癌痛治療的現(xiàn)狀資料

麻醉鎮(zhèn)痛藥在癌痛領(lǐng)域的市場探究目錄第1章我國癌痛治療的現(xiàn)狀 21.12011診療規(guī)范解讀（中國版NCCN） 21.2癌痛治療中的特殊問題 51.3國外疼痛指南的藥物指導(dǎo) 6第2章常用癌痛藥物市場現(xiàn)狀 82.1國內(nèi)外常用藥物概述 82.2嗎啡的競爭格局 92.2氫嗎啡酮 102.3羥考酮 102.4芬太尼 11第3章地佐辛的使用前景分析 133.1地佐辛的使用現(xiàn)狀 133.2地佐辛SWOT分析 143.3推廣策略建議 14

麻醉鎮(zhèn)痛藥在癌痛領(lǐng)域的市場探究第1章我國癌痛治療的現(xiàn)狀據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國現(xiàn)有大約有癌癥患者310萬人，每年新增患者約200萬人，死亡約150萬人。世衛(wèi)組織最新數(shù)據(jù)顯示，到2020年前，全球癌癥發(fā)病率將增加50%，即每年將新增1500萬癌癥患者。不僅如此，癌癥的死亡人數(shù)也在全球迅猛上升，2007年全球共有760萬人死于癌癥，2030年這個(gè)數(shù)字可能會增至1320萬。而且，全球20%的新發(fā)癌癥病人在中國，24%的癌癥死亡病人在中國。癌癥疼痛是一個(gè)普遍性的問題，我國是世界上最大的發(fā)展中國家，由于多種原因?qū)е潞芏嗖∪嗽诖_診時(shí)已屬晚期。有研究表明，在新診斷的癌癥患者中，約25%有不同程度的疼痛，其中晚期癌癥患者疼痛的發(fā)生率約為60~80%，其中1/3為重度疼痛。此外也有數(shù)據(jù)顯示，在我國現(xiàn)有的癌癥患者中，57.1﹪有經(jīng)常發(fā)作或持續(xù)性癌痛，28.2﹪有＞7分的重度癌痛，45.8﹪認(rèn)為經(jīng)過治療后癌痛并沒有得到很好的緩解。由于癌痛的劇烈程度影響患者的身心，因此尋找更好的癌痛治療方案成為業(yè)內(nèi)熱議的話題。1.12011診療規(guī)范解讀（中國版NCCN）1.1.1癌痛的病因機(jī)制、分類及評估癌痛按病因可分為腫瘤相關(guān)性疼痛抗腫瘤治療相關(guān)性疼痛非腫瘤因素性疼痛。按病理發(fā)病機(jī)制可分為傷害感受性疼痛，多表因腫瘤組織直接引起的軀體痛或內(nèi)臟痛神經(jīng)病理性疼痛，多為外周神經(jīng)或中樞神經(jīng)受損引起的神經(jīng)痛目前常用的癌痛量化評估法數(shù)字分級法（NRS）面部表情估量法主訴疼痛度分級法（VRS）1.2.2癌痛治療基本原則我國目前治療癌痛的主要依據(jù)是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的三階梯止痛療法?！?011年治療指南》在融合了美國《NCCN成人癌痛指南》的基礎(chǔ)上總結(jié)出癌痛治療五項(xiàng)基本原則：1.口服給藥為主，如不宜口服可采用皮下注射、自控鎮(zhèn)痛、透皮貼劑等。2.按階梯用藥：=1\*GB3①輕度疼痛選用非甾體類藥物（NSAID）=2\*GB3②中度疼痛選用弱阿片類，并可合用非甾體類抗炎藥物=3\*GB3③重度疼痛選用強(qiáng)阿片類藥物，并可合用非甾體類抗炎藥物。如診斷為神經(jīng)病理性疼痛，應(yīng)首選三環(huán)類抗抑郁藥物或抗驚厥類藥物。3.按時(shí)用藥。以控緩釋阿片類藥物為基礎(chǔ)止痛，滴定和爆發(fā)痛出現(xiàn)時(shí)給予速釋阿片類藥物。4.個(gè)體化給藥。即根據(jù)患者實(shí)際病情給予不同的藥物劑量，制定個(gè)體化用藥方案。5.注意過程細(xì)節(jié)。加強(qiáng)患者監(jiān)護(hù)，較少不良反應(yīng)發(fā)生。1.1.3癌痛常用治療方法1.非甾體類抗炎藥物是癌痛治療的基本藥物。具有止痛和抗炎作用，用于緩解輕度疼痛，或與阿片類藥物聯(lián)合用于緩解中重度疼痛。包括布洛芬、雙氯芬酸、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、塞來昔布等。常見不良反應(yīng)為消化性潰瘍及出血、血小板功能障礙、腎功能損傷、肝功能損傷。每日用藥劑量具有一定上限，超過上限后須更換為阿片類止痛。2.弱阿片類藥物WHO推薦的代表藥物為可待因。5﹪～10﹪的可待因在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成嗎啡，鎮(zhèn)痛效果為嗎啡的1/7左右，持續(xù)時(shí)間與嗎啡相似，欣快感及成癮性較嗎啡弱，對呼吸中樞抑制輕微，無明顯便秘、尿潴留及體位性低血壓等不良反應(yīng)。曲馬朵通過激動中樞的不同受體(阿片受體和α受體)增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。目前研究表明，曲馬朵在輕中度疼痛的控制中，特別是第二階梯鎮(zhèn)痛藥物的使用中，具有明顯的療效及安全性，其優(yōu)于氨酚雙氫可待因片（路蓋克）強(qiáng)阿片類藥物WHO推薦的代表藥物為嗎啡。其主要作用于μ受體，同時(shí)與κ受體及σ受體也有一定的競爭性結(jié)合，從而抑制P物質(zhì)的釋放，提高痛覺域，最終達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。其對內(nèi)臟痛及骨關(guān)節(jié)痛的鎮(zhèn)痛效果要優(yōu)于神經(jīng)痛。因?qū)Π⑵荏w的選擇性不強(qiáng)，因此會同時(shí)出現(xiàn)抑制呼吸中樞、縮小瞳孔、擴(kuò)張阻力血管和容量血管(引起體位性低血壓)，興奮腸道平滑肌和括約肌(引起便秘)，收縮輸尿管及增加膀胱括約肌張力(引起尿潴留)等不良反應(yīng)，反復(fù)應(yīng)用可發(fā)生耐受、成癮。氫嗎啡酮作為一個(gè)新型強(qiáng)阿片類藥物緩釋劑，在歐美已經(jīng)上市，其鎮(zhèn)痛效果較佳，便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生率會略低。芬太尼的鎮(zhèn)痛效果約是嗎啡的100倍，且具有較好的脂溶性，可以作為透皮吸收的貼劑，同時(shí)可以透過血腦屏障，因此在慢性癌痛控制中起著重要的作用。美沙酮在1937年就在德國開發(fā)成功，具有較強(qiáng)的μ受體結(jié)合特性，其外消旋體是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體潛在的拮抗藥，因此可以防止阿片類藥物耐受；同時(shí)具有一定的控制神經(jīng)病理性疼痛的作用，目前已在國外得到較廣泛的應(yīng)用。輔助用藥輔助鎮(zhèn)痛藥物包括：抗驚厥類藥物、抗抑郁類藥物、皮質(zhì)激素、N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）拮抗劑和局部麻醉藥。常用于輔助治療神經(jīng)病理性疼痛、骨痛、內(nèi)臟痛。代表藥物有卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林（抗驚厥類），以及阿米替林、度洛西汀、文拉法辛（三環(huán)類）非藥物治療方法用于癌痛非藥物治療方法主要有介入治療、針灸、經(jīng)皮穴電位刺激等物理治療、認(rèn)知行為訓(xùn)練、社會心理支持治療等。介入治療是指神經(jīng)阻滯、神經(jīng)松解術(shù)、經(jīng)皮椎體成形術(shù)、神經(jīng)損毀性手術(shù)、射頻消融等干預(yù)性治療措施。此外，通過硬膜外、椎管內(nèi)、神經(jīng)叢阻滯等途徑給藥，可通過單神經(jīng)阻滯而有效控制癌痛，減輕阿片類藥物的胃腸道反應(yīng)和用藥劑量。6.人員宣教在整個(gè)癌痛治療過程中，加強(qiáng)患者和家屬的宣教的格外重要，藥讓所有參與治療人員明白，止痛治療是腫瘤綜合治療的重要部分，忍痛對患者有害無益的道理。多數(shù)癌痛可通過藥物控制，只要規(guī)律用藥，嗎啡類藥物的成癮現(xiàn)象極為罕見，且不良反應(yīng)亦能控制。1.1.4爆發(fā)性及難治性癌痛治療方法1.爆發(fā)性痛藥物治療爆發(fā)是癌痛患者經(jīng)常面臨的臨床問題。1/2～2/3的慢性癌痛患者有過爆發(fā)痛的經(jīng)歷。藥物治療能有效控制基礎(chǔ)持續(xù)性疼痛，緩解爆發(fā)痛。理想的爆發(fā)痛治療藥物應(yīng)該應(yīng)用方便、起效快、藥物在機(jī)體內(nèi)代謝速度亦較快。目前尚無發(fā)表的證據(jù)支持非阿片類鎮(zhèn)痛藥和抗抑郁藥治療爆發(fā)痛具有顯著的效果，一般治療指南推薦阿片類藥物治療爆發(fā)痛效果滿意。目前常用的藥物是即釋嗎啡。嗎啡口服易吸收，血漿半衰期約3h,是最常用的強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥。歐洲姑息治療學(xué)會（EAPC）推薦治療爆發(fā)痛的最初解救劑量為每日嗎啡總劑量的1/6(17﹪)，再據(jù)效果增減劑量。一般情況下首先采取口服給藥，但有學(xué)者認(rèn)為起效較慢，建議注射給藥、舌下或直腸給藥，特別是對于無法口服藥物的患者，認(rèn)為皮下或黏膜給藥較佳。嗎啡和羥考酮即釋劑型是治療爆發(fā)痛最常用的口服阿片類藥物，由于口服給藥需要≥30min才能起效，可作為可預(yù)知偶發(fā)痛發(fā)作前的預(yù)防藥物。門診患者一般推薦口服給藥或經(jīng)口腔黏膜給藥治療爆發(fā)痛。胃腸道以外給藥可以作為治療爆發(fā)痛的另一種給藥途徑，特別適用于住院患者及寧養(yǎng)院患者。2.難治性痛的治療在晚期癌癥患者中，有相當(dāng)一部分患者的癌痛并未得到很好的控制，特別是合并神經(jīng)病理性疼痛、軀體痛或內(nèi)臟痛的癌癥患者。此外，行走痛、腫瘤腰頸部轉(zhuǎn)移侵犯神經(jīng)根以及顏面部腫瘤的癌痛都屬于難治性疼痛。另外，爆發(fā)痛和偶發(fā)性劇痛也非常棘手，治療效果往往不理想。這些都可歸為難治性癌痛。聯(lián)合治療是難治性癌痛的重要內(nèi)容之一。使用阿片類藥物緩釋劑、鎮(zhèn)痛佐劑（如抗抑郁藥、抗驚厥藥和NSAIDs等）療法目前仍然是難治性癌痛治療的基石。難治性癌痛中有很大一部分是難治性神經(jīng)痛，長效硫酸嗎啡對神經(jīng)性癌痛效果不佳。而羥考酮對多種阿片受體都有活性，是治療神經(jīng)性癌痛的較好選擇。美沙酮是一種具有抗NMDA作用的長效阿片類藥物，是治療神經(jīng)性癌痛的又一選擇。然而，增加嗎啡劑量不僅不能顯著緩解神經(jīng)性癌痛，還可增加不良反應(yīng)發(fā)生率。長期使用大劑量阿片類藥物與患者痛覺過敏、精神激動、幻視、幻聽和肌陣攣性抽搐等相關(guān)。上述阿片類藥物的毒性可通過減少阿片類藥物的劑量及轉(zhuǎn)換使用阿片類藥物等方法降低，例如嗎啡轉(zhuǎn)化為羥考酮等。難治性神經(jīng)痛患者還可口服氯胺酮，作為一種NMDA受體拮抗藥，可減少阿片類藥物的用量。此外，也有研究表明，二甲基亞砜（DMSO）聯(lián)合碳酸氫鈉可以在難治性癌痛中獲得較好的效果。脊髓離斷術(shù)在難治性癌痛中也具有重要的作用，但是，鑒于其應(yīng)用的比例較小，目前尚未廣泛開展。1.2癌痛治療中的特殊問題1.2.1疼痛藥物的給藥方式根據(jù)三階梯鎮(zhèn)痛原則，口服給藥是最常用的給藥方法。也有靜脈、直腸、透皮給藥等多種方法。一些特殊的治療如神經(jīng)節(jié)阻斷也可以應(yīng)用在鎮(zhèn)痛治療中。鎮(zhèn)痛應(yīng)從最簡單的劑量方案和無創(chuàng)傷的治療手段開始，并密切觀察治療效果。對于無法口服藥物或有吸收障礙的患者，可以考慮透皮給藥或黏膜給藥。此外，對于爆發(fā)痛或難治性疼痛的患者，可以考慮皮下、肌內(nèi)注射或靜脈給藥。第三階梯用藥要特別遵循按時(shí)給藥和用藥劑量個(gè)體化的原則，去除傳統(tǒng)對嗎啡用藥的觀念（懼怕成癮、強(qiáng)調(diào)呼吸抑制），主要應(yīng)根據(jù)患者的忍受程度，以完全解除疼痛為目標(biāo)來用藥?！鞍磿r(shí)給藥”能夠維持較平穩(wěn)的血藥濃度，可有效地緩解疼痛，又可避免產(chǎn)生欣快感，不易成癮，這一點(diǎn)必須向患者及其家屬解釋清楚?！巴磿r(shí)給藥”是癌痛治療的大忌，但在嗎啡滴定時(shí)除外。嗎啡的臨床用量變化很大，與對阿片受體敏感的個(gè)體差異有關(guān)，因此，臨床用藥應(yīng)遵循劑量個(gè)體化的原則。應(yīng)在正確評估患者疼痛程度的情況下，合理使用嗎啡制劑，徹底解除患者疼痛。在三階梯之外，有學(xué)者提出第四階梯，即介入鎮(zhèn)痛治療。其主要包括神經(jīng)毀損或消融術(shù)等有創(chuàng)操作，但其安全性及實(shí)用性有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。1.2.2癌痛的輔助治療和藥物通過控制腫瘤之外的疾病以達(dá)到控制癌痛的效果，可以稱之為癌痛的輔助治療。輔助治療可以和常規(guī)的阿片類藥物或NSAIDs聯(lián)用，以達(dá)到較好的鎮(zhèn)痛效果。治療藥物主要包括：①抗抑郁藥及抗癲癇藥，在癌痛治療中，其有緩解神經(jīng)痛的作用。由于患者常有眩暈或胃腸道反應(yīng)，故常在臨睡前服用②抗驚厥藥，其可以緩解神經(jīng)病理性疼痛③糖皮質(zhì)激素，由于其具有減輕局部水腫或局部炎癥的作用，故其可以在短時(shí)間內(nèi)緩解腫瘤壓迫所致的癌痛，缺點(diǎn)是不良反應(yīng)較多④雙膦酸鹽，其對緩解骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛具有較好的作用，目前在臨床應(yīng)用廣泛。1.2.3癌痛治療的成癮和耐藥性目前認(rèn)為，成癮（精神依賴性）是心理的依賴，是患者為尋求心理上的快感而非為腫瘤鎮(zhèn)痛而獲取阿片類藥物（或其他麻醉藥物及精神藥物）。有研究表明，在24000例患者中，僅7例存在成癮性。生理依賴性（軀體依賴性）是指長期應(yīng)用阿片類藥物，突然停藥或注射拮抗藥時(shí)出現(xiàn)的戒斷癥狀：打呵欠、流淚、流涕、噴嚏、肌肉收縮、焦慮、躁動、易怒、腹部痙攣等。在臨床上，隨著疼痛被逐步控制甚至消失，逐步撤藥便可以避免此類癥狀的發(fā)生。耐受性是指軀體適應(yīng)了阿片類藥物的應(yīng)用，可以長期予以緩釋制劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，這意味著，若疼痛控制不佳則可以根據(jù)需要提高阿片類藥物的劑量。因此，為了保證良好的生活質(zhì)量，應(yīng)該合理科學(xué)地應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物。1.3國外疼痛指南的藥物指導(dǎo)1.3.1美國NCCN成人癌痛指南美國NCCN成人癌痛指南強(qiáng)調(diào)阿片滴定過程的兩個(gè)階段，即短效阿片藥物滴定階段和控緩釋劑型的維持治療，而提倡采用短效藥物滴定與控緩釋劑型相結(jié)合的靈活原則，實(shí)現(xiàn)對基礎(chǔ)性疼痛和爆發(fā)痛的控制。這點(diǎn)對我國癌痛治療具有較強(qiáng)的借鑒意義。該指南較WHO的《癌癥三階梯鎮(zhèn)痛原則》更為細(xì)化。此外，該指南提出治療難治性癌痛的更有效策略：更換阿片類藥物或減量；對于某些嚴(yán)重病例，應(yīng)暫停阿片類藥物、考慮非阿片類藥物聯(lián)合輔助鎮(zhèn)痛藥或給予介入治療控制疼痛。1.3.2歐洲ESMO癌痛治療指南歐洲ESMO癌痛治療指南重點(diǎn)闡述止痛的基本原則和藥物，因此更適合經(jīng)過培訓(xùn)的、有一定止痛經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生參考。此外，該指南推薦的阿片類藥物滴定策略更為簡單、靈活。在治療爆發(fā)痛時(shí)，該指南強(qiáng)調(diào)使用快速起效的短效藥物，提倡皮下或靜脈給藥，這是與NCCN成人癌痛指南的明顯不同之處。其原因可能在于：經(jīng)口腔黏膜迅速吸收、起效的各種不同類型的芬太尼制劑已在美國上市多年，可采用這些制劑快速止痛。但對于一些歐洲國家而言，芬太尼制劑昂貴，有些患者不可使用，因此ESMO的這一觀點(diǎn)更符合歐洲實(shí)際情況，同時(shí)對于我國腫瘤醫(yī)師也頗具實(shí)用性。此外，NCCN成人癌痛指南不僅全面闡述了癌痛評估、治療，還涉及止痛藥物、技術(shù)的最新進(jìn)展。第2章常用癌痛藥物市場現(xiàn)狀圖-12011NCCN推薦使用的阿片類藥物2.1國內(nèi)外常用藥物概述癌痛治療的藥物選擇時(shí)，最佳鎮(zhèn)痛藥物的選擇取決于患者疼痛強(qiáng)度、現(xiàn)行鎮(zhèn)痛機(jī)制，并診斷是否存在疼痛綜合征。嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼和羥考酮是美國常用的阿片類藥物。而嗎啡通常是無既往服藥史患者的標(biāo)準(zhǔn)初始化用藥，推薦口服硫酸嗎啡5-15mg，或靜脈2-5mg。純激動劑（如，可待因、羥考酮、氫嗎啡酮和芬太尼）是最常用的癌痛藥物。首選半衰期短的阿片受體激動劑（嗎啡、可待因、氫嗎啡酮和芬太尼），因?yàn)樗麄儽劝胨テ陂L的鎮(zhèn)痛藥（美沙酮、左嗎喃）更容易滴定。芬太尼貼皮劑不能用于快速滴定的阿片類藥物劑量，僅推薦在其他阿片類藥物控制疼痛后使用。芬太尼靜脈及貼皮劑的轉(zhuǎn)換比為1:1，不推薦有肝腎功能障礙的患者使用。此外，指南還提到。不推薦使用的藥物有（1）混合激動-拮抗劑，如噴他佐辛、布托啡諾、地佐辛，由于這類藥對于重度的疼痛作用有限，且容易引起既往使用完全激動劑患者的戒斷效應(yīng)。（2）丙氧芬、哌替啶，慢性疼痛是其禁忌癥，或?qū)е律窠?jīng)毒性和心律失常（3）安慰劑，不合倫理。眾所周知，嗎啡醫(yī)療消耗量常被用來衡量一個(gè)國家實(shí)施三階梯只通過方案力度的標(biāo)志。2000年我國嗎啡消耗量為162kg，占全球總量的0.7%。有資料表明，我國癌癥患者的疼痛只有41%能夠得到有效地緩解，而在晚期癌癥疼痛患者中僅有25%可以得到有效緩解。因此我國距離發(fā)達(dá)國家的癌痛治療水平尚有一定差距。這種差距更多體現(xiàn)在我國醫(yī)患雙方對待癌痛的認(rèn)知度和治療理念上。來源：中國藥學(xué)會數(shù)據(jù)2.2嗎啡的競爭格局自2008年以后，我國的嗎啡用量出現(xiàn)顯著性增長，尤其在2009年至2011年間保持了7~8%的增長，2011年全國嗎啡總銷售額達(dá)到3332萬元，2012年達(dá)到3402萬，增長3%。其中上海的約占全國的16.29%，其次為天津13.66%。生產(chǎn)企業(yè)份額第一的萌蒂（中國）制藥有限公司（外商獨(dú)資）是國家定點(diǎn)的麻醉鎮(zhèn)痛藥品生產(chǎn)單位之一，其生產(chǎn)的鎮(zhèn)痛藥品覆蓋了癌癥三階梯鎮(zhèn)痛方案中的每個(gè)階梯。如美施康定（硫酸嗎啡控釋片）、奧施康定（鹽酸羥考酮控釋片）、奇曼丁（鹽酸曲馬多緩釋片）、意施?。ㄟ胚崦佬量蒯屍┑?。而2011年企業(yè)銷售額增長第一的是Bard制藥（2.45%）。自2009年起癌癥三階梯療法開始在我國推廣普及，從一定程度上促進(jìn)了嗎啡的使用量，尤其是口服類嗎啡控制片。

2012嗎啡生產(chǎn)企業(yè)銷售金額匯總2.2氫嗎啡酮目前國內(nèi)僅1家生產(chǎn)廠家。2012年宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司了獲得了鹽酸氫嗎啡酮注射液的藥品注冊批件。鹽酸氫嗎啡酮注射液共有三種規(guī)格，即2ml:5ml:10mg。鹽酸氫嗎啡酮是宜昌人福全國獨(dú)家開發(fā)的國家三類新藥，屬于麻醉性鎮(zhèn)痛藥，在國外已廣泛應(yīng)用于臨床。2.3羥考酮2012年羥考酮全年銷售額5172萬元，較2011年3652萬元增長了42%。全國銷售額排名前