腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的基本知識任務(wù)一腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的基本知識學(xué)習(xí)目標(biāo)知識目標(biāo)（1）掌握糖皮質(zhì)激素類藥物的作用及適應(yīng)證；（2）熟悉糖皮質(zhì)激素類藥物的作用機(jī)制與相應(yīng)不良反應(yīng)、用藥注意事項(xiàng)及禁忌證；（3）了解糖皮質(zhì)激素類藥物的分類、代表藥、用法及療程。能力目標(biāo)能識別糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證、禁忌證及藥物的不良反應(yīng)，并實(shí)施預(yù)防和治療措施。案例引導(dǎo)近年來，在臨床上糖皮質(zhì)激素被廣泛使用，濫用現(xiàn)象時(shí)有出現(xiàn)，應(yīng)熟悉糖皮質(zhì)激素作用、應(yīng)用及其不良反應(yīng)帶來的后果及處理方法。案例分析：患者，女，45歲?；枷到y(tǒng)性紅斑狼瘡多年，最近因上呼吸道感染而病情加重，入院后，醫(yī)生給予潑尼松每日1mg/kg，急性期分3次口服，病情穩(wěn)定后改為每日1次，早晨8點(diǎn)頓服，緩解后改為隔日1次。8周后減量，每2周減1片，直至出院。糖皮質(zhì)激素具有抗免疫作用，可以緩解患者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀，達(dá)到治療目的。腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)分泌的各種類固醇的總稱，擔(dān)負(fù)著機(jī)體內(nèi)各種物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用，主要分為三類：①鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoids），由球狀帶分泌，以醛固酮、脫氧皮質(zhì)酮為代表，主要影響水鹽代謝，可用于治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥；②糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCS），由束狀帶分泌，以氫化可的松（皮質(zhì)醇）和可的松（皮質(zhì)素）為代表，主要影響糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝，藥理劑量時(shí)有抗炎、抗免疫、抗內(nèi)毒素、抗休克等作用，可用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全、嚴(yán)重感染、自身免疫性疾病、休克等。其分泌和生成受促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）調(diào)節(jié)（圖6-1-1）；③性激素：由網(wǎng)狀帶所分泌。ACTH圖6-1-1腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)注：CRH—促皮質(zhì)素釋放激素，ACTH一促腎上腺皮質(zhì)激素。一、糖皮質(zhì)激素正常人糖皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性。凌晨開始上升，上午8—10時(shí)氫化可的松的血藥濃度達(dá)高峰（約450nmol/L），隨后逐漸下降，午夜12時(shí)血藥濃度最低（約110nmol/L）。在非應(yīng)激狀態(tài)下成年人氫化可的松的每日分泌量為10?20mg。此晝夜節(jié)律變化主要受ACTH影響，在應(yīng)激狀態(tài)下其分泌量可達(dá)正常的10倍左右。當(dāng)糖皮質(zhì)激素在血中濃度增高時(shí)，與垂體的特異受體結(jié)合，使ACTH的分泌受到抑制。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素主要是可的松和氫化可的松。臨床上應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素多為半合成品，可分為4類（見表6—1—1）。表6—1—1常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較類別藥物比炎（比值，情代謝f比憤）小鹽代謝《比值J/h一汽口服常屈時(shí)F呻短兢氫化可的松111s-ia10—20可的松0.R8—1212,5-2S波尼松3-53.5￡>-612—362.5-10中牧讀職松.尼440.6也?362.5-1D甲演尼松5]0匿512—362-8伸安西龍555^012?362^8續(xù)表類別藥物咐謝（比值）水牡代謝（:比值）/h一次口服常用a/nis地塞米松3036-540.75-L5借他米松器?捎30-35^036—54Q.C-1.2外用林軾訶的松127518-36故爹松4017強(qiáng)18~36【體內(nèi)過程】口服及注射給藥均易吸收，局部用量過大也可致全身作用。主要在肝臟內(nèi)代謝，可的松和潑尼松在肝臟分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而發(fā)揮生物效應(yīng)，故嚴(yán)重肝功能不全的患者宜應(yīng)用氫化可的松或潑尼松龍。肝藥酶誘導(dǎo)劑加快糖皮質(zhì)激素分解，如與苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等合用時(shí)，須增加用量?！咀饔谩刻瞧べ|(zhì)激素類藥物作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程，超生理劑量則具有抗炎、抗免疫等藥理作用。生理作用（1）糖代謝：本類藥物能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。其機(jī)制為：促進(jìn)糖原異生；減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程；減少機(jī)體組織對葡萄糖的利用。（2）蛋白質(zhì)代謝：本類藥物可促進(jìn)淋巴組織、結(jié)締組織、肌肉、脂肪及皮膚等組織的蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)的合成，久用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮、傷口愈合延緩等，阻礙兒童的生長發(fā)育，還可引起負(fù)氮平衡。（3）脂肪代謝：促進(jìn)脂肪分解，抑制其合成。長期使用能增高血膽固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪減少，脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成滿月臉和向心性肥胖。（4）水和電解質(zhì)代謝：有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，產(chǎn)生水鈉潴留、排鉀等作用。增加腎小球?yàn)V過率和拮抗ADH而利尿。久用可引起低鈣血癥，導(dǎo)致骨質(zhì)脫鈣。藥理作用（1）抗炎：對抗各種原因（如物理因素、化學(xué)因素、生理因素、免疫因素等）引起的炎癥均具有強(qiáng)大的非特異性抑制作用。在炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀；在后期可抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止組織粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。但必須注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的防御功能之一，炎癥反應(yīng)后期是組織修復(fù)的重要過程。因此，GCS在抑制炎癥、減輕癥狀的同時(shí)，也降低了機(jī)體的防御功能，可致感染擴(kuò)散及阻礙傷口愈合?？寡鬃饔玫幕緳C(jī)制：GCS與靶細(xì)胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后，影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。（2）抗免疫：對免疫過程的多個環(huán)節(jié)均有抑制作用。治療量：抑制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀。大劑量：干擾體液免疫，使抗體生成減少。（3）抗內(nèi)毒素：能提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，迅速緩解內(nèi)毒素引起的發(fā)熱、昏迷、驚厥、休克等中毒癥狀。這與其穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放和降低下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原的敏感性有關(guān)。對外毒素?zé)o效。（4）抗休克：大劑量具有抗休克作用，其作用機(jī)制與下列因素有關(guān)。①擴(kuò)張痙攣收縮的血管，興奮心臟，加強(qiáng)心肌收縮力；②穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）的形成；③抑制某些致炎因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)，緩解休克癥狀；④提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，緩解中毒癥狀。（5）其他作用：①血液與造血系統(tǒng)。能增強(qiáng)骨髓造血功能，使血液中紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加；大劑量也使血小板和纖維蛋白原增多，縮短凝血時(shí)間；使中性粒細(xì)胞增多，但降低其游走、吞噬等功能；使淋巴組織退化，抑制淋巴細(xì)胞分裂，導(dǎo)致血中淋巴細(xì)胞減少；使血中單核細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞減少。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)。能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常，大劑量可致兒童驚厥。③消化系統(tǒng)：能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化，大劑量可誘發(fā)或加重消化性潰瘍?！緫?yīng)用】替代療法適用于腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和Addison’s病）、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。嚴(yán)重感染或炎癥（1）嚴(yán)重感染：主要用于中毒性感染或同時(shí)伴有休克者，如中毒性細(xì)菌性痢疾、中毒性肺炎、結(jié)核性腦膜炎。糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎、抗毒、抗休克作用，能增強(qiáng)機(jī)體對有害刺激的耐受性，減輕中毒反應(yīng)，有利于患者度過危險(xiǎn)期。必須指出：①糖皮質(zhì)激素?zé)o抗菌作用，且能降低機(jī)體的防御功能，必須合用足量、有效的抗生素；②糖皮質(zhì)激素?zé)o抗病毒作用，一般不用于病毒性感染，用后易致感染擴(kuò)散。（2）防止某些炎癥后遺癥：主要用于重要器官的炎癥，如結(jié)核性腦膜炎、腦膜炎、胸膜炎、睪丸炎及燒傷等，早期使用可防止或減輕粘連及瘢痕形成而引起的功能障礙；對于眼部炎癥，如虹膜炎、角膜炎及視網(wǎng)膜炎等，有迅速消炎止痛、防止角膜混濁和瘢痕粘連的作用；對眼前部炎癥可局部用藥，眼后部炎癥需全身用藥；急性炎癥收效快、復(fù)發(fā)少，慢性炎癥復(fù)發(fā)較多。角膜潰瘍者禁用。自身免疫性疾病、過敏性疾病及異體器官移植后排異反應(yīng)（1）自身免疫性疾?。罕绢愃幱糜谥委燂L(fēng)濕熱、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎病綜合征等，通過抑制免疫反應(yīng)緩解癥狀，但不能根治。一般采取綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應(yīng)。亦用于異體器官移植手術(shù)后以抑制排異反應(yīng)。

（2）過敏性疾?。罕绢愃庍m用于蕁麻疹、枯草熱、血清熱、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克等。在應(yīng)用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥治療嚴(yán)重病例無好轉(zhuǎn)或無效時(shí)，糖皮質(zhì)激素可作為輔助治療藥物。抗休克糖皮質(zhì)激素廣泛用于各種休克的治療，尤其對中毒性休克效佳。感染中毒性休克時(shí)，在有效抗菌藥物治療下，可及早、短時(shí)間突擊使用大劑量糖皮質(zhì)激素，見效后即停藥；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克須結(jié)合病因治療；低血容量性休克，在補(bǔ)液、補(bǔ)充電解質(zhì)或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量的皮質(zhì)激素。血液病糖皮質(zhì)激素可用于急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫瘢的治療，但停藥后易復(fù)發(fā)。局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、銀屑病等都有效。宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松。對天皰瘡及剝脫性皮炎等嚴(yán)重病例仍需全身用藥?！静涣挤磻?yīng)和用藥注意】長期大量應(yīng)用所致的不良反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥（Cushing’ssyndrome，庫欣綜合征）：過量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，患者出現(xiàn)滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、水腫、低鉀血癥、高血壓、糖尿、負(fù)氮平衡、消化性潰瘍等（圖6—1一2）。停藥后可自行消退，必要時(shí)采取低鹽、低糖、高蛋白飲食，以及應(yīng)用降壓藥、降糖藥、氯化鉀等。嚴(yán)重高血壓、高血壓伴有充血性心力衰竭、糖尿病患者禁用。株快等精椅癥狀肌肉類蜻/〔上下肢消犢i呈于?感染腹躲肥肝-骨質(zhì)疏臉（靛時(shí)頡印死〉圖6—1—2長期、大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素藥物引起的不良反應(yīng)示意圖（2）株快等精椅癥狀肌肉類蜻/〔上下肢消犢i呈于?感染腹躲肥肝-骨質(zhì)疏臉（靛時(shí)頡印死〉（3）誘發(fā)或加重潰瘍：糖皮質(zhì)激素藥物可使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃液分泌，降低胃腸黏膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇胃及十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝?；顒有韵詽儭⑿陆改c吻合術(shù)禁用。（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：長期應(yīng)用可引起高血壓和動脈粥樣硬化。高血壓、動脈粥樣硬化患者禁用。（5）肌肉、骨骼并發(fā)癥：表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等。與糖皮質(zhì)激素促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，抑制其合成及增加鈣、磷排泄有關(guān)。骨質(zhì)疏松多見于兒童、老人、絕經(jīng)期婦女，嚴(yán)重者可發(fā)生自發(fā)性骨及股骨頸壞死。因抑制生長激素分泌和造成負(fù)氮平衡，影響兒童生長發(fā)育，對孕婦偶可引起畸胎。骨質(zhì)疏松、骨折、糖尿病患者及孕婦禁用。（6）神經(jīng)精神異常：可出現(xiàn)欣快感、激動、不安、檐妄，個別患者誘發(fā)精神病或癲癇。嚴(yán)重精神病和癲癇禁用。（7）誘發(fā)青光眼和白內(nèi)障：大劑量長期應(yīng)用可使眼內(nèi)壓增高。停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：長期應(yīng)用尤其是連續(xù)給藥的患者，減量過快或突然停藥時(shí)，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全。少數(shù)患者遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況（如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等）時(shí)可發(fā)生腎上腺危象，出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時(shí)搶救。預(yù)防措施：①避免長期用藥；②長期用藥時(shí)停藥應(yīng)逐漸減量；③停藥前后給予ACTH；④停藥后1年內(nèi)遇到應(yīng)激情況（如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等）時(shí)應(yīng)及時(shí)給予足量糖皮質(zhì)激素。（2）反跳現(xiàn)象，指患者癥狀基本控制后，突然停藥或減量過快，引起原病復(fù)發(fā)或惡化的現(xiàn)象。其原因可能是患者對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴性或疾病癥狀尚未被完全控制。此時(shí)常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量至停藥，不可突然停藥?！窘勺C】對病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌存在，仍不得不用。待病情穩(wěn)定后，應(yīng)盡早停藥或減量。禁忌證包括：心臟病或急性心力衰竭、嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重精神病和癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、骨質(zhì)疏松、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥、糖尿病、青光眼、角膜潰瘍、妊娠、抗菌藥物不能控制的感染（如水痘、麻疹、全身性真菌感染）【用法與療程】大劑量突擊療法用于嚴(yán)重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次可靜滴200?300mg，一日量可達(dá)1g以上，療程不超過3?5日。一般劑量長期療法用于腎病綜合征、結(jié)締組織病、頑固性支氣管哮喘、中心視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細(xì)胞白血病等。開始口服潑尼松10?20mg（或相應(yīng)劑量的其他糖皮質(zhì)激素），每日3次。起效后，逐漸減量至最小維持量，持續(xù)數(shù)月。皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，每日上午8-10時(shí)為分泌高潮，隨后逐漸下降，午夜12時(shí)為分泌低潮（圖6-1-3）。臨床上用藥可隨這種節(jié)律進(jìn)行，在長期療法中對某些慢性病采用隔日一次給藥法，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。此時(shí)正值激素的正常分泌高峰，對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制最輕，不良反應(yīng)可降至最低。目前維持量用法有兩種。

圖6-1-3ACTH和氫化可的松的晝夜節(jié)律性變化每日晨給藥法：采用短效的可的松或氫化可的松，于每日7—8時(shí)一次給藥。隔日給藥法：采用潑尼松或潑尼松龍隔日一次，于早晨7—8時(shí)給藥。已證明，外源性皮質(zhì)激素類藥物對垂體一腎上腺皮質(zhì)軸的抑制性影響，在早晨最小，在午夜最大。小劑量替代療法用于腦垂體功能減退癥、艾迪生病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后，一般給予可的松12.5?25mg/d或氫化可的松10?20mg/d。二、鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids)主要有醛固酮和去氧皮質(zhì)酮兩種。以醛固酮為主的鹽皮質(zhì)激素的分泌主要受腎素一血管緊張素系統(tǒng)以及血K+、血Na+濃度的調(diào)節(jié)。當(dāng)失血、失水、血K+升高或血Na+降低時(shí)，可通過腎小球旁壓力感受器和鈉敏感受器促進(jìn)腎小球旁細(xì)胞釋放腎素，進(jìn)而腎素一血管緊張素II直接刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成和分泌醛固酮，以維持機(jī)體的水及電解質(zhì)平衡?！咀饔门c應(yīng)用】具有留鈉排鉀作用，可促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管和集合管對Na+的主動重吸收，伴有Cl-和水的重吸收，同時(shí)使K+和H+排出增加。去氧皮質(zhì)酮與糖皮質(zhì)激素作為替代療法，治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，以糾正患者失鈉、失水和鉀潴留等，恢復(fù)水和電解質(zhì)平衡?！静涣挤磻?yīng)和用藥注意】過量或長期使用易引起水鈉潴留、高血壓、心臟擴(kuò)大和低鉀血癥。三、促腎上腺皮質(zhì)激素促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno—cortico—tropichormone，ACTH)是垂體分泌的含有39個氨基酸殘基的多肽。臨床所用ACTH多從牛、羊、豬垂體提取制得，易引起過敏反應(yīng)。其作用是促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)增生、合成和分泌糖皮質(zhì)激素，以維持腎上腺皮質(zhì)正常的形態(tài)和功能，ACTH缺乏將引起腎上腺皮質(zhì)萎縮、功能不全。由于作用間接，所以顯效較慢，并且需在腎上腺皮質(zhì)功能完好時(shí)方能發(fā)揮作用。一般給藥后2h才顯效，難以應(yīng)急。臨床上主要用于檢測腺垂體一腎上腺皮質(zhì)功能水平及長期使用糖皮質(zhì)激素停藥前后功能水平，以防止發(fā)生皮質(zhì)功能不全。四、皮質(zhì)激素抑制藥米托坦（mitotane）能選擇性作用于束狀帶及網(wǎng)狀帶，使其萎縮、壞死。用于不可切除的皮質(zhì)癌、復(fù)發(fā)癌及術(shù)后的輔助治療。有消化不適、中樞抑制及運(yùn)動失調(diào)等不良反應(yīng)，減少劑量后