《CDK46抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應(yīng)用共識》（2021）要點匯總

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乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，治療方法的不斷革新很大程度改善了患者的總體生存和預(yù)后。約70％的乳腺癌患者為激素受體（HR）陽性和人表皮生長因子受體2（HER-2）陰性。自首個CDK4/6抑制劑哌柏西利于2015年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，CDK4/6抑制劑分子靶向藥物的應(yīng)用改變了HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌的臨床治療模式，患者生存也獲得突破性改善。2018年美國臨床實踐中接受CDK4/6抑制劑＋內(nèi)分泌一線治療的患者比例已達(dá)到48.7％，但在中國CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療臨床應(yīng)用相對滯后。一、CDK4/6抑制劑作用機制和療效CDK4/6抑制劑高效精準(zhǔn)地抑制乳腺癌細(xì)胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻斷Rb蛋白磷酸化，從而阻滯細(xì)胞周期從G1期到S期的進(jìn)程，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。同時，CDK4/6抑制劑抑制上游雌激素受體信號通路的表達(dá)，與內(nèi)分泌治療之間存在協(xié)同增效的作用，達(dá)到延緩和逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥。

CDK4/6抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）的臨床研究均入組一線治療的HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者（表１）。盡管每個研究的無進(jìn)展生存時間（PFS）略有差異，但與AI相比，CDK4/6抑制劑聯(lián)合方案均降低疾病進(jìn)展風(fēng)險近50％，風(fēng)險比（HR）為0.54～0.58。二、臨床應(yīng)用指導(dǎo)（一）適用人群HR陽性和HER-2陰性局部晚期和（或）轉(zhuǎn)移性乳腺癌且不合并內(nèi)臟危象的患者，均是CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的適用人群。

基于CDK4/6抑制劑的臨床研究數(shù)據(jù)，輔助內(nèi)分泌治療期間復(fù)發(fā)、或輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束1年內(nèi)復(fù)發(fā)的HR陽性和HER-2陰性晚期乳腺癌患者，均可考慮使用CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群或CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI治療。（二）藥物介紹根據(jù)FDA藥品說明書，藥品介紹見表３。（三）藥物相互作用CDK4/6抑制劑主要被肝藥酶CYP3A代謝，CYP3A抑制劑、誘導(dǎo)劑和敏感底物可能與CDK4/6抑制劑存在著相互作用。（四）特殊人群的使用CDK4/6抑制劑不良反應(yīng)類型有所不同（詳見不良反應(yīng)管理內(nèi)容）?；谒幬锏牟涣挤磻?yīng)差異，特殊人群使用見表５。用于老年人群時，CDK4/6抑制劑在安全性方面均未觀察到與年輕人群的差異。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Ribociclib可能引起QT間期延長，所以合并心血管基礎(chǔ)疾病或者合并用藥的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用Ribociclib。阿貝西利常伴有腹瀉和增加靜脈栓塞的風(fēng)險，因此，要謹(jǐn)慎用于胃腸疾病患者以及合并有血栓或高凝狀態(tài)的乳腺癌患者。對于基礎(chǔ)骨髓功能欠佳的患者，要謹(jǐn)慎選擇哌柏西利和Ribociclib及其初始劑量。肝膽疾病的患者，在肝功能重度損傷的情況下CDK4/6抑制劑需要減量。CDK4/6抑制劑均具有胚胎毒性，孕婦禁用。（五）用藥期間常規(guī)臨床監(jiān)測指標(biāo)和時間根據(jù)FDA藥品說明書，CDK4/6抑制劑的臨床監(jiān)測指標(biāo)、頻率和相關(guān)管理建議見表６。CDK4/6抑制劑均需監(jiān)測血常規(guī)，尤其是在前2個治療周期；多重化療后的患者或者老年患者建議每周監(jiān)測血常規(guī)。阿貝西利和Ribociclib還需要監(jiān)測肝功能，Ribociclib需要監(jiān)測心電圖和血清電解質(zhì)。（六）不良反應(yīng)管理晚期患者注重療效的同時，同樣需要關(guān)注其治療相關(guān)不良反應(yīng)和生活質(zhì)量。

1.

中性粒細(xì)胞減少：專家組推薦意見：

建議患者在中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1000/mm3開始CDK4/6抑制劑治療，治療期間每個周期的第1天和第14天監(jiān)測血常規(guī)。如果出現(xiàn)≤2級中性粒細(xì)胞減少，無需調(diào)整劑量；如果出現(xiàn)３級中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱或者4級中性粒細(xì)胞減少，需要立刻停藥，待恢復(fù)至≤2級，降低1個劑量治療，可考慮使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療；首次出現(xiàn)３級中性粒細(xì)胞減少，無需調(diào)整劑量，如果３級中性粒細(xì)胞減少再次出現(xiàn)，需要停藥待恢復(fù)至≤２級中性粒細(xì)胞減少，降低１個劑量治療。多重化療后的患者或者老年患者建議每周監(jiān)測血常規(guī)。2.腹瀉：專家組推薦意見：

患者在首次出現(xiàn)稀便時開始抗腹瀉治療，進(jìn)食軟質(zhì)易消化的食物，癥狀嚴(yán)重時及時就醫(yī)。通過止瀉藥物和調(diào)整CDK4/6抑制劑劑量可有效控制腹瀉。3.QT間期延長：4.靜脈血栓栓塞（VTE）：5.肝毒性：6.ILD：三、結(jié)語乳腺癌患者不僅承受疾病帶來的壓力，同時還要面對乳房缺失導(dǎo)致的心靈創(chuàng)傷。延長生存時間和提高生活質(zhì)量是晚期乳腺癌治療的兩大重要目標(biāo)，尤其是晚期乳腺癌患者，體能狀況可能較早期患者差，因此在治療的同時，更要關(guān)注治療對其生活質(zhì)量的影響。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療并未明顯影響患者生活質(zhì)量，由于治療的