半固態(tài)制劑課件

第十三章半固體制劑

1軟膏劑眼膏劑凝膠劑2第一節(jié)軟膏劑Ointments

一、概述（一）定義：軟膏劑系指將藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成的具有適宜稠度的半固體外用制劑。其中乳劑型基質(zhì)制成的軟膏劑稱乳膏劑（creams)。含大量固體粉末(大于25%)的軟膏劑又稱糊劑(pasters)3（三）質(zhì)量要求：

1、均勻、細(xì)膩，涂于皮膚上無(wú)刺激性；2、有適當(dāng)?shù)恼吵硇裕淄坎加谄つw或粘膜等部位而不融化；3、性質(zhì)穩(wěn)定，應(yīng)無(wú)酸敗、變質(zhì)等現(xiàn)象，儲(chǔ)存時(shí)應(yīng)不發(fā)生分層或油水分離，且能保持藥物的固有療效；4、應(yīng)無(wú)刺激性、過(guò)敏性及其它不良反應(yīng)；5、用于創(chuàng)面的軟膏還應(yīng)無(wú)菌。5二、軟膏劑的基質(zhì)（一）油脂性基質(zhì)（二）乳劑型基質(zhì)（三）水溶性基質(zhì)6（一）油脂性基質(zhì)包括烴類、類脂及動(dòng)、植物油脂等。1、烴類：石油中得到的多種飽和烴的混合物（1）凡士林（vaselin)：液體與固體烴類組成的半固體混合物，mp38-60oC，有黃、白二種。

特點(diǎn)：無(wú)嗅味，無(wú)刺激性，性質(zhì)穩(wěn)定，不會(huì)酸敗，能與多種藥物配伍，特別適用于遇水不穩(wěn)定的藥物如某些抗生素等?？蓡为?dú)作為基質(zhì)。

7缺點(diǎn)：

油膩性大而吸水性差，妨礙水性分泌物的排出和熱的發(fā)散，不適用于急性且有多量滲出液的患處。凡士林僅能吸收其重量5%的水分，若在其中加入適量的羊毛脂或鯨蠟醇等可增加其吸收性能，例如在凡士林加入15%羊毛脂可吸收水分達(dá)50%。8

2、類脂：高級(jí)脂肪酸與高級(jí)脂肪醇化合而成的酯。（1）羊毛脂（woolfat)：mp為36-42oC，膽固醇類的棕櫚酸酯及游離的膽固醇類，吸水性強(qiáng)，可吸收約2倍重量的水形成乳劑型基質(zhì)，常與凡士林合用可改善凡士林的吸水性。（2）蜂蠟(beeswax)：mp62-67oC，增加基質(zhì)的稠度，且有較弱的吸水性，吸水后形成W/O型乳劑。103、油脂類：動(dòng)、植物的高級(jí)脂肪酸甘油脂及其混合物（如氫化植物油）。穩(wěn)定性差，易受溫度、光線、氧氣等的影響而分解、氧化、酸敗，需加抗氧劑如焦性沒(méi)食子酸（BHT）、叔丁對(duì)甲酚及防腐劑（苯甲酸）等。12一般O/W型乳劑基質(zhì)中藥物的釋放和穿透皮膚較其他基質(zhì)為快。因外相含較多的水，在儲(chǔ)存過(guò)程中容易霉敗，故需加入防腐劑（尼泊金酯類、氯甲酚、三氯叔丁醇等）；且水分也易蒸發(fā)而使軟膏變硬，故常加入甘油、丙二醇、山梨醇等作為保濕劑，一般用量為5-20%。14（一）常用乳化劑1、肥皂類（1）一價(jià)皂：配制時(shí)用鈉、鉀、銨的氫氧化物，硼酸鹽、碳酸鹽或三乙醇胺等有機(jī)堿與脂肪酸（如硬脂酸或油酸）作用生成的肥皂，為O/W型乳化劑。硬脂酸是最常用的脂肪酸，但僅一部分與堿反應(yīng)生成肥皂，未皂化的硬脂酸被乳化形成分散相，并增加基質(zhì)的稠度。但此類（硬脂酸為油相）制成的乳劑基質(zhì)潤(rùn)滑作用較小，常加入適當(dāng)?shù)挠椭栽先绶彩苛帧⒁籂钍灥燃右哉{(diào)節(jié)。15（2）多價(jià)皂：二價(jià)、三價(jià)皂二價(jià)、三價(jià)的金屬（鈣、鎂、鋁等）氧化物與硬脂酸生成的皂，W/O型乳化劑，通常形成新生皂，乳化作用好。16

2、高級(jí)脂肪醇與脂肪醇硫酸酯類（1）十六醇（鯨蠟醇）、十八醇（硬脂醇）：加適量凡士林吸水后形成W/O型乳化劑基質(zhì)，可增加乳劑穩(wěn)定性和稠度。（2）月桂醇硫酸（酯）鈉：十二烷基硫酸（酯）鈉，陰離子型乳化劑，常與W/O型乳化劑合用調(diào)節(jié)適當(dāng)HLB值，常用的輔助乳化劑有十六醇、十八醇、Spans。173、多元醇酯類（1）單硬脂酸甘油脂：乳化能力弱，W/O型輔助乳化劑，或與一價(jià)皂或月桂醇硫酸鈉等合用，可得O/W型乳化劑基質(zhì)，常用做乳化劑基質(zhì)的穩(wěn)定劑或增稠，使產(chǎn)品潤(rùn)滑。（2）司盤（Spans:w/o）、吐溫(Tweens:o/w)類：非離子型乳化劑，Spans類為W/O型乳化劑，Tweens類為O/W型乳化劑，對(duì)皮膚和粘膜刺激性小，能與酸性藥物或電解質(zhì)配伍。18

4、聚氧乙烯醚的衍生物類

（1）平平加O：脂肪醇聚氧乙烯醚類，非離子型O/W型乳化劑。（2）乳化劑op：烷基酚聚氧乙烯醚類，非離子型O/W型乳化劑，本品耐酸、堿、還原劑、氧化劑，性質(zhì)穩(wěn)定，用量一般為油相重量的5~10%。不宜與酚羥基類化合物如苯酚、間苯二酚、水楊酸等配伍，以免形成絡(luò)合物，破壞乳劑型基質(zhì)。20

由天然的或合成的高分子水溶性物質(zhì)組成。常用的為聚乙二醇類（PEG）、卡波姆等。

特點(diǎn)：釋放藥物較快，無(wú)油膩性，易涂展，無(wú)刺激性，多用于濕潤(rùn)、糜爛創(chuàng)面。缺點(diǎn)：

潤(rùn)滑作用較差，基質(zhì)中水分易蒸發(fā)且霉變，須加保濕劑、防腐劑。

（三）水溶性基質(zhì)21三、軟膏劑的附加劑

（一）抗氧劑①抗氧劑，能與自由基反應(yīng)，抑制氧化反應(yīng)，如VE、沒(méi)食子酸酯、丁羥基茴香醚（BHA）、丁羥基甲苯（BHT）等。②由還原劑組成，更易被氧化而起保護(hù)作用，如抗壞血酸、亞硫酸鹽等。③抗氧劑的輔助劑，如枸櫞酸、酒石酸、EDTA等。

23（二）防腐劑①與處方中組成物沒(méi)有配伍禁忌；②抑菌劑要有熱穩(wěn)定性；③儲(chǔ)藏期及使用期內(nèi)穩(wěn)定；④對(duì)皮膚組織無(wú)刺激性、無(wú)毒性、無(wú)過(guò)敏性。常用的有：醇類如三氯叔丁醇；酸類：苯甲酸；酯類如尼泊金乙酯等。24

四、軟膏劑的制備（一）基質(zhì)的處理加熱至150°C，1h滅菌并除去水分。

加熱熔融數(shù)層細(xì)布

或銅絲篩

趁熱過(guò)濾油脂性基質(zhì)26（二）藥物的加入方法1、可溶于基質(zhì)中的藥物宜溶解在基質(zhì)中；2、不溶性藥物應(yīng)預(yù)先用適宜方法制成細(xì)粉，取藥粉與少量基質(zhì)或液體組分如液體石蠟、植物油、甘油等研勻成糊狀，再與其余基質(zhì)混勻；3、含量較小的藥物，可用少量適宜的溶劑溶解后，再加至基質(zhì)中混勻；

27（三）軟膏劑的制備方法

1、研和法：藥物常不溶于基質(zhì)，基質(zhì)為油脂性的半固體。藥物（細(xì)粉）+部分基質(zhì)或適宜液體→等量遞加混合均勻→研磨成細(xì)膩糊狀→遞加其余基質(zhì)后，研勻至無(wú)顆粒感。

283、乳化法：將油性基質(zhì)（如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高級(jí)脂肪醇等）加熱至80oC熔化，細(xì)布濾過(guò)；水溶性物質(zhì)（如硼砂、氫氧化鈉、三乙醇胺、保濕劑、防腐劑等）溶于水，加熱至較油相溫度略高時(shí)，將水相慢慢加入油相中，邊加邊攪拌，室溫冷卻制成乳劑型基質(zhì)。

30五、舉例

（一）、油脂性基質(zhì)復(fù)方苯甲酸軟膏處方：苯甲酸120g水楊酸60g液狀石蠟100g石蠟適量羊毛脂100g凡士林加至1000g制法：苯甲酸和水楊酸細(xì)粉+液狀石蠟研勻，石蠟、羊毛脂、凡士林熔化，混勻即得。31（二）乳劑基質(zhì)1、O/W型基質(zhì)（一價(jià)皂）

處方：硬脂酸170g三乙醇胺20g羊毛脂20g甘油50g液狀石蠟100g尼泊金乙酯1g蒸餾水加至1000g部分與三乙醇胺形成O/W乳化劑，部分作為油性基質(zhì)322、W/O型乳劑基質(zhì)（多價(jià)皂）

油相

水相硬脂酸12.5g氫氧化鈣1.0g單硬脂酸甘油酯17.0g羥苯乙酯1.0g蜂蠟5.0g蒸餾水加至1000g石蠟75.0g液狀石蠟410.0ml白凡士林67.0g雙硬脂酸鋁10.0g部分與氫氧化鈣形成W/O乳化劑，部分作為油性基質(zhì)乳化劑333、含藥的O/W型（乳劑）軟膏處方：水楊酸50g硬脂酸100g硬脂酸甘油酯70.0g白凡士林120.0g液狀石蠟100g月桂醇硫酸鈉（O/W型乳化劑）10g尼泊金乙酯（防腐劑）1g甘油（保濕劑）120g蒸餾水加至1000g34七、軟膏劑的質(zhì)量評(píng)定（一）主藥含量測(cè)定：軟膏劑一般采用適宜的溶媒將藥物溶解提取，再進(jìn)行含量測(cè)定。（二）物理性質(zhì)的測(cè)定：1、熔程：一般以接近凡士林的熔程為宜。2、粘度和流變性測(cè)定：軟膏劑多屬非牛頓流體，具塑變性，包括塑性粘度、觸變指數(shù)等流變性，統(tǒng)稱為稠度。35軟膏劑涂于皮膚或粘膜時(shí)，不得引起疼痛、紅腫、產(chǎn)生斑疹等不良反應(yīng)。酸堿度一般以近中性為宜。刺激性的測(cè)定方法，通常采用家兔進(jìn)行。（三）刺激性36

（四）穩(wěn)定性

主要有性狀（酸敗、異臭、變色、分層、涂展性）、鑒別、含量測(cè)定、衛(wèi)生學(xué)檢查、皮膚刺激性試驗(yàn)等方面，在一定的儲(chǔ)存期內(nèi)應(yīng)符合規(guī)定要求。加速試驗(yàn)的方法，將軟膏均勻裝入密閉容器中填滿，分別置恒溫箱（30±2℃，RH60%±5%），6個(gè)月，檢查上述項(xiàng)目，應(yīng)符合規(guī)定。37

乳膏受溫度的影響較大，應(yīng)做耐熱、耐寒試驗(yàn)，分別于55℃恒溫箱恒溫6小時(shí)與-15℃放置24小時(shí)應(yīng)無(wú)油水分離。在室溫狀態(tài)下，以離心法進(jìn)行測(cè)定，將軟膏10g，裝入帶刻度的離心管中，在轉(zhuǎn)速2500r/min的離心機(jī)上，半小時(shí)不應(yīng)有分層現(xiàn)象。38（五）藥物釋放、穿透及吸收的測(cè)定方法

1、釋放度檢查法：轉(zhuǎn)藍(lán)法、轉(zhuǎn)槳法、小杯法、表玻片法、滲析池法、圓盤法等。2、體外試驗(yàn)法：離體皮膚法、凝膠擴(kuò)散法、半透膜擴(kuò)散法、微生物法等，以離體皮膚法較常用。3、體內(nèi)試驗(yàn)法：將軟膏涂于人體或動(dòng)物的皮膚上，經(jīng)一定時(shí)間后測(cè)定體液與組織器官中藥物的含量。

39七、軟膏劑的包裝與貯藏

多采用軟膏管（錫管、鋁管、塑料管）用機(jī)械包裝，藥房制劑室多采用塑料盒包裝。宜保存在陰涼干燥處。40

第二節(jié)眼膏劑（eyeointments）一、概述：1、定義：眼膏劑系指藥物與適宜的基質(zhì)制成的供眼用的半固體制劑。包括眼膏劑、乳膏劑及凝膠劑。乳膏劑：指藥物與乳劑型基質(zhì)混合制成的無(wú)菌眼用半固體制劑。凝膠劑：指藥物與凝膠基質(zhì)混合制成的無(wú)菌眼用半固體制劑。412、特點(diǎn)眼膏劑在眼中保留時(shí)間長(zhǎng)，療效持久。適用于對(duì)水不穩(wěn)定的藥物，如一些抗生素。不影響角膜上皮或角膜基質(zhì)損傷的愈合，常作為眼科手術(shù)后用藥。423、質(zhì)量要求：應(yīng)均勻、細(xì)膩，易涂布無(wú)刺激性。應(yīng)在無(wú)菌的環(huán)境下制備，所用容器等需清潔、滅菌?；|(zhì)應(yīng)過(guò)濾、150℃滅菌1小時(shí)以上；用于眼部手術(shù)、創(chuàng)傷的眼膏劑應(yīng)滅菌或無(wú)菌操作，且不添加抑菌劑或抗氧劑。不溶性藥物應(yīng)為通過(guò)9號(hào)篩（200目）的極細(xì)粉。43三、眼膏劑的制備1、常用基質(zhì)：一般為油脂性基質(zhì)黃凡士林8份，液體石蠟及羊毛脂各1份混合而成?？蛇m當(dāng)調(diào)節(jié)液體石蠟用量來(lái)調(diào)節(jié)眼膏劑的稠度。其中羊毛脂可增加吸水量并有表面活性作用，有利于藥物滲透。44

第三節(jié)凝膠劑(Gels)

一、概述：1、定義：凝膠劑系指藥物與適宜的輔料制成均一或混懸的透明或半透明的稠厚液體或半固體制劑。一般用于皮膚、腔道給藥等。452、分類：（1）按分散系統(tǒng)分：?jiǎn)蜗嗄z和雙相凝膠。單相凝膠：藥物以分子形式分散于凝膠基質(zhì)中。由有機(jī)高分子化合物形成，常局部應(yīng)用。又分為水性凝膠和油性凝膠。水性凝膠：由纖維素衍生物等親水性高分子加水、甘油等構(gòu)成。油性凝膠：由聚氧乙烯、鋁皂、液體石蠟等組成。目前臨床上應(yīng)用較多的是水凝膠。46雙相凝膠：藥物膠體小粒均勻分散于高分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的液體中，有觸變性如氫氧化鋁凝膠。47（2）按基質(zhì)形態(tài)分：膠漿劑混懸型凝膠劑乳膠劑48能在水中溶脹成水性凝膠而不溶解。易涂展和洗除，無(wú)油膩感，能吸收組織滲出液而不妨礙皮膚正常功能；但潤(rùn)滑作用較差，易失水和霉敗，須加保濕劑和防腐劑。主要是高分子材料。

二、常用的水凝膠基質(zhì)491、卡波姆（carbomer）商品名為卡波普carbopol，系丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物，按粘度不同其規(guī)格分為934、940、941等等。為白色粉末，分子中含有大量羧酸基團(tuán)，可在水中迅速溶脹，但不溶解。501%濃度pH為3.11，粘性較低，加入堿中和時(shí)，粘度上升。低濃度時(shí)形成澄明溶液，濃度大時(shí)形成半透明的凝膠。pH6-11時(shí)粘度最大最穩(wěn)定。常加入的堿：NaOH、KOH,、氨水、碳酸氫鈉、硼砂和三乙醇胺等。易霉變，需加防腐劑，常用的有：0.1%氯甲酚或0.01%硫柳汞512、纖維素衍生物：在水中可溶脹或溶解形成膠狀物，調(diào)節(jié)適宜的稠度可形成水溶性軟膏基質(zhì)。常用的有甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、HPMC等，常用濃度2%~6%。本類基質(zhì)涂布于皮膚有較強(qiáng)粘附性，較易失水，常加入10~15%的甘油作為保濕劑。另需加入防腐劑，常用0.2~0.5%的羥苯乙酯。523、其它：甘油明膠：1%-3%明膠+10%-30%甘油+水淀粉甘油：10%淀粉+2%苯甲酸鈉+70%甘油+水海藻酸鈉+鈣53四、原位凝膠一般眼用，滴入形式是液體，進(jìn)入眼穹隆經(jīng)過(guò)相轉(zhuǎn)變形成粘彈性凝膠。三種方法促使在眼角膜表面的相轉(zhuǎn)變(粘度轉(zhuǎn)變)：pH敏感型，溫度敏感型和電解質(zhì)成分引起的相轉(zhuǎn)變。54第十一章栓劑（Suppositories）一、概述1、定義：系將藥物與適宜基質(zhì)制成的具有一定形狀供腔道給藥的固體外用制劑。552、分類：肛門栓：圓錐形、魚(yú)雷形等。陰道栓：球形、卵形、鴨嘴形等。尿道栓：筆形，較少用。563、特點(diǎn)（1）局部作用：潤(rùn)滑、收斂、抗菌、局麻等。如肛門栓、陰道栓。（2）全身作用（肛門栓）：避免肝臟首過(guò)效應(yīng)；避免胃腸道破壞；口服吞咽困難的病人如小兒、昏迷病人等。574、要求藥物與基質(zhì)混合均勻，外觀完整光滑塞入腔道后無(wú)刺激，能融化、軟化或溶解，并與分泌液混合而釋放藥物。室溫有一定的硬度，以免在包裝、貯藏及運(yùn)輸時(shí)變形。58二、栓劑的處方組成藥物：固體不溶性藥物過(guò)6號(hào)篩基質(zhì)：包括油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)添加劑：59（二）基質(zhì)及要求：1、室溫（25oC）時(shí)應(yīng)有適宜的硬度，向腔道推進(jìn)時(shí)不致變形，不碎裂，在體溫（37oC）時(shí)易軟化，熔化或溶解。2、具有潤(rùn)濕或乳化能力，水值較高（水值：系指100g脂肪能混合水的克數(shù)），水值大，好，表明具有較好的潤(rùn)濕、乳化能力。若小，可加膽固醇，表面活性劑助吸水。

603、基質(zhì)的熔點(diǎn)與凝固點(diǎn)的間距不宜過(guò)大，油脂性基質(zhì)的酸價(jià)應(yīng)<0.2。皂化價(jià)宜在200~245。碘價(jià)應(yīng)<7。

4、應(yīng)用于冷壓法及熱熔法制備栓劑，且易于脫膜。5、性質(zhì)穩(wěn)定，不防礙主藥作用，對(duì)粘膜無(wú)刺激性、無(wú)毒性、無(wú)過(guò)敏性等。611、油脂性基質(zhì)(1)可可豆脂（cocoabutter)：可可樹(shù)果仁中得到的一種固體脂肪，為淡黃白色固體，熔點(diǎn)30-35oC，加熱至25oC即開(kāi)始融化，體溫時(shí)能迅速熔化，10-20oC時(shí)性脆易粉碎。具有同質(zhì)多晶型的性質(zhì)（α、β、β’、γ四種晶型），晶型不同熔點(diǎn)也不同。基質(zhì)類型62

(2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯：脂肪酸與甘油酯化而成的一類基質(zhì)。不易酸敗。半合成椰油酯：乳白色塊狀物，熔點(diǎn)33-41oC，吸水力大于20%。半合成棕櫚油酯：半合成山蒼子油酯：

63(3)代用品：香果脂mp30~34oC；烏桕脂mp38~42oC；氫化植物油mp40.5~41oC；部分氫化棉子油mp35~39oC；氫化花生油mp30~45oC；氫化椰子油mp34~37oC；必要時(shí)加蠟調(diào)節(jié)熔點(diǎn)。642、水溶性基質(zhì)

（1）甘油明膠：由甘油、明膠與水（2：7：1）制成，有彈性，不易折斷，體溫時(shí)不熔化，但塞入腔道后可緩慢溶于分泌液中，延長(zhǎng)藥物的療效。常用作陰道栓劑的基質(zhì)。需加入保濕劑和抑菌劑。（2）聚乙二醇類：分子量為200、400、600：透明無(wú)色液體，1000：軟蠟狀固體，4000、6000：固體。通常將2種或2種以上PEG加熱熔融，制得基質(zhì)。65（3）聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類：S-40，商品名Myrj52。熔點(diǎn)為39~45℃，為白色至微黃色，蠟狀固體。（4）泊洛沙姆：指聚氧乙烯、聚氧丙烯的共聚物，型號(hào)有多種，常用Poloxamer-188，熔點(diǎn)52℃。66（三）添加劑1、硬化劑：白蠟、鯨蠟醇。2、增稠劑：氫化蓖麻油、硬脂酸鋁等。3、乳化劑：處方中含有與基質(zhì)不相溶的液相4、吸收促進(jìn)劑：全身作用