百克生物：水痘鼻噴流感疫苗雙輪驅(qū)動靜待帶狀皰疹疫苗實(shí)現(xiàn)替代

百克生物：水痘鼻噴流感疫苗雙輪驅(qū)動，靜待帶狀皰疹疫苗實(shí)現(xiàn)替代公司概況：水痘疫苗龍頭，重磅品種收獲在即建立四大研發(fā)平臺，重磅品種即將進(jìn)入收獲期長春百克生物科技股份公司（以下簡稱“百克生物”，“公司”）成立于2010年，前身為長春高新與其控股子公司百克藥業(yè)于2004年共同設(shè)立的“長春高新百克藥物研究院有限公司”。2007年全資收購邁豐生物（旗下人用狂犬病疫苗于2006年上市），2008年公司自研水痘減毒活疫苗上市，是市場上有效期最長的品種（36個月），凍干鼻噴流感疫苗于2020年上市，為獨(dú)家經(jīng)鼻噴接種的流感減毒活疫苗，適用3-17歲人群。重磅品種即將進(jìn)入收獲期。公司重點(diǎn)在研項(xiàng)目有帶狀皰疹減毒活疫苗、吸附無細(xì)胞百白破（三組分）聯(lián)合疫苗、液體鼻噴流感疫苗（3-59歲）、佐劑流感疫苗、全人源抗狂犬病單克隆抗體、全人源抗破傷風(fēng)毒素單克隆抗體等。其中重磅品種帶狀皰疹減毒活疫苗于2022年4月6日生產(chǎn)注冊獲得受理，若順利獲批將為公司貢獻(xiàn)新的業(yè)績增長點(diǎn)。百克生物核心技術(shù)人員具備豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，為公司未來多品種疫苗研發(fā)提供助力。公司創(chuàng)始人孔維畢業(yè)于吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，獲得博士學(xué)位。此后，孔維博士先后于美國馬里蘭大學(xué)藥學(xué)院、約翰霍普金斯大學(xué)進(jìn)行博士后研究，從事基因治療和疫苗的方法學(xué)研究，以艾滋病疫苗為主要研究對象?？拙S博士及其研究團(tuán)隊(duì)姜春來博士、劉大維博士、魏巍、時念民、朱昌林均有豐富的疫苗研究及生產(chǎn)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，公司研發(fā)人才實(shí)力強(qiáng)大。建立四大研發(fā)平臺，三部曲展望創(chuàng)新疫苗未來。公司基于病毒規(guī)?；囵B(yǎng)技術(shù)、制劑及佐劑技術(shù)、基因工程技術(shù)、細(xì)菌性疫苗技術(shù)等四大研發(fā)平臺，覆蓋人用疫苗研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的全流程，分別對應(yīng)多種核心產(chǎn)品的研發(fā)。研發(fā)戰(zhàn)略上，公司提出了產(chǎn)品升級迭代、填補(bǔ)國內(nèi)空白和科技創(chuàng)新疫苗研究三部曲戰(zhàn)略，立足于已產(chǎn)業(yè)化的疫苗研發(fā)成果，設(shè)計(jì)產(chǎn)品升級迭代方案，以順應(yīng)市場趨勢；依賴四大核心技術(shù)平臺，填充國際與國內(nèi)尚未涉足的創(chuàng)新疫苗空白。背靠長春高新股權(quán)集中，股權(quán)激勵彰顯經(jīng)營信心截至2022年Q3季度，長春高新持有公司41.54%的股權(quán)，為公司的控股股東。長春新區(qū)國資委通過長春新區(qū)發(fā)展集團(tuán)和超達(dá)投資集團(tuán)間接持有公司控股股東長春高新18.80%的股權(quán)，為公司實(shí)際控制人。公司總經(jīng)理兼董事孔維博士直接持有公司25.25%股份，為公司第二大股東。道和生物為公司的員工持股平臺，公司核心成員馮大強(qiáng)、姜春來、朱昌林等均通過該平臺持股公司，與公司利益綁定。上市后首次股權(quán)激勵，彰顯經(jīng)營信心。2022年9月24日公司發(fā)布2022年限制性股票激勵計(jì)劃，計(jì)劃授予的激勵對象共108人，占公司總員工的8.8%，參與對象包含董事、高級管理人員、核心技術(shù)人員等公司核心員工和員工骨干。授予激勵對象的限制性股票數(shù)量為320.35萬股，約占公司股本總額0.7760%，授予價格28.8元/股。股權(quán)激勵目標(biāo)收入端按照目標(biāo)值計(jì)算，2023年收入17億元（比2021年+41.4%），2024年收入23億元

（同比+35.3%），2025年收入29.5億（同比+28.3%）?？鄯呛髢衾麧櫚凑漳繕?biāo)值計(jì)算，2023年3.5億元（比2021年+50%），2024年5.7億元（同比+63%），2025年8億元（同比+40%）。此為公司上市后首次股權(quán)激勵，望進(jìn)一步提高核心人員經(jīng)營動力，帶動公司業(yè)績發(fā)展。水痘疫苗仍為主要收入來源，鼻噴流感疫苗預(yù)計(jì)將逐漸發(fā)力營收穩(wěn)步提升，短期受疫情擾動。公司自研水痘減毒活疫苗于2008年上市，受益“兩針法”和接種意識提高，水痘疫苗業(yè)績逐步提升，并成為公司主要營收來源。2006年公司人用狂犬病疫苗（vero細(xì)胞）獲得生產(chǎn)注冊批件，由于設(shè)備老化和進(jìn)行生產(chǎn)工藝升級，公司于2018年7月開始停產(chǎn)進(jìn)行升級改造，2021年1月就工藝改進(jìn)向CDE提出補(bǔ)充申請。鼻噴流感疫苗于2020年上市實(shí)現(xiàn)快速放量，受到2021年下半年接種資源限制（國家加大對青少年新冠疫苗接種力度，公司鼻噴流感疫苗適用人群為3-17歲青少年）銷售回落。2022年上半年水痘疫苗生產(chǎn)銷售受到吉林、上海等地新冠疫情影響，銷售不及預(yù)期，下半年銷售同比有所回升，同時下半年流感季公司鼻噴流感疫苗放量有望重新提振公司業(yè)績水平。目前水痘疫苗為公司主要營收來源，2019年、2020年及2021年，公司水痘疫苗的收入占比分別為97.06%、76.83%及84.88%，鼻噴流感疫苗2021年收入1.75億元，占比14.5%。公司鼻噴流感減毒活疫苗為三價流感疫苗，為國內(nèi)首支無需經(jīng)過靜脈注射完成免疫的流感疫苗，適用3-17歲人群。鼻噴流感疫苗通過鼻黏膜噴霧途徑進(jìn)行接種，具有三重免疫應(yīng)答（粘膜免疫+體液免疫+細(xì)胞免疫）、保護(hù)效率高、抗體產(chǎn)生快等優(yōu)勢，對于恐針兒童具有友好特性。公司盈利能力逐步提升，短期因收入下降而承壓。公司銷售費(fèi)用率逐步降低，從2017年的52%降至2022H1的38%。公司管理費(fèi)用率受銷售收入下降而出現(xiàn)大幅上升，2022H1管理費(fèi)用率達(dá)到14%。公司逐步提高研發(fā)投入，研發(fā)費(fèi)用率從2017年的6%提升到2022H1的17%。毛利率水平穩(wěn)定在90%左右，凈利率因收入端下降而出現(xiàn)下滑，2022H1凈利率為17%。未來隨著鼻噴流感疫苗進(jìn)一步放量及潛在重磅品種帶狀皰疹疫苗的上市，公司盈利能力將進(jìn)一步提升。隨著公司業(yè)務(wù)擴(kuò)張，公司員工人數(shù)穩(wěn)步提高，為現(xiàn)有產(chǎn)品推廣和新產(chǎn)品上市后推廣儲備充足人力。截至2021年底，公司員工構(gòu)成中本科及以上學(xué)歷占比超過50%，其中碩士及博士學(xué)歷為126人，占總公司比例超過10%。核心品種：兩針法提振水痘疫苗市場空間，公司穩(wěn)居市場主導(dǎo)地位中國水痘接種率仍較低，兩針法加快市場擴(kuò)容水痘是一種急性、高傳染性的病毒性疾病，由水痘-帶狀皰疹病毒（Varicellazostervirus,VZV）初次感染引起，多見于兒童，以分批出現(xiàn)的全身性丘疹、水皰、結(jié)痂為主要臨床特征，并發(fā)癥以皮膚繼發(fā)細(xì)菌感染為主，嚴(yán)重者也可發(fā)生肺炎、腦炎等。水痘疫苗是經(jīng)水痘病毒傳代毒株制備而成，目前是預(yù)防水痘感染的唯一手段，并對因水痘帶狀皰疹而引起的并發(fā)癥有一定的預(yù)防作用。根據(jù)2016-2019年中國水痘流行病學(xué)特征的數(shù)據(jù)顯示，我國水痘發(fā)病率從2016年的35.50/10萬升至2019年的70.14/10萬。其中，水痘主要易感人群為兒童，尤其以5~9歲的幼兒和小學(xué)生發(fā)病最多，2016-2019年平均每10萬人有308病例。中國水痘疫苗兒童接種率區(qū)域差異大，整體低于發(fā)達(dá)國家平均水平。2020年中國兒童水痘疫苗平均接種率為61.1%，東部、中西部地區(qū)分別為97.3%、40.8%，區(qū)域接種率差異較大，與德國、意大利、美國等發(fā)達(dá)國家平均80%以上的接種率相比仍有一定的提升空間。兩針法持續(xù)推進(jìn)，保護(hù)率顯著高于一針法。國內(nèi)水痘疫苗最初接種采用“一針法”免疫程序（即兒童滿1周歲后接種一針?biāo)灰呙纾?。兒童接種單劑水痘疫苗抗體保護(hù)率平均70%，而接種2劑水痘疫苗后抗體保護(hù)率升至95%以上。2011年起，我國多地也通過發(fā)布水痘疫苗接種指導(dǎo)意見的方式開展了水痘疫苗“兩針法”免疫程序，至今已基本實(shí)現(xiàn)全國層面推薦“兩針法”接種。“兩針法”實(shí)施后，12月齡-24月齡接種第1劑，4歲-6歲接種第2劑。未完成2劑者，補(bǔ)齊2劑（≤14歲人群兩劑至少間隔3個月，≥15歲人群兩劑至少間隔4周）。隨著采用兩針法接種的比例將逐年升高，水痘疫苗的市場需求將進(jìn)一步增加。穩(wěn)步推進(jìn)地方免疫規(guī)劃，單價下降帶來接種率提升。水痘疫苗目前為非免疫規(guī)劃苗，但由于其發(fā)病率高、傳染快的特征，已有部分城市將其納入地方免疫規(guī)劃免費(fèi)接種，未來有望進(jìn)一步擴(kuò)大調(diào)整范圍。目前水痘疫苗被納入地方免疫規(guī)劃的地區(qū)包括：北京市、上海市、天津市、遼寧省、部分省內(nèi)城市（廣東省、江蘇省和山東省）等。納入地方免疫規(guī)劃中標(biāo)價有所下降（如公司水痘疫苗未被納入地方免疫規(guī)劃的情況下，中標(biāo)價（含稅價）為136-158元/支；被納入地方免疫規(guī)劃的中標(biāo)價格（含稅價）為62-100元/支，平均價格128元/支），同時納入免疫規(guī)劃提高當(dāng)?shù)亟臃N率，我們認(rèn)為短期內(nèi)公司水痘疫苗平均價格穩(wěn)定，長期看隨著納入地方免疫規(guī)劃增加，價格將有所下降。市場空間未來可期，公司產(chǎn)品優(yōu)勢明顯受益于兩針法推廣，近些年水痘疫苗批簽發(fā)快速增加。水痘疫苗兩針法逐步普及，廣東、天津、上海等地陸續(xù)將疫苗接種計(jì)劃從一針改為兩針，推動采用兩針法接種的比例逐年升高，2017-2020年水痘疫苗批簽發(fā)量逐年升高。2020年全年，全國實(shí)現(xiàn)水痘疫苗批簽發(fā)2758.45萬支（同比+31.20%）。從批簽發(fā)次數(shù)看，2019年至2022Q1-3呈現(xiàn)穩(wěn)步增長態(tài)勢，我們預(yù)計(jì)2022年全年批簽發(fā)量將創(chuàng)歷史新高。公司穩(wěn)居水痘疫苗龍頭地位。長生生物原為國內(nèi)重要的水痘疫苗批簽發(fā)廠商之一，2018年批簽發(fā)量達(dá)到440.5萬支，此前市場占有率一直在20%以上。自長生生物事件后，水痘疫苗批簽發(fā)面臨較大缺口，公司2019年擴(kuò)大生產(chǎn)，市場份額提高到34.05%，2018-2020年公司市場份額分別達(dá)到31.84%、34.05%、32.01%（按批簽發(fā)量）。國內(nèi)新增市場需求短期內(nèi)仍有增幅空間，長期受新生兒下降影響而回縮。育媧人口研究預(yù)計(jì)2030年我國新生兒人數(shù)將降至900萬左右。我們假設(shè)：①每年新增12月齡人群為去年（T-1年）新生兒人數(shù)；②每年新增4周歲人群為T-4年新生兒人數(shù)；③每年新增補(bǔ)種人數(shù)（針數(shù)）為2×新生兒人數(shù)T-6年×（1-首針接種率T-6年）+新生兒人數(shù)T-6年×（首針接種率T-6年-第二針接種率T-2年）。我們據(jù)此預(yù)測2022-2024年水痘疫苗新增需求量為2392.67、2476.52、2373.87萬劑/支，因此國內(nèi)市場需求短期內(nèi)仍有增幅空間，長期受新生兒下降影響而回縮。同時注意我們未考慮潛在存量市場，水痘疫苗適用于1歲以上人群，6歲以上存量市場仍具有較大潛力。我們認(rèn)為百克生物將持續(xù)占據(jù)市場主導(dǎo)地位。百克生物研制的水痘減毒活疫苗，選用WHO推薦的MRC-5株人二倍體細(xì)胞作為生產(chǎn)用細(xì)胞，并選用WHO推薦的Oka株水痘病毒作為生產(chǎn)用毒株，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的BH-2凍干保護(hù)劑，有效的解決了水痘疫苗保持高滴度穩(wěn)定性的問題，是全球目前有效期最長的水痘疫苗（36個月），12月齡以上均可接種。我們認(rèn)為百克生物水痘疫苗的以下優(yōu)勢將助力公司持續(xù)占據(jù)市場主導(dǎo)地位。1)產(chǎn)品滴度高。疫苗病毒滴度越高，疫苗的保護(hù)效果越好，根據(jù)公司招股說明書信息，公司執(zhí)行放行標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定病毒滴度應(yīng)不低于4.0lgPFU/劑，高于國內(nèi)其他同類產(chǎn)品。2)安全性強(qiáng)。公司系國內(nèi)首家采用無明膠保護(hù)劑配方的水痘疫苗生產(chǎn)商，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)。公司的無明膠凍干水痘減毒活疫苗經(jīng)2次Ⅲ期臨床研究考察（1-12歲和12歲以上人群）及上市后Ⅳ期臨床觀察，疫苗安全性較好。3)穩(wěn)定性高。百克生物的水痘疫苗有效期為36個月，系國內(nèi)已上市水痘疫苗中有效期最長的產(chǎn)品。公司產(chǎn)品在內(nèi)部檢測試驗(yàn)時可在2~8℃環(huán)境下放置40個月，病毒滴度仍然符合國家規(guī)定的出廠標(biāo)準(zhǔn)要求，產(chǎn)品穩(wěn)定性較強(qiáng)。創(chuàng)新劑型：流感疫苗大有可為，公司獨(dú)家鼻噴劑型國內(nèi)接種率仍有較大提升空間流行性感冒(簡稱流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，是一種傳染性強(qiáng)、傳播速度快的疾病。其主要通過空氣中的飛沫、人與人之間的接觸或與被污染物品的接觸傳播。季節(jié)性流感主要的致病血清型為A型H1N1、A型H3N2、B型Victoria系和B型Yamagata系。我國在過去5個流感周期上述幾種血清型都曾成為過主要流行毒株，2022年上半年南方流感爆發(fā)流行毒株主要為A型H3N2。WHO推薦的2022-2023年度北半球三價流感疫苗組份為：A（H1N1）類似株、A（H3N2）類似株和B（Victoria系）類似株。2017-2018年流感季，我國流感的優(yōu)勢毒株以甲型H1N1和Yamagata系為主，而我國上市的三價流感疫苗未覆蓋Yamagata系，造成流感疫情爆發(fā)；2018-2019年流感季，我國流感的優(yōu)勢毒株以甲型H1N1為主，已上市的三價和四價流感疫苗均有覆蓋，但由于批簽發(fā)數(shù)量遠(yuǎn)低于往年，接種率過低造成流感疫情爆發(fā)。2019-2020年流感季，WHO對流感疫苗的毒株預(yù)測出現(xiàn)脫靶，導(dǎo)致流感疫苗預(yù)防免疫效果下降，造成流感疫情爆發(fā)。預(yù)存免疫較低導(dǎo)致2022年上半年南方流感爆發(fā)。新冠疫情以來，常態(tài)化防控措施和居民防控意識增強(qiáng)，使得2020下半年至2022年初流感發(fā)病水平處于歷史低位，且主要為乙型流感。2021年下半年我國加大新冠疫苗接種力度，導(dǎo)致流感疫苗接種（與新冠疫苗接種時間重合）水平大幅下降，雙重因素導(dǎo)致甲型流感病毒預(yù)存免疫水平降低，積累了較多易感人群。隨著防控政策逐步放松，交流活動增多等因素導(dǎo)致流感傳播環(huán)境改善，進(jìn)而引起今年夏季南方流感爆發(fā)。與美國、英國、日本等國家相比，我國流感疫苗接種率仍相對較低。目前我國鼓勵流感疫苗接種相關(guān)文件不斷推出，同時各地方政府也逐漸納入地方免疫規(guī)劃為高危人群進(jìn)行接種，目前中國已有13個省88個縣（區(qū)）對60歲及以上人群實(shí)行流感疫苗免費(fèi)接種政策。我們認(rèn)為隨著接種意識提高，流感疫苗接種率將持續(xù)提高。公司獨(dú)家鼻噴劑型預(yù)計(jì)仍將占據(jù)一席之位我國現(xiàn)已批準(zhǔn)上市的流感疫苗有三價滅活流感疫苗（IIV3）、四價滅活流感疫苗（IIV4）和三價減毒活疫苗（LAIV3）。三價流感疫苗包含三種亞型甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria系的免疫覆蓋，而四價流感疫苗可覆蓋甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria系以及乙型Yamagata系流感病毒四種亞型。流感疫苗相關(guān)企業(yè)有11家，其中四價流感疫苗企業(yè)有7家。公司三價鼻噴減毒活疫苗目前為市場上唯一通過鼻腔噴霧方式接種的流感疫苗，可迅速激發(fā)人體三重免疫應(yīng)答（粘膜免疫+體液免疫+細(xì)胞免疫），在3天后即可產(chǎn)生鼻粘膜抗體，大大縮短疫苗產(chǎn)生保護(hù)作用的時間。四價流感疫苗漸成主流，公司鼻噴劑型具有獨(dú)有優(yōu)勢。四價流感疫苗于2018年有產(chǎn)品上市，增速顯著高于三價流感疫苗，2020年四價流感疫苗占比已經(jīng)達(dá)到60.6%。公司凍干鼻噴流感減毒活疫苗2020年上市，為三價流感疫苗，覆蓋甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria系（為2022-2023流感季W(wǎng)HO推薦毒株）。上市當(dāng)年批簽發(fā)156.7萬劑，占比約為3%。從批簽發(fā)次數(shù)看，公司2020、2021、2022Q1-3獲得批簽發(fā)次數(shù)分別為10次、25次、12次。人群低預(yù)存免疫水平，以及接種資源限制影響消除，預(yù)計(jì)今年流感季公司產(chǎn)品將得到快速放量。目前我國流感疫苗相關(guān)企業(yè)有11家，其中四價流感疫苗企業(yè)有7家。華蘭生物占據(jù)我國流感疫苗的主要市場份額，2020年批簽發(fā)量占比達(dá)到41.2%；其次是科興生物和賽諾菲巴斯德，占比分別為18.6%和15.5%。鼻噴劑型獨(dú)有特性，公司仍將占據(jù)一席之地。公司凍干鼻噴流感減毒活疫苗（感霧?）來自與世界衛(wèi)生組織（WHO）合作的全球流感行動計(jì)劃項(xiàng)目(GAP)，全球已使用數(shù)億劑次，百克生物在中國境內(nèi)擁有獨(dú)家生產(chǎn)經(jīng)營權(quán)（經(jīng)BioDiem于2012年進(jìn)行相關(guān)技術(shù)授權(quán)）。公司鼻噴流感減毒活疫苗（液體劑型）目前橋接臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，公司預(yù)計(jì)2024年實(shí)現(xiàn)上市銷售，適用年齡拓展為3-59歲，將進(jìn)一步提高公司市場份額。我們認(rèn)為公司鼻噴減毒活疫苗自身特性將為公司在流感疫苗市場提供核心競爭力，仍將占據(jù)一定市場。公司的鼻噴流感疫苗優(yōu)勢體現(xiàn)于多個方面：生產(chǎn)及接種效率高：公司的凍干鼻噴流感疫苗的生產(chǎn)工藝相較于傳統(tǒng)滅活疫苗生產(chǎn)周期短、單胚疫苗產(chǎn)量高，可以在短時間內(nèi)快速生產(chǎn)出大量疫苗（生產(chǎn)周期為一個月），有利于應(yīng)對流感大規(guī)模流行；且由于接種時只需向鼻黏膜進(jìn)行噴霧注射，接種效率更高。接種者依從性高：目前流感疫苗的主要接種人群為兒童及未成年人，傳統(tǒng)的流感疫苗接種會給幼齡接種者帶來較大的痛苦，導(dǎo)致接種意愿不強(qiáng)，流感疫苗整體接種率遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于發(fā)達(dá)國家水平。公司的鼻噴流感疫苗可以做到無痛接種，有利于提高流感疫苗接種率，建立免疫保護(hù)屏障。三重免疫屏障：呼吸道是流感病毒感染的主要途徑，黏膜IgA抗體是阻止病毒感染的第一道免疫防線。公司減毒活疫苗采用鼻腔噴霧的接種方式，模擬流感病毒自然感染過程。因此，不但可誘導(dǎo)體液免疫，還可誘導(dǎo)局部黏膜免疫和細(xì)胞免疫。減毒活疫苗抗原譜更為豐富：目前，除公司外國內(nèi)其他流感疫苗生產(chǎn)廠家均通過滅活途徑生產(chǎn)流感疫苗，公司的減毒活疫苗能夠覆蓋更為廣泛的抗原譜。重磅在研：帶狀皰疹具有巨大未滿足需求的藍(lán)海市場全球重磅品種，國內(nèi)僅有一款進(jìn)口產(chǎn)品獲批帶狀皰疹（Herpeszoster,HZ），是由潛伏在體內(nèi)的水痘-帶狀皰疹病毒（Varicellazostervirus,VZV）再激活而引起的一種急性感染性皮膚疾病。兒童時期初次感染VZV引起水痘，感染后病毒進(jìn)入皮膚的感覺神經(jīng)末梢，沿著脊髓后根或三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)纖維向中心移動，以一種持久潛伏的形式長期存在與脊神經(jīng)或顱神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)中。當(dāng)人體免疫力低下或受到非特異性刺激后，病毒再次活動，生長繁殖，導(dǎo)致受侵犯的神經(jīng)節(jié)發(fā)炎或壞死，產(chǎn)生神經(jīng)痛（PHN）。所有得過水痘的人群都可能會得帶狀皰疹，且隨著年齡增長患病風(fēng)險升高。帶狀皰疹的年發(fā)生率約為3‰~10‰，80歲以上人群發(fā)病率可高達(dá)8‰~10‰。普通人一生中得帶狀皰疹的概率高達(dá)30%，而得帶狀皰疹的人群10%-34%會產(chǎn)生神經(jīng)痛（PHN），30%~50%的PHN患者疼痛持續(xù)超過1年，部分病程可達(dá)10年或更長，接種疫苗是最有效可行的預(yù)防手段。全球最早的帶狀皰疹減毒活疫苗于2006年在美國獲批上市，上市后美國60歲以上老年人接種率從2008年的6.7%提高到2018年的34.5%，中國2020年才有GSK的重組疫苗Shingrix上市銷售，潛在未滿足的人群數(shù)量巨大。國際上MSD和GSK分庭抗禮，國內(nèi)GSK一家獨(dú)大。最早的帶狀皰疹疫苗為減毒活疫苗，2006年上市。GSK的重組蛋白疫苗2017年獲FDA批準(zhǔn)上市，之后于2020年在中國實(shí)現(xiàn)上市銷售。Shingrix對于50-59歲人群預(yù)防帶狀皰疹有效性達(dá)到96.6%，60-69歲人群有效性達(dá)到97.4%，有效性整體高于Zostavax，但Zostavax對比Shingrix安全性更高。2020年11月18日起，減毒活帶狀皰疹疫苗（Zostavax）已不再在美國使用，因此目前在美國市場銷售的只有GSK的Shingrix。依托自研新型佐劑，GSK重組帶狀皰疹疫苗后來居上。Shingrix為重組蛋白疫苗，所使用的佐劑為GSK自研的AS01佐劑，包含兩種成分免疫刺激劑單磷酸酰脂質(zhì)A（MPL）和皂樹皂苷QS-21，MPL通過Toll樣受體4（TLR4）激活天然免疫系統(tǒng)，QS-21能激活被膜下淋巴竇巨噬細(xì)胞(SSMs)中的半胱天冬酶1（Caspase1），兩種成分都可以激活機(jī)體的先天免疫反應(yīng)，顯著提高Shingrix的免疫原性。Shingrix卓越的臨床保護(hù)效力使其在上市后迅速擠占Zostavax的市場份額，創(chuàng)造遠(yuǎn)超Zostavax的銷售額。GSK的帶狀皰疹疫苗2022上年銷售額14.29億英鎊，有望成為全球銷售前三的疫苗品種（不考慮新冠疫苗，僅次于HPV疫苗和13價肺炎疫苗），GSK目標(biāo)是在2026年實(shí)現(xiàn)約40億英鎊的銷售額。中國擁有巨大藍(lán)海市場，公司研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先我國目前尚未有全國的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，根據(jù)《我國帶狀皰疹流行病學(xué)特征及疫苗免疫規(guī)劃研究進(jìn)展》（鄧慧杰，劉芳勛），我國帶狀皰疹HZ年發(fā)病率為1.90/1000~6.42/1000，其中神經(jīng)痛PHN發(fā)生率在2.4%~40.2%之間。根據(jù)第七次人口普查數(shù)據(jù)，我國50歲及以上人群約為4.83億人，按年發(fā)病率千分之5計(jì)算，則我國50歲及以上人群每年新發(fā)帶狀皰疹病例在200萬例以上，按平均治療費(fèi)用840元計(jì)算，則每年新增經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)超過16億元。中國擁有巨大的藍(lán)海市場。目前中國在研產(chǎn)品主要包括減毒活疫苗和重組蛋白疫苗兩組路線。假設(shè)減毒活疫苗成功上市后價格在800元左右，若帶狀皰疹疫苗在50及以上人群滲透率為5%，則我們測算減毒活疫苗市場空間接近120億人民幣，而重組蛋白疫苗市場空間接近250億人民幣。目前國內(nèi)在研帶狀皰疹疫苗進(jìn)入臨床階段的共有6款，進(jìn)展最快的為百克生物的減毒活疫苗，上市許可申請于2022年4月獲得受理，此外上海所的減毒活疫苗進(jìn)入臨床II期。重組蛋白疫苗路線大多數(shù)公司在臨床前或剛獲批臨床。維持VZVCMI水平是預(yù)防帶狀皰疹的重要機(jī)制。水痘-帶狀皰疹病毒（Varicellazostervirus,VZV）初次感染人體后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)可在血清中檢測到特異性IgM、IgG和IgA以及VZV特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（VZVCMI），其中特異性抗體水平可維持終生，能有效預(yù)防水痘再次發(fā)生，而VZVCMI（細(xì)胞免疫）對控制VZV細(xì)胞內(nèi)感染、維持VZV潛伏狀態(tài)并預(yù)防帶狀皰疹發(fā)生至關(guān)重要。老齡化、疾病或使用免疫抑制劑等因素，可導(dǎo)致VZVCMI水平下降，從而發(fā)生成為帶狀皰疹。接種疫苗提升人體VZVCMI水平是預(yù)防和降低發(fā)生帶狀皰疹的主要機(jī)制。公司II期臨床數(shù)據(jù)顯示安全性和免疫原性良好。VZV特異性抗體及VZVCMI是評價帶狀皰疹疫苗免疫原性的兩個重要指標(biāo)。根據(jù)公司II期臨床設(shè)計(jì)方案，共設(shè)置高（VZV活病毒含量為4.9lgPFU）、中（4.7lgPFU）、低（4.3lgPFU）劑量HZ疫苗接種組和安慰劑組，臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示各劑量組均無與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；帶狀皰疹減毒活疫苗組和安慰劑組免疫后血清抗體陽轉(zhuǎn)（抗體免疫前后4倍增長）及抗體GMT（幾何平均滴度）組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；帶狀皰疹減毒活疫苗組免疫后IFN-γ濃度（激活CTL細(xì)胞、NK細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等，評價VZVCMI的指標(biāo)）及增長倍數(shù)均顯著高于安慰劑組。公司于2019年12月開始以多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的方式展開臨床Ⅲ期試驗(yàn)，計(jì)劃通過13個月左右的隨訪觀察時間來判斷40歲及以上人群接種帶狀皰疹減毒活疫苗30天后預(yù)防帶狀皰疹的安全性、保護(hù)效力及免疫持久性。目前公司完成III期臨床，并于2022年4月獲得上市受理。我們初步認(rèn)為百克生物帶狀皰疹減毒活疫苗有效性不弱于Zostavax。根據(jù)Zostavax的III期臨床數(shù)據(jù)，在60歲以上人群中進(jìn)行的免疫原性研究發(fā)現(xiàn)，接種后抗體和VZVCMI應(yīng)答指標(biāo)均顯著增強(qiáng)，其中VZVCMI約增加2倍（ELISPOTcount指標(biāo)），Merck帶狀皰疹減毒活疫苗每劑含有19400（即4.3lg）空斑形成單位（plaqueformingunit，PFU）的Oka/Merck株VZV。相比之下百克生物帶狀皰疹減毒活疫苗在劑量為4.3lgPFU時的免疫后IFN-γ濃度是免疫前的3.5倍，而4.7lgPFU、4.9lgPFU劑量的免疫后IFN-γ濃度是免疫前的4.22、5.24倍，具有不遜于Zostavax的VZVCMI效應(yīng)。百克生物帶狀皰疹減毒活疫苗安全性高于Shingrix。根據(jù)《北京市東城區(qū)≥50歲人群帶狀皰疹疫苗上市后不良反應(yīng)主動監(jiān)測》（高語嫣，孫昊，閆威等），Shingrix在我國上市后真實(shí)世界研究不良反應(yīng)總發(fā)生率為66.34%，1級、2級、3級、4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為38.78%、17.00%、9.57%、0.99%，50-59歲、60-69歲、≥70歲受試者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為74.81%、60.90%、57.32%，且該數(shù)據(jù)略低于上市前臨床試驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)該數(shù)據(jù)，我們判斷百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗不良反應(yīng)率要顯著低于Shingrix。業(yè)績增量：豐富產(chǎn)品管線持續(xù)貢獻(xiàn)業(yè)績增量人用狂犬病疫苗復(fù)產(chǎn)在即狂犬病又稱恐水病，是一種由狂犬病病毒感染所致的自然疫源性或動物源性傳染病?？袢〔《就ㄟ^中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到大腦，潛伏期通常為數(shù)周到2個月，甚至可達(dá)多年。根據(jù)2021年全國法定傳染病疫情概況，我國狂犬病發(fā)病157例，死亡150例，狂犬病尚缺乏有效的治療手段，病死率接近100%?？袢∫呙缡俏ㄒ挥脕砜刂坪皖A(yù)防狂犬病的制劑，在我國為二類疫苗。目前我國人用狂犬病疫苗市場格局較為穩(wěn)定，年批簽發(fā)在6000-8000萬劑之間。對應(yīng)1200-1600萬人份。遼寧成大占據(jù)45.5%的市場份額。公司2017-2019年人用狂犬病疫苗分別銷售108、318、57萬劑，峰值約占市場份額為5%。公司于2006年11月22日獲得人用狂犬疫苗（Vero細(xì)胞）新藥證書和藥品注冊批件，采用經(jīng)中檢院檢驗(yàn)合格的aG株作為毒種，以Vero細(xì)胞作為細(xì)胞基質(zhì)，利用微載體生物反應(yīng)器技術(shù)進(jìn)行病毒培養(yǎng)。具有以下優(yōu)勢：①產(chǎn)成品效價較高：產(chǎn)品出廠效價不低于4.0IU/劑，有效期內(nèi)不低于2.5IU/劑的標(biāo)準(zhǔn)。②產(chǎn)品安全性較高：采用分子篩層析方法分離狂犬病毒，殘余DNA含量較低。產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素含量、總蛋白含量、殘留牛血清含量等指標(biāo)均優(yōu)于《中國藥典》的標(biāo)準(zhǔn)，疫苗安全性較好。③質(zhì)量可控性強(qiáng)：利用微載體生物反應(yīng)器技術(shù)進(jìn)行病毒培養(yǎng)，因此產(chǎn)品批間一致性好，質(zhì)量可控性強(qiáng)。公司2018年下半年對狂犬疫苗產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行升級改造，2021年1月就工藝改進(jìn)向CDE提出補(bǔ)充申請。優(yōu)化內(nèi)容主要為細(xì)胞制備、液體配方升級以及純化工藝優(yōu)化，預(yù)計(jì)此次技術(shù)升級后，對制品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性均會帶來一定的提升。凍干人用狂犬病疫苗（Vero）項(xiàng)目于2013年8月獲得臨床研究批件，于2016年4月開始Ⅲ期臨床試驗(yàn)，同時，年產(chǎn)300萬人份狂犬疫苗項(xiàng)目公司預(yù)計(jì)2025年6月投入使用（原產(chǎn)能為120萬人份）。百白破疫苗升級換代已成趨勢百白破疫苗是一種可以同時預(yù)防百日咳、白喉以及破傷風(fēng)三種疾病的疫苗。百日咳是由百日咳博得菌所引起的高度傳染性疾病。白喉是由白喉棒狀桿菌引起的高度傳染性疾病，通過密切接觸以及呼吸道傳播。破傷風(fēng)由環(huán)境中的破傷風(fēng)梭菌芽孢所致，壞死組織例如污染傷口，未在無菌條件進(jìn)行接生的臍帶傷口等厭氧環(huán)境下生長的破傷風(fēng)毒素所產(chǎn)生的神經(jīng)毒素可導(dǎo)致該病發(fā)生。目前我國吸附無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗（百白破疫苗，DTaP）、吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗（白破疫苗，DT）為免疫規(guī)劃疫苗，免疫程序?yàn)?月齡、4月齡、5月齡、18月齡各接種1劑DTaP，6周歲接種1劑DT。此外相關(guān)疫苗包括白喉-破傷風(fēng)-百日咳-B型流感嗜血桿菌聯(lián)合疫苗（四聯(lián)苗）、白喉-破傷風(fēng)-百日咳-脊髓灰質(zhì)炎-B型流感嗜血桿菌聯(lián)合疫苗（五聯(lián)苗）。2020年百白破疫苗、四聯(lián)苗、五聯(lián)苗批簽發(fā)量分別為5138.5、556.3、630.3萬劑。DTaP需升級換代為目前DTcP。目前國內(nèi)生產(chǎn)并上市的產(chǎn)品均為無細(xì)胞共純化疫苗，其百日咳抗原采用鹽析共純化的方式得到，百日咳疫苗中的抗原組分及組成比例不確定，造成批次間效價不穩(wěn)定，質(zhì)量可控性較差。公司研發(fā)的百日咳疫苗為組分疫苗，即通過不同的純化路徑獲得PRN，F(xiàn)HA，PT三種抗原，脫毒后定量，以明確比例進(jìn)行生產(chǎn)，疫苗效價穩(wěn)定、質(zhì)量可控性好。目前國內(nèi)尚無自主生產(chǎn)并上市的組分百白破產(chǎn)品。公司組分百白破疫苗處于I期臨床階段。年產(chǎn)600萬人份吸附無細(xì)胞百白破（三組分）聯(lián)合疫苗項(xiàng)目公司預(yù)計(jì)2025年6月投產(chǎn)。其他管線持續(xù)助力公司長久發(fā)展全人源抗狂犬病毒單克隆抗體（2022年10月11日獲批臨床）由于狂犬病疫苗起效需要一定時間，在人被狂犬病毒感染后，需要應(yīng)用抗體產(chǎn)品以被動免疫方式及時有效的抑制病毒在體內(nèi)繼續(xù)復(fù)制。公司在研產(chǎn)品系全人源抗體，采用基因工程技術(shù)生產(chǎn)，產(chǎn)品具有抗體中和活性較高、體內(nèi)半衰期長、產(chǎn)量大、最大限度的降低過敏性反應(yīng)問題等優(yōu)點(diǎn)，保證了制品的安全性，提高有效性。目前國內(nèi)僅華北制藥一家上市。流感病毒裂解疫苗（BK-01佐劑）（臨床前）公司在研佐劑流感疫苗使用鯊烯納米乳作為佐劑，能夠更好地刺激免疫反應(yīng)，可通過使用佐劑的方式節(jié)省抗原量。我們判斷產(chǎn)品可在65歲及以上老年人產(chǎn)生較高抗體水平，達(dá)到良好的保護(hù)效果。該疫苗如研制成功，將與鼻噴流感疫苗形成可以覆蓋全年齡人群的產(chǎn)品組合。呼吸道合胞病毒RSV重組蛋白疫苗（臨床前）呼吸道合胞病毒（RSV）是引起嚴(yán)重下呼吸道疾病的主要病原體。RSV感染在嬰幼兒表現(xiàn)為支氣管炎和肺炎，是嬰幼兒呼吸道傳染性疾病最主要的致病因素；在成年人表現(xiàn)為輕中度的上呼吸道疾??；在老年人表現(xiàn)為輕微的感冒癥狀到嚴(yán)重的威脅生命的呼吸道并發(fā)癥。目前，全球范圍內(nèi)還沒有RSV疫苗上市。公司利用細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)平臺，在CHO細(xì)胞中高表達(dá)RSVF蛋白，后與佐劑結(jié)合制備疫苗。b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗（臨床前）流感嗜血桿菌（Haemophilusinfluenzae）是導(dǎo)致人類侵襲性疾病的主要致病菌，是導(dǎo)致2歲以下嬰幼兒腦膜炎和細(xì)菌性肺炎的主要病因。在流感嗜血桿菌造成的嚴(yán)重疾病中，95%是由b型流感嗜血桿菌（Hib）引起。公司研發(fā)b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗，通過收獲細(xì)菌多糖并與蛋白載體結(jié)合，制備疫苗。Hib結(jié)合疫苗的研制為未來聯(lián)合疫苗（如百白破+Hib）提供技術(shù)基礎(chǔ)。全人源抗破傷風(fēng)毒素單克隆抗體（臨床前）該產(chǎn)品將用于破傷風(fēng)痙攣毒素的暴露后預(yù)防。目前用于預(yù)防破傷風(fēng)毒素的產(chǎn)品主要為馬血清或人免疫球蛋白，存在異源免疫原性及供應(yīng)量不足等問題。公司獲得多株全人源抗破傷風(fēng)毒素單克隆中和抗體專利，利用CHO細(xì)胞高效表達(dá)，抗體效價高。公司在研產(chǎn)品系全人源單抗，可以最大限度的降低宿主的異源性，保證安全性，提高有效性。盈利預(yù)測1）收入端：按照產(chǎn)品管線對業(yè)務(wù)進(jìn)行拆分水痘減毒活疫苗：根據(jù)前文我們基于新生兒人數(shù)預(yù)測2022-2024年水痘疫苗新增需求量為2392.67、2476.52、2373.87萬劑/支，假設(shè)公司市占率分別為31%、33%、34%，對應(yīng)銷售量分別為741.73、817.25、807.12