子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的病理特征、治療及預(yù)后特點,腫瘤學(xué)論文

子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的病理特征、治療及預(yù)后特點,腫瘤學(xué)論文摘要：目的：討論宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌〔NECC〕的臨床病理特征、治療及預(yù)后特點。方式方法：回首收集2008年5月至2021年11月北京大學(xué)人民醫(yī)院收治的17例NECC患者的臨床病例資料，采用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗進行生存分析。結(jié)果：患者年齡32~64歲，平均〔50.38.0〕歲，中位年齡49歲。腫瘤直徑0.2～9cm，平均〔2.92.2〕cm。單純神經(jīng)內(nèi)分泌癌8例，鱗狀細胞癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化2例，腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化3例，腺鱗癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化2例，宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變伴神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例。16例行根治性手術(shù)者，華而不實5例接受新輔助化療，5例術(shù)后輔助化療，7例術(shù)后接受放療；余1例未手術(shù)者接受放化療。15例患者獲得最終隨訪，隨訪時間2~119個月。16例手術(shù)患者中，12例無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；1例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移〔肝腰椎轉(zhuǎn)移〕但仍存活；3例死于多發(fā)轉(zhuǎn)移所致的多器官功能衰竭〔2例肝、腰椎轉(zhuǎn)移，1例腹腔、心膈角多發(fā)淋逢迎轉(zhuǎn)移〕；1例未手術(shù)患者〔IVb期〕隨訪22個月因多器官功能衰竭死亡。單因素分析顯示，年齡〔40歲〕、腫瘤直徑〔4cm〕、盆腔淋逢迎轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤、術(shù)后放療、輔助化療、新輔助化療、FIGO分期〔IIa期〕均不是影響患者預(yù)后的危險因素。結(jié)論：NECC發(fā)病率低，惡性程度高，確診依靠于病理，病因及影響預(yù)后因素需進一步討論。廣泛子宮切除+雙附件+盆腔和(或)腹主動脈旁淋逢迎切除是早期患者的主要治療方案，輔助化療具有重要意義。本文關(guān)鍵詞語：宮頸腫瘤;神經(jīng)內(nèi)分泌癌;治療;預(yù)后;Abstract：Objective:Todiscusstheclinicopathologicalfeatures,treatmentandprognosisofneuroendocrinecarcinomaofthecervix(NECC).Methods:Clinicalcasedatasof17NECCpatientsadmittedtoPekingUniversityPeoplesHospitalfromMay2008toNov.2021wereretrospectivelycollected.SurvivalanalysiswasperformedbyKaplan-meiermethodandLog-ranktest.Results:Thepatientswere32to64yearsold,withanaverageageof(50.38.0)yearsoldandamedianageof49yearsold.Thetumordiameterwas0.2~9cm,withanaverageof(2.92.2)cm.Therewere8casesofpureneuroendocrinecarcinoma,2casesofsquamouscellcarcinomawithneuroendocrinedifferentiation,3casesofadenocarcinomawithneuroendocrinedifferentiation,2casesofadenocarcinomawithneuroendocrinedifferentiation,and2casesofhigh-gradesquamousintraepitheliallesionofthecervixwithneuroendocrinecarcinoma.Amongthe16patientsundergoingradicalsurgery,5receivedneoadjuvantchemotherapy,5receivedpostoperativeadjuvantchemotherapy,7receivedpostoperativeradiotherapy,andtheremaining1receivedradiochemotherapy.Fifteenpatientswerefinallyfollowedupfor2~119months.Amongthe16patients,12hadnorecurrenceormetastasis.1patientsurvivedwithdistantmetastasis(hepaticandlumbarmetastasis).Threepatientsdiedofmultipleorganfailurecausedbymultiplemetastases(2patientswithliverandlumbarmetastases,1patientwithmultiplelymphnodemetastasesinabdominalcavityanddiaphragmaticAngle).Oneunoperatedpatient(IVbstage)diedofmultipleorganfailureafter22monthsoffollow-up.Univariateanalysisshowedthatage(40yearsold),tumordiameter(4cm),pelviclymphnodemetastasis,lymphaticandvasculargapinfiltration,postoperativeradiotherapy,adjuvantchemotherapy,neoadjuvantchemotherapy,FIGOstage(IIastage)werenotriskfactorsaffectingtheprognosisofpatients.Conclusion:TheincidenceofNECCislow,thedegreeofmalignancyishigh,thediagnosisdependsonpathology,andtheetiologyandprognosticfactorsofpatientsneedmoremedicalhistoryanalysistofurtherexplore,extensivehysterectomy+bilateraladnexa+pelvicand/orpara-aorticlymphnoderesectionisthemaintreatmentplanforearlypatients,andadjuvantchemotherapyisofgreatsignificance.Keyword：Cervicaltumor;Neuroendocrinecarcinoma;Treatment;Theprognosis;宮頸癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，以鱗癌為主，其次是腺癌，其5年總生存率大于65%。子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrinecarcinomaofthecervix,NECC)是一種罕見的子宮頸癌的組織學(xué)變異，組織病理學(xué)類似于肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但預(yù)后不同，約占所有子宮頸癌的1%~1.5%。NECC的預(yù)后明顯差于一樣分期的宮頸鱗狀細胞癌及腺癌，5年總生存率約30%[1,2]。本研究通過回首分析北京大學(xué)人民醫(yī)院收治的17例NECC的病例資料，旨在討論NECC的臨床病理特征、治療及預(yù)后特點。1、資料與方式方法1.1、研究對象回首分析2008年5月至2021年11月北京大學(xué)人民醫(yī)院收治的17例NECC的病例資料17例NECC患者的年齡32~64歲，40歲16例，中位年齡49歲，平均〔50.38.0〕歲。首發(fā)異常感覺和狀態(tài)為接觸性陰道出血10例；陰道排液2例；查體發(fā)現(xiàn)宮頸病變5例。腫瘤直徑0.2～9cm，腫瘤直徑4cm5例，平均〔2.92.2〕cm。7例患者術(shù)前篩查HPV均為陽性，但未進一步分型。1.2、診斷患者術(shù)前均行陰道鏡檢查及宮頸組織活檢，病理標(biāo)本經(jīng)病理科高年資醫(yī)師閱片審核，7例確診為NECC，與術(shù)后病理診斷符合率41.2%；免疫組化CgA〔+〕3例，Syn〔+〕16例，CD56〔+〕14例，Ki-67＞70%15例。1.3、治療17例患者中，13例行廣泛子宮+雙側(cè)附件+盆腔淋逢迎和〔或〕腹主動脈旁淋逢迎切除術(shù)，2例行全子宮+單側(cè)附件+盆腔淋逢迎切除，1例行全子宮+盆腔淋逢迎切除+雙附件移位，1例為IV期未行手術(shù)。術(shù)前接受新輔助化療者5例，術(shù)后僅輔助化療者5例，術(shù)后行輔助放化療者7例。5例行新輔助化療患者的腫瘤直徑均大于2cm，華而不實3例直徑4cm，1例為IIb期，均行順鉑為主的化療方案2療程，包括BIP〔博萊霉素+異環(huán)磷酰胺+順鉑〕、BEP〔博萊霉素+和樂生+順鉑〕、TP〔紫杉醇+順鉑〕、EP〔順鉑+依托泊苷〕。12例術(shù)后行輔助化療者，均有腫瘤侵及宮頸間質(zhì)大于1/2或有淋巴脈管浸潤，術(shù)后化療方案不盡一致，但均是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，包括BIP〔博萊霉素+異環(huán)磷酰+順鉑、EP〔依托泊甘+順鉑〕、PF〔氟尿嘧啶+順鉑〕及TP〔紫杉醇+順鉑〕。術(shù)后行輔助放療的患者，腫瘤侵及陰道斷端或深肌層或淋巴脈管內(nèi)癌栓，行盆腔和或腹主動脈旁放射治療。1.4、隨訪采用隨訪并追蹤病歷資料，隨訪截至2022年5月。統(tǒng)計患者的總生存期〔overallsurvival，OS〕及疾病無進展生存期〔disease-freesurvival，DFS〕。1.5、統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件，以Kaplan-Meier法構(gòu)建生存曲線，采用Log-rank檢驗進行不同亞組生存率的比擬。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2、結(jié)果2.1、病理及分期患者FIGO分期：Ia期1例，Ⅰb1期7例，Ⅰb2期3例，Ⅱa1期3例，IIb期1例，Ⅲb期1例，IVb期1例。17例中單純神經(jīng)內(nèi)分泌癌8例，鱗狀細胞癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化2例，腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化3例，腺鱗癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化2例，宮頸鱗狀上皮高級別內(nèi)病變伴神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例。免疫組化結(jié)果顯示，突觸素〔Syn〕、嗜鉻粒素A〔CgA〕、CD56的陽性率分別為94.1%〔16/17〕、17.6%〔3/17〕、82.4%〔14/17〕。2.2、隨訪結(jié)果17例患者中死亡5例，術(shù)后失訪2例，隨訪時間2~119個月，中位隨訪時間25個月。17例患者中16例接受手術(shù)，1例未手術(shù)。16例手術(shù)患者中12例無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；1例已轉(zhuǎn)移但仍存活〔肝腰椎轉(zhuǎn)移〕；3例已死于多發(fā)轉(zhuǎn)移所致的多器官功能衰竭〔2例出現(xiàn)肝、腰椎轉(zhuǎn)移，1例腹腔、心膈角多發(fā)淋逢迎轉(zhuǎn)移〕。1例未手術(shù)患者〔IVb期〕隨訪22個月因多器官功能衰竭死亡?；颊叩呐R床資料及隨訪記錄，見表1。表1NECC患者的臨床特征及診療隨訪情況2.3、生存分析平均生存時間(36.447.4)個月，中位生存時間30.0個月；平均無進展時間(34.067.5)個月，中位無進展生存時間26.50個月。5例死亡患者中，2例行單純手術(shù)治療，術(shù)后未行輔助治療，后遠處轉(zhuǎn)移而死亡；1例患者IIIb期長期生存，可能與患者年輕，根治性手術(shù)治療及術(shù)后規(guī)范的輔助放化療相關(guān)。Log-rank檢驗提示,年齡〔40歲〕、腫瘤直徑〔4cm〕、盆腔淋逢迎轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤、術(shù)后放療、輔助化療、新輔助化療及FIGO分期均不能影響NECC患者預(yù)后，見表2。表2單因素預(yù)后分析3、討論3.1、流行病學(xué)及病因NECC是宮頸惡性腫瘤的罕見病理類型，占0.5%~1%，因其易發(fā)生早期血性或淋巴轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[3]。文獻報道，NECC可能與HPV感染有關(guān)。但有研究發(fā)現(xiàn)，NECC均與HPV感染無明確相關(guān)性[4,5]。本研究中的7例患者篩查宮頸HPV均顯示感染，但未進一步分型，HPV感染及其亞型與NECC能否有關(guān)需進一步研究。除HPV病毒外，其他病原微生物感染及慢性炎癥等能否與癌變有關(guān)需進一步研究。3.2、臨床病理特征NECC的臨床表現(xiàn)與其他病理類型的宮頸癌無異，主要表現(xiàn)為接觸性陰道出血、陰道排液或?qū)m頸腫物；僅極少數(shù)患者以低血糖、Cushing綜合征、癌旁綜合征等神經(jīng)內(nèi)分泌異常感覺和狀態(tài)為主要臨床表現(xiàn)[6]。本研究中17例患者，有接觸性陰道出血者10例，陰道排液者2例，查體發(fā)現(xiàn)宮頸病變者5例，均經(jīng)宮頸活組織病理學(xué)檢查明確診斷。NECC的診斷主要依靠病理檢查，并需結(jié)合免疫組化結(jié)果。免疫組化染色是診斷及鑒別診斷NECC重要的輔助手段，一般以為1種上皮性標(biāo)記物陽性〔CEA／EMA／CKpan等〕加至少2種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物〔CD56／NSE／突觸素/CgA等〕陽性即具有確診意義，華而不實以CD56敏感度最高，突觸素和CgA的特異度最好[7]。有研究以為，NECC來源于宮頸上皮內(nèi)具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的多全能干細胞，這很好地解釋了NECC常合并宮頸鱗癌或腺癌，以及宮頸鱗癌或腺癌中出現(xiàn)部分神經(jīng)內(nèi)分泌分化的現(xiàn)象[8]。本研究中單純宮頸神經(jīng)內(nèi)分癌8例，腺鱗癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化2例，鱗癌伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化者2例，腺癌伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化者3例，宮頸高級別上皮內(nèi)病變伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化者2例。陰道鏡病理與術(shù)后病理診斷一致率41.2%，部分患者術(shù)前宮頸活檢未診斷NECC可能與陰道鏡取材部位不典型、取材標(biāo)本過少、閱片者的經(jīng)歷體驗等有關(guān)；部分患者呈低分化或混合細胞型，需免疫組化協(xié)助診斷。3.3、治療及預(yù)后當(dāng)前，NECC尚無統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，多參考宮頸鱗狀細胞癌或腺癌或肺小細胞癌的治療。2018年婦科腫瘤協(xié)會〔SGO〕和2020年世界婦科癌癥組織〔GCIG〕建議，對于各期NECC推薦聯(lián)合治療，手術(shù)聯(lián)合放化療有助于提高患者遠期生存率[9,10,11]。在化療方面，SGO建議依托泊苷/鉑類藥物為主的化療。研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗有助于延長患者的PFS和OS[12,13]。本研究接受新輔助化療的5例患者化療方案均含有鉑類藥物；16例行手術(shù)治療的患者中，12例行術(shù)后輔助化療，除2例化療方案不詳外，其余10例化療方案中均含有鉑類藥物。大部分NECC患者易發(fā)生早期侵襲和轉(zhuǎn)移，晚期常見轉(zhuǎn)移部位為盆腔、骨骼、肝臟、肺和腦[14]。本研究17例患者中，5例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，1例IV期發(fā)生多發(fā)淋逢迎及腹腔臟器轉(zhuǎn)移，但其余4例I期或II期患者在術(shù)后也發(fā)生淋逢迎或者肝、腰椎轉(zhuǎn)移，提示該病即便早期也有遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，預(yù)后較差。由于該病罕見，大多數(shù)病例報道的規(guī)模較小，且來自單一機構(gòu)，預(yù)后相關(guān)因素，如腫瘤大小、淋逢迎轉(zhuǎn)移、分期、切緣狀態(tài)、吸煙和年齡等，報道結(jié)果不一[15,16,17]。本研究17例NECC經(jīng)K-M生存分析發(fā)現(xiàn)，年齡〔40歲〕、腫瘤直徑〔4cm〕、盆腔淋逢迎轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤、術(shù)后放療、輔助化療、新輔助化療對預(yù)后的影響均無顯著統(tǒng)計學(xué)意義，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。進一步研究可聯(lián)合多個中心進行回首性NECC病例分析，以期得到愈加真實客觀的研究結(jié)論。綜上所述，當(dāng)前對于NECC的認識局限于回首性病例分析，由于該病發(fā)病率低，可研究病例數(shù)少，無法進行大規(guī)模前瞻性研究，對于該病的早期診斷和治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前多采用以手術(shù)為主的聯(lián)合治療，對于期別較晚的患者，可行新輔助化療后在進行手術(shù)治療?；蛲蛔儥z測及靶向藥物為該病的治療提供了新的思路及方式方法。以下為參考文獻[1]GadducciA,CarinelliS,AlettiG.Neuroendrocrinetumorsoftheuterinecervix:atherapeuticchallengeforgynecologiconcologists[J].GynecolOncol,2021,144(3):637-646[2]BurzawaJ,GonzalesN,FrumovitzM.Challengesinthediagnosisandmanagementofcervicalneuroendocrinecarcinoma[J].ExpertRevAnticancerTher,2021,15(7):805-810[3]AbelerVM,Kj?rstadKE.Clearcellcarcinomaoftheendometrium:ahistopathologicalandclinicalstudyof97cases[J].GynecolOncol,1991,40(3):207217[4]FrumovitzM.Small-andlarge-cellneuroendocrinecervicalcancer[J].Oncol(WillistonPark)，2021，30〔1〕：70+77-78+93[5]SiriaunkgulS，UtaipatU，SuwiwatS，etal.PrognosticvalueofHPV18DNAviralloadinpatientswithearly-stageneuroendocrinecarcinomaoftheuterinecervix[J].AsianPacJCancerPrev，2020，13〔7〕：3281-3285.[6]CohenJG，KappDS，ShinJY，etal.Smallcellcarcinomaofthecervix:treatmentandsurvivaloutcomesof188patients[J].AmJObstetGynecol，2018，203〔4〕：347.e1-e6[7]EmersonRE，MichaelH，WangM，etal.Cervicalcarcinomaswithneuroendocrinedifferentiation：areportof28caseswithimmunohistochemicalanalysisandmoleculargeneticevidenceofcommonclonaloriginwithcoexistingsquamousandadenocarcinomas［J］.IntJGynecolPathol，2021，35〔4〕：372-384[8]ReigCastillejoA，MembriveConejoI，F(xiàn)oroArnalotP，etal．Neuroendocrinesmallcellcarcinomaoftheuterinecervix［J］．ClinTranslOncol，2018，12(7):512-513[9]EmbryJR，KellyMG，PostMD，etal.Largecellneuroendocrinecarcinomaofthecervix:prognosticfactorsandsurvivaladvantagewithplatinumchemotherapy[J].GynecolOncol，2018，120〔3〕：444-448[10]ZaidT，BurzawaJ，Basen-EngquistK，etal.Useofsocialmediatoconductacross-sectionalepidemiologicandqualityoflifesurveyofpatientswithneuroendocrinecarcinomaofthecervix:afeasibilitystudy[J].GynecolOncol，2020，132〔1〕：149-153[11]NagaoS，MiwaM，MaedaN，etal.Clinicalfeaturesofneuroendocrinecarcinomaoftheuterinecervix:asingle-institutionretrospectivereview[J].IntJGynecolCancer，2021，25〔7〕：1300-1305[12]BizzarriN，GhirardiV，AlessandriF，etal.Bevacizumabforthetreatmentofcervicalcancer[J].ExpertOpinBiolTher，2021，16〔3〕：407-419[13]JaysonGC，KerbelR，EllisLM，etal