章鈣通道阻滯藥

第十九章

鈣通道阻滯藥目的要求：掌握：鈣通道阻滯藥的分類、藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)；各類鈣通道阻滯藥的特點及代表藥。熟悉：鈣通道阻滯藥的作用機制。概述：

鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers,CCB)

又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）概述：1967年德國A.Fleckenstein等首次提出鈣拮抗藥的概念，認為其機制是阻滯或減少Ca2+內(nèi)流。實驗發(fā)現(xiàn)verapamil等在降低心縮力時并不影響膜電位（AP）的變化和振幅，其作用與溶液中去掉Ca2+后作用相似，類似心肌細胞脫鈣現(xiàn)象，即興奮-收縮脫偶聯(lián)（只產(chǎn)生電活動，不能產(chǎn)生機械活動）心臟工作肌收縮竇房結(jié)、房室結(jié)（起搏、傳導(dǎo)）動靜脈（冠狀、肺、外周）收縮平滑肌收縮肥大細胞組胺釋放腺體分泌釋溶酶體酶血小板聚集、收縮、胞排神經(jīng)細胞遞質(zhì)釋放Ca2+鈣離子的生理意義鈣通道分類根據(jù)激活方式的不同，主要分兩類：電壓門控性（依賴性）鈣通道（voltagedependentCa2+channels,VDCs）受體門控性鈣通道（receptor-operatedCa2+channels，ROCs）鈣通道在膜電位接近-40mV時，開放率明顯↑單個鈣通道通過的Ca2+：3×106/s電壓依賴性鈣通道（VDCs）分型按其生理、藥理特性不同分為6個亞型：L、T、N、P、Q、R心血管系統(tǒng)以L型、T型為主臨床常用的鈣拮抗藥主要作用于L型表21-1幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性亞型存在部位鈣電流特性阻滯劑L肌肉，神經(jīng)作用持續(xù)時間長，激活電壓高、電導(dǎo)較大維拉帕米，DHPs，Cd2+

T心臟，神經(jīng)作用持續(xù)時間短，電導(dǎo)小，激活電壓低，且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+

N神經(jīng)作用持續(xù)時間短，激活電壓高ω-CTX-GVIA，Cd2+

P小腦浦氏細胞作用持續(xù)時間長，激活電壓高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小腦顆粒細胞R神經(jīng)注：DHPs：二氫吡啶類；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一種蜘蛛毒素鈣通道的分子子結(jié)構(gòu)以L型鈣通道為例：由5個亞單位位組成：α1、α2、β、γ、δα1為功能亞單位位，是藥物作作用的靶單位位，有4個重復(fù)的的結(jié)構(gòu)域(donains):Ⅰ-Ⅳ每域有6個跨跨膜α-螺旋片段：：S1－S6，都是疏水性的的（S4為親水性的））δ圖21-2鈣通道α亞單位的分子子結(jié)構(gòu)與二類類受體的結(jié)合合位點細胞膜鈣通道道模式圖通道內(nèi)激活門門A、失活門門I及藥物結(jié)結(jié)合部位鈣通道的三種種功能狀態(tài)鈣通道阻滯藥藥分類1)選擇性鈣鈣通道阻滯藥藥二氫吡啶類（（DHPs））：硝苯地平平等苯并噻氮卓類類（BTZs，硫氮卓類、地爾硫卓類）：地爾硫卓卓(硫氮卓酮)等苯烷胺類（PAAs）：：維拉帕米等等2)非選擇性性鈣通道阻滯滯藥普尼拉明、芐芐普地爾、卡卡羅維林、哌哌克昔林、氟氟桂利嗪等國際藥理學(xué)會會聯(lián)合會(IUPHAR)按鈣通道道的亞型分為為三類：其中第一類為為選擇性作用用于L型鈣鈣通道的藥物物又分為4亞亞類按應(yīng)用的時間間先后分類，，分為三代：：1)第一代:維拉帕米米、硝苯地平平、地爾硫卓卓特點：療效穩(wěn)穩(wěn)定、不良反反應(yīng)少、臨床床應(yīng)用廣泛2)第二代:非洛地平尼尼莫地平尼尼群地平等等特點：具有高高度血管選擇擇性、性質(zhì)穩(wěn)穩(wěn)定、療效確確切3)第三代:普尼地平平氨氯地平平芐普地平平等特點：具有高高度的血管選選擇性、兼具具t1/2長、作用持久久其他分類類（自學(xué)了解））鈣通道阻滯藥藥的特點1.頻率依賴賴性：Ca2+通道單位時間間內(nèi)開放的次數(shù)越越多，藥物進進入細胞越多多，對通道的的阻滯作用越越強2.電壓依賴賴性：對Ca2+通道阻滯作用用受電壓影響響，與細胞膜膜除極程度度呈正比，表表現(xiàn)為膜極化程度愈愈高，藥物的的阻滯作用愈愈強鈣通道阻滯藥藥的作用機制制鈣通道阻滯藥藥的受點（受受體）：(αα1亞單位)DHPs（二二氫吡啶類））：Ⅲ-Ⅳ肽鏈片片段的細胞膜外側(cè)；；主要與失活態(tài)Ca2+通道結(jié)合，無頻率率依賴性，但但有電壓依賴賴性PAAs（苯苯烷胺類）：：ⅣS6肽鏈片段的細胞膜內(nèi)側(cè)；；主要與激活態(tài)Ca2+通道結(jié)合，有頻率率依賴性BTZs（苯并噻氮卓類類）：Ⅳ區(qū)S5－S6連接環(huán)細胞膜膜中近外側(cè)；與激活態(tài)或失活活態(tài)Ca2+通道結(jié)合，有頻率率依賴性鈣通道阻滯藥藥的作用方式式Verapamildiltiazemnifedipine作用方式激活態(tài)激活態(tài)或失活活態(tài)失活態(tài)（靜息態(tài)）頻率依賴性有有無(一)對心肌肌的作用1.負性肌力力作用：興奮收縮脫偶偶聯(lián)維拉帕米作用用較強,地爾爾硫卓較弱此此外,擴擴張周圍血管管→血壓↓→→反射性興奮奮交感神經(jīng)→→心縮力↑,硝苯地平平此種作作用較突突出,在在整體情情況下常常呈正性性肌力作作用[藥理作作用]2.負性性頻率和和負性傳傳導(dǎo)作用用：（慢反應(yīng)細細胞的0相和4相是由由Ca2+內(nèi)流所致致）本類藥阻阻Ca2+內(nèi)流→傳傳導(dǎo)、自自律性、、心率↓↓nifedipine此作用弱弱，在整整體情況況下,可可因其擴擴血管作作用而反射性心心率↑Verapamil負性作用最強強，用于于治療陣陣發(fā)性室室上性心心動過速速（二）對對平滑肌肌的作用用1.對血血管的作作用?鈣拮拮抗藥：：阻止Ca2+內(nèi)流→血血管平滑滑肌松弛弛→血管管舒張→→BP↓↓擴血管特特點：擴小A、、冠狀A(yù)、腦血血管作用用較強擴痙攣冠冠狀A(yù).>冠狀狀血管>A.>V.冠狀血管管：擴張張大輸送送血管和和小阻力力血管→→冠脈流流量及側(cè)側(cè)枝循環(huán)環(huán)量↑腦血管：尼莫地平平、氟桂桂嗪擴張外周周血管，，解其痙痙攣表五五種鈣拮拮抗藥對對心血管管作用的的比較維拉帕米米硝硝苯地平平地地爾硫硫卓尼尼卡卡地平尼尼莫地平平負性肌力力41*201負性頻率率51511負性傳導(dǎo)導(dǎo)50400舒張血管管453550-5指指作用強強度由弱弱到強的的程度；；*反射射性增強強心肌收收縮力2.其他他平滑肌肌的作用用松弛支氣氣管平滑滑肌：作作用較明明顯減少組胺胺釋放和和LTD4合成減少支氣氣管粘液液分泌松弛胃腸腸道、輸輸尿管及及子宮平平滑肌：：較大劑量量（三）對對缺血心心肌的保保護作用用心肌缺血血→心細胞能能量代謝謝障礙，，漸趨耗耗竭→心細胞功功能衰退退→鈉泵、鈣鈣泵抑制制及鈣的的被動轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運↑→細胞內(nèi)鈣鈣積儲→“鈣超負負荷”→細胞壞死死主要作用機制制：阻抑Ca2+內(nèi)流,打斷缺缺血心肌肌細胞內(nèi)內(nèi)Ca2+超負荷的的惡性循循環(huán)→避避免細胞胞壞死→→心肌保保護作用用心肌耗氧氧量↓：：心縮力↓↓、心率率↓；擴擴張阻力力血管→→心臟后后負荷↓↓擴張冠狀狀動脈,改善缺缺血心肌肌供血供供氧（四）抗抗動脈粥粥樣硬化化作用機制：1.減少少Ca2+內(nèi)流→Ca2+超載造成成的動脈脈壁損害害↓2.抑制制平滑肌肌增殖及及基質(zhì)蛋蛋白合成成→動脈脈壁順應(yīng)應(yīng)性↑3.抑制制脂質(zhì)過過氧化，，保護內(nèi)內(nèi)皮細胞胞4.使細細胞內(nèi)cAMP含量↑↑→↑溶溶酶體酶酶及膽固固醇的水水解→動動脈壁脂脂質(zhì)代謝謝↑→細細胞內(nèi)膽膽固醇↓↓5.抑制制BPC聚集6.減少少血管痙痙攣收縮縮或舒張張血管（五）其其他作用用1.抑制制BPC聚集；；↑RBC的變形形能力,↓脆脆性，↓↓血粘度度2.對腎腎臟功能能的影響響：擴入球及及出球小小A.，在降血血壓的同同時，增增加腎血血流量；；有效降降低腎血血管阻力力，對濾濾過影響響較小，，不引起起水鈉潴潴留；有有排鈉利利尿作用用3.抑制制內(nèi)分泌泌腺的作作用：較大劑量量能抑制制多種內(nèi)內(nèi)分泌激激素的分分泌：如催產(chǎn)素素、加壓壓素、ACTH、促性性腺激素素、TSH、、胰島島素及醛醛固酮的的分泌抑制交感感神經(jīng)未未梢對NA的釋釋放：有微弱的的非特異異性抗交交感作用用藥物體內(nèi)內(nèi)過程化構(gòu)各異異，其體體內(nèi)過程程既有差差異有共共性口服吸收收較完全全，蛋白白結(jié)合率率高，代代謝較多多F：硝苯苯地平高高，氨氯氯地平最最高，維拉帕帕米、地地爾硫卓卓低，因因其首關(guān)關(guān)消除較較強t1/2：較短（（4h））氨氯地平平較長（（35-50h）鈣拮抗藥藥的藥代代動力學(xué)學(xué)參數(shù)：：(表p204)[用途](一)高高血壓：：常用可可治療輕輕、中、、重度高高血壓(二)心心絞痛：：對以冠脈痙痙攣為主主的變異異型型心絞痛痛效果好好.常用用硝苯地地平維拉帕米米、地爾爾硫卓(三)心心律失常常：用于快速速型心律律失常維拉帕米米是治療療室上性性心動過過速的的首首選藥,也可用于于房撲、、房顫(四）腦腦血管疾疾?。悍鹄亨?、尼莫莫地平可用于缺缺血性腦腦血管疾疾病,如如腦動脈脈硬化、、腦血管管痙攣、、腦血栓栓形成、、腦栓塞塞也也可用于于腦外傷傷后遺癥癥、眩暈暈癥及偏偏頭痛(五)難難治性心心衰：用于其它它藥物無無效的難難治性心心衰,主主要選用用氨氯地平平(六)其其它：雷諾病、、肺動脈脈高壓及及“支喘喘”等不良反應(yīng)應(yīng)其不良反反應(yīng)與其其鈣通道道阻滯、、血管擴擴張、心心肌抑制制等作用用有關(guān)一般不良良反應(yīng)：：顏面潮紅紅、頭痛痛、眩暈暈、惡心心、便秘秘、踝部水腫腫嚴重不良良反應(yīng)：：低血壓、、心動過過緩、房房室傳導(dǎo)導(dǎo)阻滯、、心功能能抑制1.解除除冠脈痙痙攣和降降低血壓壓效良好好無無抗抗心律失失常作用用2.主要要用于高高血壓和和心絞痛痛3.與其其它抗高高血壓藥藥、抗心心絞痛藥藥合用,可增效效常用藥的的特點硝苯地平平(Nifedipine，，心痛定定)拜新同（德國拜拜耳公司司）伲福達（青島黃黃海制藥藥有限責(zé)責(zé)任公司司）得高寧（德州德德藥制藥藥有限公公司、山山東省德德州制藥藥廠）欣然（上?，F(xiàn)現(xiàn)代制藥藥股份有有限公司司）利煥（南京白白敬宇制制藥廠））別名硝苯地平平別名通用名稱稱：硝苯地平平常用名稱稱：納菲地蘋蘋30、尼非非地平、、硝本本地平、、硝苯苯吡啶硝苯地平平(上海海愛的發(fā)發(fā))、、硝苯啶啶、硝硝基啶、、緩釋釋硝苯啶啶英語名稱稱：非地平EcodipinEcodipineJupocardiaN-GITSNifedinNifedipinNifedipinACISNifedipinSLNifedipinaNifedipineSRNifedipine-ShanghaiEthypharmNifedipingNifedipin-ratiopharmSLNifedipinumNifelatNificardnifudNifudaNipponorganonProcardiaOROSProcardiaXLProcardia-GITSProcardixS.R.NifedipinSepamit-RSlofedipineXLTriglasUnidipineUnipeneUnipeneXLAdalateAdalatAdalatCRAdalatGitsAdalatGTTSAdalatLAAdalatOROSAdalatXLAdalatXL20Adalat-CCAdapressAddat-CCAdipineAldipinCalclgardRetardChronAdalateLPCoractenCordipinCorinfarBaya1040Darbelan10FenamanFengidinFenigidin商品名稱稱：鈉欣同天海力心痛定欣樂平易心通易心痛益心平源孚源浮瑞彌平圣通平利煥利心平彌心平彌新平艾克迪平平艾克平愛地平拜心通拜心通GITS拜心同拜心痛拜新通拜新同拜新同GTTS得高寧Procardia久?？ǖ系蠘沸榔搅⒖藢幒５冒甭鹊仄狡?amlodipine)（阿洛洛地平，，絡(luò)活喜喜,氨氨氯地平平,彼洛洛平，彼迪）1.舒張張冠脈及及外周血血管，用用于輕、、中度高高血壓2.作用用緩慢持持久，降降低血壓壓10%～18%，無無反射性性心動過過速；治治療穩(wěn)定定型心絞絞痛效果果明顯3.F.較高高（60%～65%）），消除除t1/2較長，達達35～～50h，q.d壓氏達（（苯磺酸酸氨氯地地平片））麥利平（（馬來酸酸氨氯地地平片））絡(luò)活喜（（苯磺酸酸氨氯地地平片））施慧達（（苯磺酸酸左旋氨氨氯地平平片）彼迪尼卡地平平（nicardipine）：較硝苯地地平強尼索地平平（nisoldipine）：擴管作用用更強尼莫地平平（nimodipine））：選擇擇性擴腦腦血管，，治療腦腦血管痙痙攣收縮縮及腦供供血不足足尼群地平平（nitrendipine）：：擴管作用用強非洛地平平（felodipine））：對冠狀血血管及外外周血管管作用明明顯，持持效久，，用于心心絞痛及及高血壓壓1.首關(guān)關(guān)消除高高,F.10～～30％％，p.o比i.v量量大10倍才能能達到相相似的血血藥濃度度2.抑抑制心臟臟作用較較強,擴擴冠脈較較明顯3.用用于快速速型心律律失常，，治療室上上性心動動過速為為首選藥藥、心絞痛痛

4.禁忌癥癥：嚴嚴重重心衰、、心源性性休克、、房室傳傳導(dǎo)阻滯滯、孕婦婦.禁與與普萘洛洛爾合用用維拉帕米米(Verapamil)1.減慢慢心室率率,但抑抑制心