腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的基本知識任務一腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的基本知識學習目標知識目標（1）掌握糖皮質(zhì)激素類藥物的作用及適應證；（2）熟悉糖皮質(zhì)激素類藥物的作用機制與相應不良反應、用藥注意事項及禁忌證；（3）了解糖皮質(zhì)激素類藥物的分類、代表藥、用法及療程。能力目標能識別糖皮質(zhì)激素類藥物適應證、禁忌證及藥物的不良反應，并實施預防和治療措施。案例引導近年來，在臨床上糖皮質(zhì)激素被廣泛使用，濫用現(xiàn)象時有出現(xiàn)，應熟悉糖皮質(zhì)激素作用、應用及其不良反應帶來的后果及處理方法。案例分析：患者，女，45歲?；枷到y(tǒng)性紅斑狼瘡多年，最近因上呼吸道感染而病情加重，入院后，醫(yī)生給予潑尼松每日1mg/kg，急性期分3次口服，病情穩(wěn)定后改為每日1次，早晨8點頓服，緩解后改為隔日1次。8周后減量，每2周減1片，直至出院。糖皮質(zhì)激素具有抗免疫作用，可以緩解患者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀，達到治療目的。腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)分泌的各種類固醇的總稱，擔負著機體內(nèi)各種物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用，主要分為三類：①鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoids），由球狀帶分泌，以醛固酮、脫氧皮質(zhì)酮為代表，主要影響水鹽代謝，可用于治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥；②糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCS），由束狀帶分泌，以氫化可的松（皮質(zhì)醇）和可的松（皮質(zhì)素）為代表，主要影響糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝，藥理劑量時有抗炎、抗免疫、抗內(nèi)毒素、抗休克等作用，可用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全、嚴重感染、自身免疫性疾病、休克等。其分泌和生成受促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）調(diào)節(jié)（圖6-1-1）；③性激素：由網(wǎng)狀帶所分泌。ACTH圖6-1-1腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)注：CRH—促皮質(zhì)素釋放激素，ACTH一促腎上腺皮質(zhì)激素。一、糖皮質(zhì)激素正常人糖皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性。凌晨開始上升，上午8—10時氫化可的松的血藥濃度達高峰（約450nmol/L），隨后逐漸下降，午夜12時血藥濃度最低（約110nmol/L）。在非應激狀態(tài)下成年人氫化可的松的每日分泌量為10?20mg。此晝夜節(jié)律變化主要受ACTH影響，在應激狀態(tài)下其分泌量可達正常的10倍左右。當糖皮質(zhì)激素在血中濃度增高時，與垂體的特異受體結合，使ACTH的分泌受到抑制。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素主要是可的松和氫化可的松。臨床上應用的糖皮質(zhì)激素多為半合成品，可分為4類（見表6—1—1）。表6—1—1常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較類別藥物比炎（比值，情代謝f比憤）小鹽代謝《比值J/h一汽口服常屈時F呻短兢氫化可的松111s-ia10—20可的松0.R8—1212,5-2S波尼松3-53.5￡>-612—362.5-10中牧讀職松.尼440.6也?362.5-1D甲演尼松5]0匿512—362-8伸安西龍555^012?362^8續(xù)表類別藥物咐謝（比值）水牡代謝（:比值）/h一次口服常用a/nis地塞米松3036-540.75-L5借他米松器?捎30-35^036—54Q.C-1.2外用林軾訶的松127518-36故爹松4017強18~36【體內(nèi)過程】口服及注射給藥均易吸收，局部用量過大也可致全身作用。主要在肝臟內(nèi)代謝，可的松和潑尼松在肝臟分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而發(fā)揮生物效應，故嚴重肝功能不全的患者宜應用氫化可的松或潑尼松龍。肝藥酶誘導劑加快糖皮質(zhì)激素分解，如與苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等合用時，須增加用量?！咀饔谩刻瞧べ|(zhì)激素類藥物作用廣泛而復雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程，超生理劑量則具有抗炎、抗免疫等藥理作用。生理作用（1）糖代謝：本類藥物能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。其機制為：促進糖原異生；減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程；減少機體組織對葡萄糖的利用。（2）蛋白質(zhì)代謝：本類藥物可促進淋巴組織、結締組織、肌肉、脂肪及皮膚等組織的蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)的合成，久用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮、傷口愈合延緩等，阻礙兒童的生長發(fā)育，還可引起負氮平衡。（3）脂肪代謝：促進脂肪分解，抑制其合成。長期使用能增高血膽固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪減少，脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成滿月臉和向心性肥胖。（4）水和電解質(zhì)代謝：有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，產(chǎn)生水鈉潴留、排鉀等作用。增加腎小球濾過率和拮抗ADH而利尿。久用可引起低鈣血癥，導致骨質(zhì)脫鈣。藥理作用（1）抗炎：對抗各種原因（如物理因素、化學因素、生理因素、免疫因素等）引起的炎癥均具有強大的非特異性抑制作用。在炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀；在后期可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止組織粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。但必須注意，炎癥反應是機體的防御功能之一，炎癥反應后期是組織修復的重要過程。因此，GCS在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機體的防御功能，可致感染擴散及阻礙傷口愈合?？寡鬃饔玫幕緳C制：GCS與靶細胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體結合后，影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應。（2）抗免疫：對免疫過程的多個環(huán)節(jié)均有抑制作用。治療量：抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應和異體器官移植的排斥反應，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀。大劑量：干擾體液免疫，使抗體生成減少。（3）抗內(nèi)毒素：能提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，迅速緩解內(nèi)毒素引起的發(fā)熱、昏迷、驚厥、休克等中毒癥狀。這與其穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放和降低下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原的敏感性有關。對外毒素無效。（4）抗休克：大劑量具有抗休克作用，其作用機制與下列因素有關。①擴張痙攣收縮的血管，興奮心臟，加強心肌收縮力；②穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）的形成；③抑制某些致炎因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應，緩解休克癥狀；④提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，緩解中毒癥狀。（5）其他作用：①血液與造血系統(tǒng)。能增強骨髓造血功能，使血液中紅細胞和血紅蛋白含量增加；大劑量也使血小板和纖維蛋白原增多，縮短凝血時間；使中性粒細胞增多，但降低其游走、吞噬等功能；使淋巴組織退化，抑制淋巴細胞分裂，導致血中淋巴細胞減少；使血中單核細胞和嗜酸粒細胞減少。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)。能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常，大劑量可致兒童驚厥。③消化系統(tǒng)：能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化，大劑量可誘發(fā)或加重消化性潰瘍?！緫谩刻娲煼ㄟm用于腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和Addison’s?。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。嚴重感染或炎癥（1）嚴重感染：主要用于中毒性感染或同時伴有休克者，如中毒性細菌性痢疾、中毒性肺炎、結核性腦膜炎。糖皮質(zhì)激素有強大的抗炎、抗毒、抗休克作用，能增強機體對有害刺激的耐受性，減輕中毒反應，有利于患者度過危險期。必須指出：①糖皮質(zhì)激素無抗菌作用，且能降低機體的防御功能，必須合用足量、有效的抗生素；②糖皮質(zhì)激素無抗病毒作用，一般不用于病毒性感染，用后易致感染擴散。（2）防止某些炎癥后遺癥：主要用于重要器官的炎癥，如結核性腦膜炎、腦膜炎、胸膜炎、睪丸炎及燒傷等，早期使用可防止或減輕粘連及瘢痕形成而引起的功能障礙；對于眼部炎癥，如虹膜炎、角膜炎及視網(wǎng)膜炎等，有迅速消炎止痛、防止角膜混濁和瘢痕粘連的作用；對眼前部炎癥可局部用藥，眼后部炎癥需全身用藥；急性炎癥收效快、復發(fā)少，慢性炎癥復發(fā)較多。角膜潰瘍者禁用。自身免疫性疾病、過敏性疾病及異體器官移植后排異反應（1）自身免疫性疾?。罕绢愃幱糜谥委燂L濕熱、風濕性及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、結節(jié)性動脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎病綜合征等，通過抑制免疫反應緩解癥狀，但不能根治。一般采取綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應。亦用于異體器官移植手術后以抑制排異反應。

（2）過敏性疾?。罕绢愃庍m用于蕁麻疹、枯草熱、血清熱、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克等。在應用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥治療嚴重病例無好轉(zhuǎn)或無效時，糖皮質(zhì)激素可作為輔助治療藥物?？剐菘颂瞧べ|(zhì)激素廣泛用于各種休克的治療，尤其對中毒性休克效佳。感染中毒性休克時，在有效抗菌藥物治療下，可及早、短時間突擊使用大劑量糖皮質(zhì)激素，見效后即停藥；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克須結合病因治療；低血容量性休克，在補液、補充電解質(zhì)或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量的皮質(zhì)激素。血液病糖皮質(zhì)激素可用于急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫瘢的治療，但停藥后易復發(fā)。局部應用糖皮質(zhì)激素對接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、銀屑病等都有效。宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松。對天皰瘡及剝脫性皮炎等嚴重病例仍需全身用藥?！静涣挤磻陀盟幾⒁狻块L期大量應用所致的不良反應（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥（Cushing’ssyndrome，庫欣綜合征）：過量應用糖皮質(zhì)激素導致物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，患者出現(xiàn)滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、水腫、低鉀血癥、高血壓、糖尿、負氮平衡、消化性潰瘍等（圖6—1一2）。停藥后可自行消退，必要時采取低鹽、低糖、高蛋白飲食，以及應用降壓藥、降糖藥、氯化鉀等。嚴重高血壓、高血壓伴有充血性心力衰竭、糖尿病患者禁用。株快等精椅癥狀肌肉類蜻/〔上下肢消犢i呈于?感染腹躲肥肝-骨質(zhì)疏臉（靛時頡印死〉圖6—1—2長期、大量應用糖皮質(zhì)激素藥物引起的不良反應示意圖（2）株快等精椅癥狀肌肉類蜻/〔上下肢消犢i呈于?感染腹躲肥肝-骨質(zhì)疏臉（靛時頡印死〉（3）誘發(fā)或加重潰瘍：糖皮質(zhì)激素藥物可使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃液分泌，降低胃腸黏膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇胃及十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝?；顒有韵詽?、新近胃腸吻合術禁用。（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：長期應用可引起高血壓和動脈粥樣硬化。高血壓、動脈粥樣硬化患者禁用。（5）肌肉、骨骼并發(fā)癥：表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等。與糖皮質(zhì)激素促進蛋白質(zhì)分解，抑制其合成及增加鈣、磷排泄有關。骨質(zhì)疏松多見于兒童、老人、絕經(jīng)期婦女，嚴重者可發(fā)生自發(fā)性骨及股骨頸壞死。因抑制生長激素分泌和造成負氮平衡，影響兒童生長發(fā)育，對孕婦偶可引起畸胎。骨質(zhì)疏松、骨折、糖尿病患者及孕婦禁用。（6）神經(jīng)精神異常：可出現(xiàn)欣快感、激動、不安、檐妄，個別患者誘發(fā)精神病或癲癇。嚴重精神病和癲癇禁用。（7）誘發(fā)青光眼和白內(nèi)障：大劑量長期應用可使眼內(nèi)壓增高。停藥反應（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：長期應用尤其是連續(xù)給藥的患者，減量過快或突然停藥時，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全。少數(shù)患者遇到嚴重應激情況（如感染、創(chuàng)傷、手術等）時可發(fā)生腎上腺危象，出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時搶救。預防措施：①避免長期用藥；②長期用藥時停藥應逐漸減量；③停藥前后給予ACTH；④停藥后1年內(nèi)遇到應激情況（如感染、創(chuàng)傷、手術等）時應及時給予足量糖皮質(zhì)激素。（2）反跳現(xiàn)象，指患者癥狀基本控制后，突然停藥或減量過快，引起原病復發(fā)或惡化的現(xiàn)象。其原因可能是患者對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴性或疾病癥狀尚未被完全控制。此時常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量至停藥，不可突然停藥。【禁忌證】對病情危急的適應證，雖有禁忌存在，仍不得不用。待病情穩(wěn)定后，應盡早停藥或減量。禁忌證包括：心臟病或急性心力衰竭、嚴重高血壓、嚴重精神病和癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術、骨折、骨質(zhì)疏松、創(chuàng)傷修復期、腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥、糖尿病、青光眼、角膜潰瘍、妊娠、抗菌藥物不能控制的感染（如水痘、麻疹、全身性真菌感染）【用法與療程】大劑量突擊療法用于嚴重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次可靜滴200?300mg，一日量可達1g以上，療程不超過3?5日。一般劑量長期療法用于腎病綜合征、結締組織病、頑固性支氣管哮喘、中心視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細胞白血病等。開始口服潑尼松10?20mg（或相應劑量的其他糖皮質(zhì)激素），每日3次。起效后，逐漸減量至最小維持量，持續(xù)數(shù)月。皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，每日上午8-10時為分泌高潮，隨后逐漸下降，午夜12時為分泌低潮（圖6-1-3）。臨床上用藥可隨這種節(jié)律進行，在長期療法中對某些慢性病采用隔日一次給藥法，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。此時正值激素的正常分泌高峰，對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制最輕，不良反應可降至最低。目前維持量用法有兩種。

圖6-1-3ACTH和氫化可的松的晝夜節(jié)律性變化每日晨給藥法：采用短效的可的松或氫化可的松，于每日7—8時一次給藥。隔日給藥法：采用潑尼松或潑尼松龍隔日一次，于早晨7—8時給藥。已證明，外源性皮質(zhì)激素類藥物對垂體一腎上腺皮質(zhì)軸的抑制性影響，在早晨最小，在午夜最大。小劑量替代療法用于腦垂體功能減退癥、艾迪生病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術后，一般給予可的松12.5?25mg/d或氫化可的松10?20mg/d。二、鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids)主要有醛固酮和去氧皮質(zhì)酮兩種。以醛固酮為主的鹽皮質(zhì)激素的分泌主要受腎素一血管緊張素系統(tǒng)以及血K+、血Na+濃度的調(diào)節(jié)。當失血、失水、血K+升高或血Na+降低時，可通過腎小球旁壓力感受器和鈉敏感受器促進腎小球旁細胞釋放腎素，進而腎素一血管緊張素II直接刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞合成和分泌醛固酮，以維持機體的水及電解質(zhì)平衡?！咀饔门c應用】具有留鈉排鉀作用，可促進腎遠曲小管和集合管對Na+的主動重吸收，伴有Cl-和水的重吸收，同時使K+和H+排出增加。去氧皮質(zhì)酮與糖皮質(zhì)激素作為替代療法，治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，以糾正患者失鈉、失水和鉀潴留等，恢復水和電解質(zhì)平衡。【不良反應和用藥注意】過量或長期使用易引起水鈉潴留、高血壓、心臟擴大和低鉀血癥。三、促腎上腺皮質(zhì)激素促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno—cortico—tropichormone，ACTH)是垂體分泌的含有39個氨基酸殘基的多肽。臨床所用ACTH多從牛、羊、豬垂體提取制得，易引起過敏反應。其作用是促進腎上腺皮質(zhì)增生、合成和分泌糖皮質(zhì)激素，以維持腎上腺皮質(zhì)正常的形態(tài)和功能，ACTH缺乏將引起腎上腺皮質(zhì)萎縮、功能不全。由于作用間接，所以顯效較慢，并且需在腎上腺皮質(zhì)功能完好時方能發(fā)揮作用。一般給藥后2h才顯效，難以應急。臨床上主要用于檢測腺垂體一腎上腺皮質(zhì)功能水平及長期使用糖皮質(zhì)激素停藥前后功能水平，以防止發(fā)生皮質(zhì)功能不全。四、皮質(zhì)激素抑制藥米托坦（mitotane）能選擇性作用于束狀帶及網(wǎng)狀帶，使其萎縮、壞死。用于不可切除的皮質(zhì)癌、復發(fā)癌及術后的輔助治療。有消化不適、中樞抑制及運動失調(diào)等不良反應，減少劑量后