的試劑盒要求---分析檢測：熒光偏振免疫分析法---治療濃度范圍：100-400ngml-13.全血中環(huán)胞霉素A（CsA）濃度測定58

---血樣采集:穩(wěn)態(tài)谷濃度時(shí)點(diǎn)

---分析對象：血漿

---血樣處理：乙醚液-液萃取

---分析檢測：HPLC-UV---治療濃度：苯巴比妥10～25μgml-1

苯妥英10～20μgml-1

卡馬西平4～12μgml-1

4.抗癲癇藥物苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平4.抗癲癇藥物苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平595.地高辛治療濃度范圍

治療濃度：0.8-2ng/ml；中毒濃度：＞2ng/ml。5.地高辛治療濃度范圍治療濃度：60不良反應(yīng)：1、胃腸道反應(yīng)；

2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)；3、視覺障礙；

4、心臟反應(yīng)。不良反應(yīng)：1、胃腸道反應(yīng)；

2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)；611）放射免疫測定法（RIA）；2）酶免疫測定法（EIA）；3）氣相色譜法；4）高壓液相色譜法及薄層層析法等。測定方法：1）放射免疫測定法（RIA）；測定方法：626.氨茶堿血藥濃度：

治療濃度：成人：10-20ug/ml；新生兒：5~10ug/ml。最小中毒濃度：成人：20ug/ml；新生兒：15ug/ml。6.氨茶堿血藥濃度：治療濃度：63不良反應(yīng)：直接興奮中樞系統(tǒng)增加心肌收縮力和速率躁動(dòng)、抽搐心律失常不良反應(yīng)：直接興奮中樞系統(tǒng)增加心肌收縮力和速率躁動(dòng)、抽搐心律64測定方法（1）免疫化學(xué)法（2）HPLC（3）紫外光度法（雙波長法）測定方法（1）免疫化學(xué)法657.氨基糖甙類（慶大霉素）

（1）藥理作用阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成細(xì)菌死亡7.氨基糖甙類（慶大霉素）（1）藥理作用66（2）藥動(dòng)學(xué)吸收轉(zhuǎn)運(yùn)分布生物轉(zhuǎn)化排泄肌注0~30%蛋白結(jié)合率體內(nèi)不代謝原型（2）藥動(dòng)學(xué)吸收轉(zhuǎn)運(yùn)分布生物轉(zhuǎn)化排泄肌注0~30%蛋白結(jié)合率677.慶大霉素血藥濃度：

治療濃度：0.5~10ug/ml；最小中毒濃度：12ug/ml。7.慶大霉素血藥濃度：治療濃度：0.5~10ug/ml；68慶大霉素不良反應(yīng)：1）耳毒性2）腎毒性慶大霉素不良反應(yīng)：1）耳毒性2）腎毒性69測定方法（1）微生物法（2）HPLC（3）免疫化學(xué)法測定方法（1）微生物法7050-20018-4414-2293-9646-56去甲替林30-150*150-250*150-300150-300*治療血清濃度（μg/L）11-2310-2013-2310-16原型藥半壽期（h）12-286-1026-429-21表觀分布容積（L/kg）＞9082-9690-9389-94血漿蛋白結(jié)合率（％）17-3756-7033-6826-68生物利用度（％）多慮平阿米替林去甲丙咪嗪丙咪嗪

8.治療情感性精神障礙藥50-20018-4414-2293-9646-56去甲替林三環(huán)類（丙咪嗪）

（1）藥理作用1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)2）植物神經(jīng)系統(tǒng)消除抑郁，提高情緒。三環(huán)類（丙咪嗪）（1）藥理作用72（2）藥動(dòng)學(xué)吸收轉(zhuǎn)運(yùn)分布生物轉(zhuǎn)化排泄口服73~96%蛋白結(jié)合率90%肝臟部分在腸道（2）藥動(dòng)學(xué)吸收轉(zhuǎn)運(yùn)分布生物轉(zhuǎn)化排泄口服73~96%蛋白結(jié)合73（4）不良反應(yīng)（正常人）：疲乏、嗜睡注意力不集中；思維能力下降。連續(xù)用藥（3）治療濃度：

150~250ng/ml。（4）不良反應(yīng)（正常人）：疲乏、嗜睡注意力不集中；思維能力下74（5）測定方法（1）GC法（2）HPLC（3）高效薄層色譜法（5）測定方法（1）GC法75（6）影響血藥濃度的因素1）病理2）遺傳代謝速率差異。3）年齡4）吸煙吸煙者血藥濃度為不吸煙者的兩倍。低蛋白血癥蛋白結(jié)合率降低兒童成人老年人升高降低升高血藥濃度升高（6）影響血藥濃度的因素1）病理低蛋白血癥蛋白結(jié)合率降低兒童766、抗癲癇藥（苯妥英鈉）

（1）藥理作用1）癲癇大發(fā)作2）神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作6、抗癲癇藥（苯妥英鈉）（1）藥理作用77（2）藥動(dòng)學(xué)吸收轉(zhuǎn)運(yùn)分布生物轉(zhuǎn)化排泄口服88~92%蛋白結(jié)合率70~80%肝臟（2）藥動(dòng)學(xué)吸收轉(zhuǎn)運(yùn)分布生物轉(zhuǎn)化排泄口服88~92%蛋白結(jié)合78（3）血藥濃度：

治療濃度：

10~20ug/ml；

最小中毒濃度：25ug/ml。（3）血藥濃度：79（4）不良反應(yīng)：1）局部刺激2）齒齦增生3）神經(jīng)系統(tǒng)4）血液系統(tǒng)5）骨骼系統(tǒng)（4）不良反應(yīng)：1）局部刺激2）齒齦增生3）神經(jīng)系統(tǒng)4）80（5）測定方法（1）GC法（2）HPLC（3）免疫化學(xué)法（5）測定方法（1）GC法81進(jìn)行治療藥物監(jiān)測時(shí)的注意點(diǎn)：不要只根據(jù)一次監(jiān)測資料作臨床解釋病人血漿蛋白水平、肝腎功能對結(jié)果的影響應(yīng)結(jié)合臨床情況和藥理學(xué)知識(shí)對監(jiān)測資料進(jìn)行適當(dāng)應(yīng)用不能單純依賴經(jīng)驗(yàn)給病人咨詢進(jìn)行治療藥物監(jiān)測時(shí)的注意點(diǎn)：82

謝謝！謝謝！83實(shí)驗(yàn)室篇實(shí)驗(yàn)室篇84藥物監(jiān)測的常用方法一、定性檢測斑點(diǎn)試驗(yàn)特點(diǎn)：靈敏度低（mg/l）、特異性差、不需特殊儀器薄層色譜法特點(diǎn)：重復(fù)性差、快速、不需特殊儀器藥物監(jiān)測的常用方法一、定性檢測85藥物監(jiān)測的常用方法二、定量檢測（一）分光光度法（二）免疫學(xué)方法標(biāo)記免疫法EMIT藥物監(jiān)測的常用方法二、定量檢測86常用分析方法的檢測限0.1ng/mL1ng/mL10ng/mL100ng/mL1ug/mL10ug/mLGC-MS、HPLC-MSHPLC-UVDorFLDGC-ECDGC-NPDGC-FIDTLCHPCEIRorUVIA（RIAEIAPIAFPIA）常用分析方法的檢測限87

待測物質(zhì)濃度與檢測手段

臨床化學(xué)分析10-1210-910-610-310-0pg/mLng/mLmg/mLmg/mLg/L免疫分析TherapeuticDrugsThyroidHormoneFertilityHormoneAllergyCancerMarkersInfectiousDiseaseVitaminsSerumProteins待測物質(zhì)濃度與檢測手段臨床化學(xué)分析10-1210-91088

HAPATITISCANCERFERTILITYPROTEINSTDMs/DRUGSTYROID,ANEMIAHBV

HCVM1071010-1510-4g/LAFPFERCEACA199PRLHCGLHFSHGHMyoglobinRHFIgGC3ASOCERTRFAAGQUIGENAMIPHYFT3FT4DigT3T4TSHProgImmunoassayAnalyteMapHAPATITISCANCERFERTILITYPROTE89EnzymeMultipliedImmunoassayTechniqueEnzymeMultipliedImmunoassay90++=SampleReagentAReagentBResultEnzymeMultipliedImmunoassayTechnique++=SampleReagentReagentResult91G6PNADAntibodytodrugReagentADrugLabelledG6P-DHEReagentBBufferTrisBufferatpH7.2EmitcomponentsG6PReagentADrugLabelledG6P92

(Glucose-6-Phosphate)(NAD)(NADH)(Gluconate)SubstrateProductCofactor(Glucose6Phosphatede-hydrogenase)EnzymeProductBasicenzymaticreaction(Glucose-6(NAD)(NADH)(Glucona93EE++SampleReagentAReagentBReactionPRESENTAsamplecontainingdrugEE++Sample94E+H+EFormationofNADHReactionmechanismE+H+EFormationofReactionmec95ABSENTEE++SampleReagentAReagentBReactionAsamplecontainingnodrugABSENTEE++Sample96EETheenzymeactivesiteisblockedduetosterichinderancefromtheantibody.

OxidationofG-6-PcannotoccurReactionmechanismEETheenzymeactivesiteisbl97VisibleIRUV400nm700nmNADH(340nm)WavelengthTheelectromagneticspectrumVisibleIRUV400nm700nmNADHWav98LowAbsorbanceReadingHighAbsorbanceReadingNoDrugPresentDrugPresent010100ReactionMixtureNADNADH340nmFilterAbsorbanceLowAbsorbanceReadingHighAbs99NADHProductionReadTimeAbsorbanceTimeFirst

readingFinal

reading0A0AfRate=Af-A0

PhotometryNADHReadTimeAbsorbanceTimeFi100藥物監(jiān)測的常用方法三、色譜法氣相色譜法高效液相色譜法高效毛細(xì)管電泳法藥物監(jiān)測的常用方法三、色譜法101治療藥物監(jiān)測課件1021、競爭法原理,檢測抗原……..2、與熒光標(biāo)記抗原競爭結(jié)合抗體……………..3、大小分子的不同旋轉(zhuǎn)速度改變偏振光方向..4、偏振光的改變與被檢測藥物濃度有關(guān)……..1、競爭法原理,檢測抗原……..微粒子熒光免疫分析法(MEIA)原理微粒子熒光免疫分析法(MEIA)原理ELISA原理：ELISA原理：105血漿中苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平分析色譜圖血漿中苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平分析色譜圖106血漿中MTX分析色譜圖血漿中MTX分析色譜圖107建立體內(nèi)藥物分析方法流程準(zhǔn)備建立色譜條件選擇內(nèi)標(biāo)建立預(yù)處理方法靈敏度、線性考察回收率，精密度考察穩(wěn)定性、專屬性考察應(yīng)用建立體內(nèi)藥物分析方法流程準(zhǔn)備建立色譜條件選擇內(nèi)標(biāo)建立預(yù)處理方1081.游離藥物---平衡透析法：半透膜---超濾法：離心+過濾---凝膠過濾法：凝膠層析---超速離心法：超高速離心分層二、幾類特殊藥物分析1.游離藥物二、幾類特殊藥物分析1092.活性代謝物

---指導(dǎo)合理用藥

---解釋血藥濃度與藥物效應(yīng)間的矛盾

---解釋和預(yù)防某些不良反應(yīng)

---分析方法在分析母藥的基礎(chǔ)上改進(jìn)3.手性藥物

---一些藥物的立體異構(gòu)性與其吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、生物轉(zhuǎn)化、排泄有密切關(guān)系

---與其藥效學(xué)有密切關(guān)系

2.活性代謝物1104.生物技術(shù)藥物

---種類多

---化學(xué)性質(zhì)各異

---存在生物活性問題

---濃度低、生物體液本底干擾嚴(yán)重

---分子量一般大，分離分析難度大

---對分析儀器要求高

---生物質(zhì)譜的應(yīng)用4.生物技術(shù)藥物111二、影響血藥濃度的因素◆藥物的體內(nèi)過程用藥部位→入血達(dá)到體循環(huán)→分布、代謝→排泄

◆決定血藥濃度的根本因素：藥物本身的理化性質(zhì)、用藥劑量和機(jī)體的處置能力?！粲绊懷帩舛鹊囊蛩兀河绊懰幬锷锼巹W(xué)過程和藥代動(dòng)力學(xué)過程的任何因素?？偨Y(jié)起來，不外乎藥物和機(jī)體兩大方面二、影響血藥濃度的因素◆藥物的體內(nèi)過程1121.藥劑方面的因素

藥劑方面影響藥物的生物利用度，主要影響因素有：①吸收前在胃腸內(nèi)的崩解程度②吸收后在胃腸黏膜和肝臟的首過代謝③劑型、處方中的輔料和制劑的工藝過程影響血藥濃度的因素1.藥劑方面的因素藥劑方面影響藥物的生物利用1132.機(jī)體方面的因素（1）機(jī)體內(nèi)部因素

1）生理:性別、年齡、生理周期

2）病理：胃腸道疾病、肝、腎疾病、中樞感染性疾病

3）遺傳：個(gè)體差異、種族差異

4）時(shí)間節(jié)律：藥物的吸收和代謝都存在一定的晝夜節(jié)律（2）環(huán)境外部因素（影響機(jī)體內(nèi)部因素而起作用）

1）物理因素：氣候

2）化學(xué)因素：葡萄柚汁（CYP3A4

）茶葉、咖啡（CYP1A2

）影響血藥濃度的因素2.機(jī)體方面的因素（1）機(jī)體內(nèi)部因素影響血藥濃度的因素114適用治療藥物監(jiān)測的藥物治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強(qiáng)的藥物。如：地高辛，CSA。具有非線性藥動(dòng)學(xué)代謝特征，Ke與劑量有依賴關(guān)系的藥物。如：茶堿，苯妥英。某些長期使用的藥物。如氯氮平，CSA。部分藥物合并使用時(shí)。如茶堿與兩性霉素B或強(qiáng)的松合用均引起茶堿血藥濃度降低。特殊病理或生理?xiàng)l件下用藥。如：肝、腎、胃腸疾病，孕婦、嬰兒。藥物的毒副作用表現(xiàn)與某些疾病本身癥狀相似。如地高辛引起房顫，CSA的腎毒性與腎移植的排異反應(yīng)相似。特殊治療。如：MTX適用治療藥物監(jiān)測的藥物治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強(qiáng)的藥115治療窗不明確的藥物，即使獲得了相關(guān)的血藥濃度數(shù)據(jù)，也無從正確解釋和指導(dǎo)臨床用藥；有切實(shí)可行的臨床指標(biāo)用于判斷療效和不良反應(yīng)，據(jù)此就可以有效地進(jìn)行用藥劑量的調(diào)整；治療范圍比較寬的藥物，在比較大的劑量范圍和血濃度范圍內(nèi)都有較好的療效和安全性；應(yīng)用不可逆的藥物或作用于局部的藥物，血藥濃度不能預(yù)測藥理作用強(qiáng)度時(shí)。2.排除治療藥物監(jiān)測的范圍治療窗不明確的藥物，即使獲得了相關(guān)的血藥濃度數(shù)據(jù)，也無從正確116治療藥物監(jiān)測的實(shí)施治療藥物監(jiān)測的實(shí)施117◆實(shí)施過程五步驟：申請、取樣、測定、數(shù)據(jù)處理和結(jié)果解釋?！魧?shí)施的三類人員：積極有效地開展治療藥物濃度監(jiān)測，必須要有臨床醫(yī)生、護(hù)士、臨床藥師三方面的密切配合◆實(shí)施過程五步驟：申請、取樣、測定、數(shù)據(jù)處理和結(jié)果解釋。118一、申請1.申請單的作用①將一項(xiàng)監(jiān)測請求通知給臨床藥師，同時(shí)也通知護(hù)士具體的采樣時(shí)間和方法②將病人有關(guān)情況告訴給臨床藥師，以供參考2.申請單的重要性①護(hù)士能否準(zhǔn)確采樣②臨床藥師能否正確地分析和判斷監(jiān)測結(jié)果因此臨床醫(yī)師必須認(rèn)真、完整、準(zhǔn)確地填寫治療藥物濃度監(jiān)測申請單一、申請1.申請單的作用119①病人的基本情況：包括一般身份項(xiàng)目、所患疾病及主要臨床癥狀、主要臟器（心、肝、腎）功能②用藥情況：包括申請監(jiān)測的藥物名稱及其用藥方法、時(shí)程、合并用藥等情況③樣品情況：包括取樣時(shí)間、樣品性質(zhì)等④特殊情況：代謝酶的基因型等3.申請單基本項(xiàng)目3.申請單基本項(xiàng)目1204.申請目的

需要著重強(qiáng)調(diào)的是在提出治療藥物濃度監(jiān)測時(shí)，應(yīng)當(dāng)明確其目的。特定的目的應(yīng)該在申請表中說明，以征求臨床藥師的意見，確定合理的采樣方案。監(jiān)測的目的一般有兩種①想解決或弄清楚藥物治療方案的合理性問題想通過監(jiān)測病人的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)來建立個(gè)體化用藥方案，或想評價(jià)和判斷某一治療方案是否合理等，這類監(jiān)測事先應(yīng)做詳細(xì)調(diào)查，并需要制定周密的監(jiān)測計(jì)劃，屬于研究性的。②常規(guī)性目的想通過監(jiān)測來了解病人的當(dāng)前血藥濃度水平是否在有效范圍內(nèi)、或是否中毒，以及對需要長期用藥的精神病人了解其用藥的依從性如何等。4.申請目的需要著重強(qiáng)調(diào)的是在提出治121二、取樣1.樣品性質(zhì)

(1)血漿(2)血清(3)全血(4)其他：唾液、尿液或腦脊液等二、取樣1.樣品性質(zhì)1222.取樣時(shí)間

取決于具體監(jiān)測的藥物以及監(jiān)測所想獲取的信息，信息類型包括藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)兩大類（1）藥效學(xué)信息：如病人多次服藥后出現(xiàn)了一些可能與治療或毒性有關(guān)的癥狀，為判斷是否由藥物所致，可分別測定穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度和谷濃度（2）藥動(dòng)學(xué)信息：了解個(gè)體的分布容積和清除率，以此來計(jì)算負(fù)荷劑量和維持劑量以達(dá)到有效的治療濃度范圍①在用藥剛開始取血測定主要是估算分布容積②而達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采樣才用于估算清除率對于某一具體的藥物，準(zhǔn)確的采樣時(shí)間，是由藥物的劑量形式和半衰期決定

2.取樣時(shí)間1233.取樣量及特殊處理

（1）所需樣品量：主要與分析測定的方法有關(guān)。隨著現(xiàn)代化分析儀器的逐漸普及和提高，所需樣品量傾向于越來越少，以前需要幾毫升，現(xiàn)在幾十或上百微升可能已經(jīng)滿足（2）樣品的特殊處理：由監(jiān)測的藥物和后續(xù)的分析方法決定，主要是指血液是否需要抗凝、避光或添加保護(hù)劑等

3.取樣量及特殊處理1242.測定方法

（1）測定方法的要求

①精密度：RSD≤10%好，≤15%可接受，再大不可用②準(zhǔn)確度：一般在80%~120%認(rèn)為可行③靈敏度：以能檢出血液中的最低藥物濃度為原則。④選擇性：目標(biāo)藥物的測定不容易受標(biāo)本和試劑中的其他物質(zhì)的干擾（2）分析手段的選擇①經(jīng)典的化學(xué)分析方法②儀器分析方法：包括色譜法、光譜法、質(zhì)譜法、免疫法、以及各譜法間的聯(lián)用。③一種藥物可以采用幾種不同的分析手段，而同一種分析手段又可以有不同的實(shí)驗(yàn)條件（3）分析方法的質(zhì)量控制2.測定方法125四、數(shù)據(jù)處理1.數(shù)據(jù)處理的重要性單純的血藥濃度值所提供的信息有限，故需對所測定的血藥濃度數(shù)值進(jìn)行進(jìn)一步的分析處理2.數(shù)據(jù)處理的辦法①②濃度是否達(dá)到治療范圍、中毒水平，病人的依從性測定結(jié)果和參考范圍建立個(gè)體化給藥方案判斷用藥方案合理嗎根據(jù)血濃度，應(yīng)用藥動(dòng)力學(xué)原理和群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，估算個(gè)體藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)，再結(jié)合病人的生理、病情特點(diǎn)，對給藥方案進(jìn)行評價(jià)或合理設(shè)計(jì)

四、數(shù)據(jù)處理1.數(shù)據(jù)處理的重要性濃度是否達(dá)到治療范圍、中1261.臨床資料的掌握

分類內(nèi)容一般情況年齡、性別、體重、身高診斷所患疾病及主要的臨床癥狀并發(fā)癥指影響藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的疾病腎功能血清肌酐、尿素氮肝功能轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清蛋白等蛋白結(jié)合血清蛋白濃度、白/球蛋白比值、脂肪酸等電解質(zhì)血清Na+、K+、Ca++、Mg++等濃度，酸堿指標(biāo)營養(yǎng)狀況特別的飲食、靜脈營養(yǎng)合并用藥影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、生化指標(biāo)或測定準(zhǔn)確度的藥物療效情況治療效果或不良反應(yīng)用藥情況測定藥物的給藥方案采樣情況采樣的準(zhǔn)確時(shí)間、采樣條件1.臨床資料的掌握分類內(nèi)容一般情況年齡、性別、體重、身1272.藥動(dòng)學(xué)資料的掌握

分類內(nèi)容健康人的參數(shù)各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)病態(tài)時(shí)的參數(shù)各臟器疾患時(shí)、燒傷或休克時(shí)、肥胖或浮腫時(shí)、發(fā)熱時(shí)、血透時(shí)的參數(shù)生理變化時(shí)的參數(shù)年齡、性別、遺傳、妊娠、特殊飲食下的參數(shù)特殊環(huán)境下的參數(shù)物理或化學(xué)因素（環(huán)境污物、煙、酒、茶等）影響下的參數(shù)2.藥動(dòng)學(xué)資料的掌握分類內(nèi)容健康人的參數(shù)各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)病1283.對血藥濃度實(shí)際測量值與預(yù)期值進(jìn)行比較比較結(jié)果可能的原因?qū)崪y值＞預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥

制劑的生物利用度偏高

K比預(yù)期的小

Vd比預(yù)期的小

實(shí)測值＜預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥

制劑的生物利用度偏低

K比預(yù)期的大

Vd比預(yù)期的大3.對血藥濃度實(shí)際測量值與預(yù)期值進(jìn)行比較比較結(jié)果可能的原因?qū)?294.綜合上述數(shù)據(jù)及資料，解釋以下問題確定血藥濃度測定值是否為穩(wěn)態(tài)濃度根據(jù)患者資料及群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)預(yù)估個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。運(yùn)用適當(dāng)?shù)乃巹?dòng)學(xué)模型及預(yù)估的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)預(yù)測血藥濃度。比較實(shí)測濃度與預(yù)估濃度，如果相符，則認(rèn)為病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估計(jì)是適當(dāng)?shù)?，是否需要調(diào)整劑量則取決于實(shí)際血藥濃度和其他因素，特別是療效反應(yīng)。如果實(shí)測濃度與預(yù)估濃度不相符，首先檢查患者是否按醫(yī)囑服藥。若是則需要修改藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的預(yù)估值，并分析原因。同時(shí)給醫(yī)師解釋出現(xiàn)這種差異的可能原因，提出調(diào)整劑量的意見。4.綜合上述數(shù)據(jù)及資料，解釋以下問題130五、結(jié)果解釋

結(jié)果的解釋是治療藥物濃度監(jiān)測整個(gè)流程的最后一步，是對整個(gè)監(jiān)測過程和監(jiān)測結(jié)果的總結(jié)和評價(jià)▲臨床藥師：臨床藥師必須具備比較高的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)素質(zhì)、敏銳的洞察力和比較強(qiáng)的邏輯思維能力?！嚓P(guān)的數(shù)據(jù)和資料：包括病人的生理、病理狀況，詳細(xì)的用藥情況和與監(jiān)測藥物有關(guān)的各種信息（藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)）?！訌?qiáng)與臨床醫(yī)生的合作，因?yàn)榕R床對病人的病情、用藥和藥效觀察比較清楚。必要時(shí)也應(yīng)該訪問病人或其家屬，從臨床獲得有意義的第一手資料。

五、結(jié)果解釋結(jié)果的解釋是治療藥物濃1315.

書面報(bào)告及主要內(nèi)容

（1）資料①病人姓名、年齡、性別、體重、藥品名；②正在執(zhí)行的給藥時(shí)間表；③本次監(jiān)測準(zhǔn)確的采血時(shí)刻；④本次血藥濃度實(shí)測值；⑤監(jiān)測藥物的參考濃度范圍。（2）分析

①分析病人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并與文獻(xiàn)資料的比較；②分析血藥濃度實(shí)測值與預(yù)期值的誤差情況和引起誤差的可能原因（用藥時(shí)程尚未達(dá)到穩(wěn)態(tài)、采樣時(shí)間安排不當(dāng)?shù)龋?）結(jié)論

①治療方案是否合適；②采樣方案是否正確；③如用藥方案或采樣方案需要改正，應(yīng)如何改變。5.書面報(bào)告及主要內(nèi)容132個(gè)體化給藥方案的制定明確診斷選擇藥物及給藥途徑確定給藥方案給藥觀察臨床效果測定血藥濃度處理數(shù)據(jù)，求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。必要時(shí)根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)調(diào)整給藥方案個(gè)體化給藥方案的制定明確診斷133TDM分析方法的建立

和質(zhì)量控制TDM分析方法的建立

和質(zhì)量控制134一、TDM分析方法的建立1.建立分析方法前需要了解的事項(xiàng)---藥物的主要理化性質(zhì)---藥物在體內(nèi)的狀態(tài)、代謝及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)---分析方法應(yīng)用的目的一、TDM分析方法的建立1.建立分析方法前需要了解的事項(xiàng)1352.樣品的種類、采集和貯存---血樣---尿樣---唾液---其他，如膽汁、組織樣品---樣品貯存的條件和貯存穩(wěn)定性考察2.樣品的種類、采集和貯存1363.測定前樣品的處理（1）生物樣品的特點(diǎn)---樣品基質(zhì)復(fù)雜---濃度低---濃度變化范圍大---可供分析的樣品有限---樣品易變化---往往要求快速報(bào)告分析結(jié)果3.測定前樣品的處理137（3）前處理需要考慮的問題---藥物的理化性質(zhì)---待測物的濃度范圍---活性代謝物---藥物測定的目的---樣品性質(zhì)---分析檢測方法（3）前處理需要考慮的問題138（4）前處理方法去除蛋白---沉淀劑和變性劑---酶消化法---超濾法（4）前處理方法139液液萃取---萃取原理：被萃取藥物在生物樣品基質(zhì)（水相）和萃取溶劑（有機(jī)相）之間分配系數(shù)差異。---常用萃取溶劑：正己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、苯、二氯甲烷、叔丁基甲醚---各自特點(diǎn)，注意有機(jī)溶劑的毒性---溶液pH的調(diào)節(jié)：對于弱酸性或弱堿性藥物，pH值低于或高于其pKa2以上,藥物易于萃取至有機(jī)溶劑；---提取溶劑的選擇---提取技術(shù)---提取溶劑的蒸發(fā)濃縮液液萃取140固相萃取---原理：被萃取藥物和生物樣品基質(zhì)在萃取柱填料（固相）和洗脫溶劑（液相）之間分配系數(shù)差異---固相萃取柱及固相萃取裝置---流程：WatersHLB柱的基本操作步驟：中性藥物：柱活化平衡上樣沖洗雜質(zhì)洗脫；堿性藥物：柱活化平衡上樣沖洗雜質(zhì)堿沖洗酸洗脫；酸性藥物：柱活化平衡上樣沖洗雜質(zhì)酸沖洗堿洗脫。---特點(diǎn)：萃取率高、本底干凈、重復(fù)性好。固相萃取141固相萃取柱示意圖固相萃取柱示意圖142固相萃取一般流程固相萃取一般流程143固相萃取一般流程（續(xù)）0.5%0.5%固相萃取一般流程（續(xù)）0.5%0.5%144固相微萃?。⊿PME）技術(shù)

克服了以前傳統(tǒng)的樣品預(yù)處理技術(shù)的缺陷，它無需溶劑和復(fù)雜裝置，能直接從液體或氣體樣品中采集揮發(fā)和非揮發(fā)性的化合物，可以直接在GC，GC/MS和HPLC上分析。固相微萃取（SPME）技術(shù)145光譜法UVFLUHPLCHPCEGCTLCRIAEIAFPIA色譜法免疫法微生物法4.分析方法和流程的建立光譜法UVHPLCRIA色譜法免疫法微生物法4.分析方法和146發(fā)展趨勢多種分析手段儀器聯(lián)用系統(tǒng)分析方法自動(dòng)化微量分析在線分析發(fā)展趨勢1471.概念質(zhì)量：是反映產(chǎn)品和服務(wù)滿足明確和隱含需要的能力的特征和特性的總和質(zhì)量保證：為滿足質(zhì)量要求所進(jìn)行的所有活動(dòng)TDM質(zhì)量：準(zhǔn)確及時(shí)的分析結(jié)果、對結(jié)果有效充分的解釋。優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室管理（GLP）是保證測定質(zhì)量的關(guān)鍵。

（五）藥物濃度監(jiān)測的實(shí)施與質(zhì)量控制1.概念（五）藥物濃度監(jiān)測的實(shí)施與質(zhì)量控制148（1）色譜條件的選擇：固定相：LC-C18C8NH2CN2SiGC-弱極性、中極性、強(qiáng)極性流動(dòng)相：LC-甲醇、乙腈、水、緩沖鹽

GC-He,N2H2檢測器：LC-UVDFLDECDMSDGC-FIDNPDECDMSD建立分析方法（1）色譜條件的選擇：建立分析方法149（2）萃取回收率（≥70%）藥物自蒸餾水中萃取

---初步確定合適的萃取條件

---考察萃取過程中的試劑

---初步了解被測組分的萃取回收率藥物自血漿中萃取

---確定合適的萃取條件和匹配的色譜條件

---考察被測組分自血漿的萃取回收率

---初步了解可測定的最低血漿藥物濃度（2）萃取回收率（≥70%）150（3）標(biāo)準(zhǔn)曲線：線性程度：線性擬合方程外標(biāo)法:Area—Conc.

內(nèi)標(biāo)法:SArea/IArea—Conc

是否需要權(quán)重相關(guān)關(guān)系≥0.99線性范圍：濃度涵蓋所有待測定樣品濃度范圍

6-8個(gè)濃度梯度（3）標(biāo)準(zhǔn)曲線：151（4）準(zhǔn)確度（回收率）回收試驗(yàn)：R=M/A×100%加樣回收試驗(yàn)：R=(M-P)/A×100%要求：代表性原則：包括低、中、高三個(gè)水平的濃度重復(fù)原則：每濃度實(shí)驗(yàn)多次3-5次準(zhǔn)確原則：一般濃度85%-115%

檢測限附近80%-120%（4）準(zhǔn)確度（回收率）152（5）精密度：日內(nèi)RSD日間RSD要求：代表性原則：包括低、中、高三個(gè)水平的濃度重復(fù)原則：每濃度實(shí)驗(yàn)多次3-5次精密原則：一般濃度RSD≤15%

檢測限附近RSD≤20%（5）精密度：153（6）檢測限（靈敏度）：LLOD：限度檢驗(yàn)效能指標(biāo)。反應(yīng)方法的靈敏度從背景中獲得信號(hào)，樣品中藥物應(yīng)具有的最低濃度為S/N=3時(shí)的樣品藥物濃度LLOQ：定量分析效能指標(biāo)，一般指標(biāo)準(zhǔn)曲線的最低點(diǎn)在具有一定可靠性的前提下，樣品中藥物應(yīng)具有的最低濃度為RSD≤20%，Recovery=80%-120%時(shí)的樣品藥物濃度（6）檢測限（靈敏度）：154（7）專屬性：生物基質(zhì)的影響藥物代謝產(chǎn)物的影響合并用藥的影響（8）測定實(shí)際樣品（7）專屬性：（8）測定實(shí)際樣品1552.TDM質(zhì)量保證體系的建立（1）室內(nèi)質(zhì)控---實(shí)驗(yàn)室內(nèi)為達(dá)到質(zhì)量要求的操作技術(shù)和活動(dòng)---包括從收集標(biāo)本到報(bào)告結(jié)果的所有活動(dòng)和步驟---用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、連續(xù)地評價(jià)本實(shí)驗(yàn)室工作的可靠程度---目的在于監(jiān)控過程，排除所有環(huán)節(jié)中不良因素2.TDM質(zhì)量保證體系的建立156室內(nèi)質(zhì)控準(zhǔn)備工作---培訓(xùn)工作人員：良好素質(zhì)，專業(yè)培訓(xùn)，連續(xù)性---建立SOP：操作規(guī)程化---儀器的檢定與校正：天平、量具、分析儀器，定期校驗(yàn)，專人負(fù)責(zé)---質(zhì)控品的選擇：更換試劑校對---質(zhì)控品的正確使用和保存室內(nèi)質(zhì)控準(zhǔn)備工作157實(shí)際操作

---設(shè)定靶值：確定總平均值X---設(shè)定控制限：確定誤差范圍R，±2SD；±3SD；---繪制質(zhì)控圖和記錄質(zhì)控結(jié)果：中心線、2SD警告線、3SD失控線---質(zhì)控規(guī)則的應(yīng)用實(shí)際操作158室內(nèi)質(zhì)控---多數(shù)點(diǎn)應(yīng)在中心線附近---點(diǎn)的分布大致為正態(tài)分布點(diǎn)的排列未發(fā)現(xiàn)有規(guī)律和異常---連續(xù)25個(gè)點(diǎn)應(yīng)全部在管理線內(nèi)，連續(xù)35個(gè)點(diǎn)只允許有1個(gè)點(diǎn)在管理線外---連續(xù)7個(gè)點(diǎn)以上，或連續(xù)11個(gè)點(diǎn)中有10個(gè)，或連續(xù)20個(gè)點(diǎn)中有16個(gè)在中心線的同側(cè)要查原因室內(nèi)質(zhì)控159失控情況的處理和原因分析---失控情況的處理填寫失控報(bào)告分析原因,重作質(zhì)控樣品確定能否發(fā)分析報(bào)告---失控原因分析試劑過期或污染校準(zhǔn)品或質(zhì)量控過期儀器不良人員操作失誤失控情況的處理和原因分析160

謝謝！謝謝！161治療藥物監(jiān)測汪榮軍治療藥物監(jiān)測汪榮軍162

TDM是近二、三十年來形成的新的臨床醫(yī)學(xué)分支，是臨床藥理學(xué)研究的重要內(nèi)容之一。TDM通過運(yùn)用各種靈敏的現(xiàn)代分析測試手段（如HPLC、放射免疫法和氣相色譜法等）定量分析生物樣品（特別是血液）中的藥物及其代謝產(chǎn)物濃度，探討患者血藥濃度與療效和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床合理用藥。以臨床藥理學(xué)（藥物的性質(zhì)和作用機(jī)理）、藥代動(dòng)力學(xué)（藥物的體內(nèi)代謝）、臨床化學(xué)（分析原理）為基礎(chǔ)，輔以現(xiàn)代分析檢測技術(shù)。背景背景163

（一）概述（二）需要監(jiān)測治療濃度的主要藥物（三）治療藥物濃度測定的標(biāo)本處理（四）治療藥物濃度測定的常用方法主要內(nèi)容（五）幾種常見藥物TDM（一）概述（二）需要監(jiān)測治療濃度的主要藥物（三）治療藥物164（一）概述1.

治療藥物濃度監(jiān)測目的及意義2.

藥物在體內(nèi)的基本過程3.

血藥濃度與藥物效應(yīng)4.

治療藥物監(jiān)測與給藥方案個(gè)體化（一）概述1.治療藥物濃度監(jiān)測目的及意義165受體與藥物的相互作用

D＋R

DRE

藥物與受體的結(jié)合結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)受體與藥物的相互作用166血藥濃度的區(qū)域劃分

（1）兩線最低有效濃度（MEC）最高耐受濃度（MTC）（2）三區(qū)無效區(qū)治療窗中毒范圍（3）與治療用藥的關(guān)系無效區(qū)治療窗中毒范圍血藥濃度的區(qū)域劃分（1）兩線無效區(qū)治療窗中毒范圍167

有效血藥濃度范圍治療窗：臨床上有效血藥濃度范圍是指最低有效濃度（minimumeffectconcentration,MEC）與最低中毒濃度之間的范圍，該范圍又稱治療窗。是個(gè)體化給藥的目標(biāo)值

168藥物安全性評價(jià)：

治療指數(shù)(TI)：TI=LD50/ED50

安全范圍：LD5～ED95

或LD1～ED99藥物安全性評價(jià)：169藥物蓄積：

在前次給藥的藥物尚未完全消除時(shí)即作第二次給藥

藥物作用蓄積：

在前次給藥的“作用殘留時(shí)間”即作第二次給藥則可產(chǎn)生藥物作用蓄積藥物蓄積：

在前次給藥的藥物尚未完全消除時(shí)即170治療藥物濃度監(jiān)測的目的及意義

治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring，TDM）的定義：在臨床藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用藥物分析技術(shù)，測定血液或其他體液中藥物濃度，獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，使臨床給藥方案個(gè)體化，以提高療效、減少不良反應(yīng)的一門應(yīng)用性學(xué)科。治療藥物濃度監(jiān)測的目的及意義治療藥物171

TDM可為臨床制定合理的給藥方案，對單一患者確定最佳的給藥方式與治療劑量，即實(shí)現(xiàn)給藥方案個(gè)體化——TDM的最主要用途。TDM可為臨床制定合理的給藥方案，對單一172

給藥方案的調(diào)整穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法重復(fù)一點(diǎn)法

Bayesian反饋法

173

對于出現(xiàn)藥物過量或中毒的患者，可通過TDM明確診斷，篩選出中毒藥物。TDM可為判斷中毒程度并為制定治療方案提供依據(jù)；同時(shí)可進(jìn)行藥物過量時(shí)的臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究。對于出現(xiàn)藥物過量或中毒的患者，可通過TDM174

我院患者余某某，男，25歲，自行服用卡馬西平數(shù)量不詳，懷疑藥物過量，測得其卡馬西平血藥濃度為15.34μg/ml?？R西平有效血藥濃度的參考值為4～12μg/ml。案例1我院患者余某某，男，25歲，自行服用卡馬西175

TDM還可以用于確定患者是否按醫(yī)囑服藥，提高患者用藥的依從性。TDM還可以用于確定患者是否按醫(yī)囑服藥，提176

我院患者邢某某，女，46歲，自稱遵醫(yī)囑服用抗癲癇藥物卡馬西平與丙戊酸鈉，測得其卡馬西平血藥濃度僅為0.20μg/ml。丙戊酸鈉未檢出。據(jù)了解，該患者并未按醫(yī)囑服藥。案例2我院患者邢某某，女，46歲，自稱遵醫(yī)囑177藥物在體內(nèi)的基本過程吸收（血管內(nèi)給藥除外）分布代謝（生物轉(zhuǎn)化）排泄藥物在體內(nèi)的基本過程吸收（血管內(nèi)給藥除外）178血藥濃度與藥物效應(yīng)血藥濃度與藥物效應(yīng)179常見藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

生物半衰期（t1/2）速率常數(shù)：ka,ke,k10,k12,k21,kM

藥時(shí)曲線下面積：AUC0→tn,AUC0→∞

表觀分布容積：V

總清除率：Cl

達(dá)峰時(shí)間：Tmax

峰濃度：Cmax

穩(wěn)態(tài)血藥濃度

：CSS

藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)常見藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)180傳統(tǒng)的臨床用藥:

將劑量與藥理作用強(qiáng)度直接相聯(lián)系實(shí)際上:

藥物的藥理作用與劑量在一定范圍內(nèi)成比例藥理作用是藥物與特異性受體相互作用的結(jié)果作用部位(受體)組織液中的藥物濃度決定藥物的藥理作用強(qiáng)度

(受體)組織液中的藥物濃度與血藥濃度呈快速平衡藥物療效與副反應(yīng)

更多的取決于血藥濃度而非劑量血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系傳統(tǒng)的臨床用藥:血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系181藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系dose-effectrelationship

指藥物劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系，在一定范圍內(nèi)，藥物劑量增加效應(yīng)也相應(yīng)增加。藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系182藥理作用與血藥濃度的關(guān)系特例

苯妥英鈉血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系

阿司匹林血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系血藥濃度10～2020～3030～40＞40臨床效應(yīng)有效眼球震顫運(yùn)動(dòng)失調(diào)精神異常血藥濃度50～100＞250350～400550～850800～11001250～15001600～1800臨床效應(yīng)鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕抗炎輕度中毒中度中毒重度中毒死亡藥理作用與血藥濃度的關(guān)系特例血藥濃度10～2020～3030183治療藥物監(jiān)測與給藥方案個(gè)體化給藥方案個(gè)體化的程序1.

患者經(jīng)檢查已明確診斷，并確定所用的藥物后，臨床醫(yī)生與實(shí)驗(yàn)室人員一起制定藥物的試驗(yàn)劑量和給藥時(shí)間間隔，即確定給藥方案。2.

根據(jù)所用的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算程序要求，給藥后按一定時(shí)間采集適當(dāng)次數(shù)的血標(biāo)本，測定血藥濃度，求出有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，同時(shí)觀察臨床的療效。3.

根據(jù)求得的個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與臨床觀察情況進(jìn)行用藥劑量的調(diào)整，得到適合個(gè)體的用藥劑量。治療藥物監(jiān)測與給藥方案個(gè)體化給藥方案個(gè)體化的程序184

給藥個(gè)體化程序示意圖

給藥個(gè)體化程序示意圖185（二）需要監(jiān)測治療濃度的主要情形一般認(rèn)為可考慮TDM的藥物有：1．治療指數(shù)低、安全范圍窄，毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物2．藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異大的藥物3．具有非線性動(dòng)力學(xué)特性的藥物4．患心、肝、腎和胃腸道等臟器疾病時(shí)使用的藥物5．為預(yù)防慢性病發(fā)作需長期使用的藥物6．治療濃度與中毒濃度很接近的藥物7．產(chǎn)生不良相互作用、影響藥物療效的合并用藥8．常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)的藥物（二）需要監(jiān)測治療濃度的主要情形一般認(rèn)為可考慮TDM的藥物有186

TDM測定什么原形藥物濃度：血清與血漿游離藥物的監(jiān)測：苯妥英活性代謝物：普魯卡因胺對映體的監(jiān)測：氯胺酮

187需進(jìn)行監(jiān)測的常見藥物呋塞米（速尿）利尿藥環(huán)孢素、FK506、MPA、雷帕酶素免疫抑制劑甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等抗惡性腫瘤藥氨基糖苷類、萬古霉素、氯霉素等抗生素阿司匹林、對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛藥碳酸鋰抗躁狂癥藥丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等抗抑郁藥氨茶堿平喘藥普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾β受體阻斷劑苯妥因銨、苯巴比妥、乙琥胺、卡馬西平、丙戊酸鈉抗癲癇藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋酮、因卡胺、異丙吡胺等抗心律失常藥地高辛、洋地黃毒苷強(qiáng)心甙藥品分類需進(jìn)行監(jiān)測的常見藥物呋塞米（速尿）利尿藥環(huán)孢素、FK506、188

不必進(jìn)行TDM的藥物：1．有客觀而簡便的觀察其作用指標(biāo)的藥物2．有效血藥濃度范圍大、毒性小的藥物3．短期服用、局部使用或不易吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物不必進(jìn)行TDM的藥物：189（三）治療藥物濃度測定的標(biāo)本處理

在TDM工作中可檢測的標(biāo)本有：血漿血清唾液尿液腦脊液（三）治療藥物濃度測定的標(biāo)本處理在TDM工作中可檢測的標(biāo)本190取樣時(shí)間

一般原則：達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后取樣恒速靜脈滴注時(shí)達(dá)穩(wěn)態(tài)后，任何時(shí)間取樣。多劑量間隔用藥時(shí)，根據(jù)實(shí)際需要確定取樣。長期用藥時(shí)，在給藥前（谷濃度）取樣。觀察藥物是否達(dá)中毒濃度，在峰值時(shí)取樣。診斷急性藥物中毒，應(yīng)立即取樣。取樣時(shí)間一般原則：達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后取樣恒速靜脈滴注時(shí)達(dá)穩(wěn)191樣品預(yù)處理（一）去蛋白1．液-固提取2．液-液提?。ǘ┨崛?.沉淀離心法2.層析法3.超濾法4.超速離心法

樣品預(yù)處理（一）去蛋白1．液-固提?。ǘ┨崛?.沉淀離心192治療藥物監(jiān)測與給藥方案個(gè)體化給藥方案個(gè)體化的實(shí)施治療藥物監(jiān)測與給藥方案個(gè)體化給藥方案個(gè)體化的實(shí)施193（四）治療藥物濃度測定的常用方法

光譜法色譜法免疫化學(xué)法

在TDM中常用的分析方法主要有（四）治療藥物濃度測定的常用方法光譜法在TDM中常用的分析194光譜法紫外/可見分光光度法熒光分光光度法快速方法簡便優(yōu)點(diǎn)：靈敏度較低特異性差易受內(nèi)源性物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、聯(lián)合使用藥物的干擾缺點(diǎn)：光譜法紫外/可見分光光度法快速優(yōu)點(diǎn)：靈敏度較低缺點(diǎn)：195色譜法高效液相色譜法（HPLC）卡馬西平、丙戊酸鈉氣相色譜法液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（HPLC-MC）色譜法高效液相色譜法（HPLC）196卡馬西平

本品為抗驚厥藥和抗癲癇藥?？诜站徛?、不規(guī)則。口服400mg后4～5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，血藥峰值為8～12μg/ml，但個(gè)體差異很大?？R西平有效血藥濃度的參考值為4～12μg/ml?？R西平本品為抗驚厥藥和抗癲癇藥?？?97丙戊酸鈉

本品主要用于單純或復(fù)雜失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作，大發(fā)作的單藥或合并用藥治療，有時(shí)對復(fù)雜部分性發(fā)作也有一定療效。口服胃腸吸收迅速而完全，約1～4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，生物利用度近1