尼氟滅酸在各類疾病中的藥理作用探討,藥理學論文

尼氟滅酸在各類疾病中的藥理作用探討,藥理學論文摘要：尼氟滅酸是臨床常用的非甾體類抗炎藥,其機制是抑制環(huán)氧合酶2的活性,消炎、鎮(zhèn)痛效果強于其他的非甾體類藥物和水楊酸類藥物,同時它還是氯離子通道的阻斷劑。研究顯示,尼氟滅酸能夠緩解肺動脈高壓,減輕支氣管哮喘,抑制腫瘤細胞的增殖及轉(zhuǎn)移。本文就尼氟滅酸的新增藥理作用進行綜述。本文關(guān)鍵詞語：尼氟滅酸;氯通道阻斷劑;藥理作用;肺動脈高壓;哮喘;腫瘤;尼氟滅酸是一種臨床廣泛應用的非甾體類抗炎藥,其藥理作用主要是抑制環(huán)氧合酶2的活性[1]。臨床上用于治療風濕類關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)和緩解一些手術(shù)后的疼痛[2],其消炎、鎮(zhèn)痛作用強于其他的非甾體類藥物和水楊酸類藥物。不良反響多為胃腸道反響,但在風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療中沒有明顯的副作用,并表現(xiàn)良好的胃耐受性。研究顯示,尼氟滅酸不僅具有消炎、鎮(zhèn)痛的作用,還是氯離子通道的阻斷劑,能夠阻斷鈣激活的氯離子通道(calcium-activatedchloridechannels,CaCC)、容量調(diào)節(jié)性氯離子通道(volume-regulatedanionchannels,VRAC)和囊性纖維跨膜電導調(diào)節(jié)體等。進而在肺動脈高壓(pulmonaryarteryhypertension,PAH)、支氣管哮喘、腫瘤、神經(jīng)性疼痛和真菌感染等疾病的治療中有一定的效果。1、尼氟滅酸在PAH方面的作用PAH是由于各種原因引起肺動脈壓異常增高的一種疾病,慢性阻塞性肺疾病是我們國家PAH發(fā)病的主要原因[3]。PAH會使肺循環(huán)發(fā)生障礙、右心負荷增高,甚至出現(xiàn)右心衰竭而導致死亡[4]。PAH的主要病理改變是肺血管收縮和血管重構(gòu)。華而不實,肺血管收縮是由于內(nèi)皮細胞受損并釋放大量縮血管物質(zhì)而導致,血管重構(gòu)是由平滑肌細胞和成纖維細胞等過度增生而導致[5]。1.1、低氧性肺動脈高壓與CaCC低氧性肺動脈高壓(hypoxicpulmonaryhypertension,HPH)是PAH中一種常見的類型。當前有研究表示清楚HPH患者細胞中Ca2+濃度較正常血壓者細胞中高,而肺動脈平滑肌細胞(pulmonaryarterysmoothmusclecells,PASMCs)上有大量CaCC,CaCC很容易被激活。長期的低氧使內(nèi)皮細胞損傷,內(nèi)皮細胞釋放多種生物活性物質(zhì),如內(nèi)皮素-1、血栓素、5-羥色胺和血管緊張素Ⅱ等[6]。這些生物活性物質(zhì)和PASMCs上的受體結(jié)合,激活G蛋白偶聯(lián)受體,使三磷酸肌醇作用于三磷酸肌醇受體通道,促進肌漿網(wǎng)釋放Ca2+,Ca2+增加能夠激活CaCC,Cl-外流,細胞去極化。當細胞去極化到達一定程度時激活電壓門控的鈣離子通道,Ca2+內(nèi)流,細胞內(nèi)的Ca2+進一步增加,Ca2+和鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)結(jié)合進而使細胞收縮[5,6,7,8,9]。內(nèi)皮細胞釋放的生物活性物質(zhì)可以以通過與PASMCs上的受體結(jié)合,直接激活電壓門控的鈣離子通道,使Ca2+內(nèi)流,Ca2+和CaM結(jié)合導致細胞收縮[5,10]。還有研究以為低氧、高二氧化碳的環(huán)境可直接使PASMCs通透性增加,使Ca2+內(nèi)流,Ca2+激活CaCC,Cl-外流,細胞持續(xù)去極化,Ca2+內(nèi)流增加,Ca2+和CaM結(jié)合,激活收縮蛋白,導致PASMCs收縮[8,9]。尼氟滅酸作為CaCC的阻斷劑,使Cl-外流減少,細胞停止去極化,進而使Ca2+內(nèi)流減少,與CaM結(jié)合能力降低,PASMCs收縮減弱。另外,還有研究發(fā)現(xiàn)尼氟滅酸能夠使TMEM16A的表示出下降,TMEM16A是CaCC的主要組成蛋白[11,12,13]。以上均表示清楚尼氟滅酸作為CaCC的阻斷劑,能夠緩解PASMCs的收縮。1.2、HPH與MAPK/ERK信號通路絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)在真核細胞普遍表示出,通過MAPK/ERK信號通路與細胞增殖、凋亡密切相關(guān)。盛文超等[8,14]的研究發(fā)現(xiàn)低氧使細胞內(nèi)Ca2+濃度增加,Ca2+激活MAPK/ERK信號通路,促使PASMCs增殖。尼氟滅酸能夠抑制MAPK的表示出進而抑制細胞增殖。2、尼氟滅酸在支氣管哮喘方面的作用支氣管哮喘是一種慢性炎癥疾病,主要臨床異常感覺和狀態(tài)為反復發(fā)作的喘息、胸悶、咳嗽和氣促,這主要與纖毛細胞和克拉拉細胞化生為杯狀細胞有關(guān)[15]。杯狀細胞增加使氣道分泌太多黏液,導致氣道敏感度增加,進而在微小的刺激下,使哮喘發(fā)作。假如哮喘診治不及時,就會導致氣管不可逆性地縮窄和氣道重塑,使病情加重,甚至死亡。2.1、杯狀細胞分泌及凋亡與CaCC在正常情況下,杯狀細胞分泌少量黏液是對氣道的保衛(wèi)。但是,黏液過高的分泌就是一種病理狀態(tài),也被以為是哮喘最主要的病理改變[16]。那么,誘導杯狀細胞凋亡和降低杯狀細胞的分泌能力就成為治療哮喘重要的研究方向。當前研究發(fā)現(xiàn),哮喘患者氣道上皮細胞CaCC的表示出水平均高于正常人,且與杯狀細胞的數(shù)量呈正相關(guān)[17],講明CaCC主要在新增的杯狀細胞上表示出增加。TMEM16A作為CaCC的構(gòu)造蛋白,能夠調(diào)節(jié)多種生理活動,如黏液蛋白的分泌[18]。三磷酸尿苷(UTP)是一種介質(zhì),UTP與杯狀細胞膜上的P2Y2受體結(jié)合,使細胞內(nèi)Ca2+增加,Ca2+和CaM結(jié)合,黏液蛋白分泌增加。尼氟滅酸通過抑制UTP,減少黏液蛋白的分泌,使氣道反響性降低,緩解哮喘[19]。除此之外,當有過敏源刺激時,肥大細胞發(fā)生脫顆粒,釋放組胺、白三烯和白介素-13等生物活性物質(zhì),引起組織水腫,平滑肌收縮,氣道高反響和狹窄,患者呼吸困難。有研究發(fā)現(xiàn)CaCC是一種分泌型的非完好膜蛋白,尼氟滅酸能夠通過阻斷CaCC抑制組胺和白介素-13的釋放,抑制細胞脫顆粒,緩解哮喘[16,19]。研究發(fā)現(xiàn)Bax的陽性率和杯狀細胞的凋亡數(shù)呈正相關(guān),尼氟滅酸能夠使促凋亡蛋白Bax高表示出誘導杯狀細胞凋亡[16]。另外,Kondo等[19]的研究發(fā)現(xiàn)尼氟滅酸能夠通過抑制杯狀細胞出胞作用,降低哮喘小鼠氣道的黏液高分泌,進而減輕哮喘。2.2、氣道重塑與c-fos研究表示清楚c-fos在哮喘患者的氣道平滑肌細胞(airwaysmoothmusclecell,ASMC)中高表示出,而在正常細胞中低表示出[20]。ASMC增殖能夠?qū)е職獾乐厮?當有炎癥、缺氧、疼痛等刺激出現(xiàn)時,c-fos的表示出能力增加,原癌基因和抑癌基因表示出失衡。c-fos是組成Fos家族中的一員,Fos家族編碼的蛋白與Jun家族編碼的蛋白組成激活蛋白-1。激活蛋白-1結(jié)合在特定的DNA序列上調(diào)控細胞的增殖周期[21]。研究表示清楚,c-fos不僅能夠使ASMC增殖,還介入了炎性介質(zhì)如組胺、前列腺素、白三烯等的釋放。這些炎性介質(zhì)會使氣道的反響性增加,還會導致氣道損傷,使氣道處于不斷地損傷-修復狀態(tài),加重氣道重塑。研究發(fā)現(xiàn)尼氟滅酸能夠抑制大鼠氣道平滑肌細胞原癌基因c-fos的表示出[20],這表示清楚尼氟滅酸在抑制ASMC增殖、防治氣道重塑方面有重要作用。3、尼氟滅酸在腫瘤方面的作用3.1、腫瘤與離子通道Ca2+的平衡失調(diào)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著極其重要的作用。當細胞內(nèi)Ca2+增加時,Ca2+與CaM結(jié)合,是多種信號轉(zhuǎn)導的共同通路,包括細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。CaCC不僅能夠調(diào)控細胞內(nèi)外的Cl-濃度,還能夠間接影響細胞內(nèi)外的Ca2+濃度。尼氟滅酸作為一種CaCC的非特異性阻斷劑,使細胞內(nèi)Cl-外流減少,細胞停止去極化,電壓門控的鈣通道就不能激活,Ca2+內(nèi)流減少,缺乏以激活接下來的信號通路。Turner等[22]以為Cl-、K+和Ca2+在細胞體積的變化中發(fā)揮主要功能。細胞在有絲分裂前,體積并不是逐步增大,而是發(fā)生凝結(jié),此經(jīng)過稱為有絲分裂前凝集(premitoticcondensation,PMC),使細胞體積縮小,質(zhì)膜增厚。當Cl-通過VRAC外流時,細胞內(nèi)的水也隨外流,導致PMC發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),尼氟滅酸能夠通過阻斷VRAC抑制PMC的發(fā)生,進而抑制細胞增殖。凋亡性細胞容積減小被以為是細胞發(fā)生凋亡的早期表現(xiàn)。研究以為凋亡性細胞容積減小與Cl-通過VRAC外流有關(guān),Cl-外流導致水外流,引起細胞體積減少。除此之外,有研究發(fā)現(xiàn),在細胞的遷移和侵襲經(jīng)過中,細胞體積也會發(fā)生變化。當細胞處于低滲溶液時,水在浸透壓的作用下流入細胞內(nèi),細胞腫脹到達一定程度時激活VRAC,Cl-和水外流,細胞體積恢復,此經(jīng)過稱為細胞調(diào)節(jié)性細胞容積減小。有研究表示清楚,藥物阻斷調(diào)節(jié)性細胞容積減小后,細胞遷移和浸潤停止[23]。研究發(fā)現(xiàn),尼氟滅酸作為CaCC和VRAC的阻斷劑,抑制細胞的增殖和侵襲,促進細胞的凋亡,對腫瘤有一定的治療作用。3.2、腫瘤與MAPK/ERK信號通路研究發(fā)現(xiàn)尼氟滅酸不僅能夠抑制人鼻咽癌cne2-2z細胞的增殖,還能夠促進cne2-2z細胞的凋亡,并對cne2-2z細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有一定的抑制作用[24]。尼氟滅酸能夠和ERK1結(jié)合,阻斷其發(fā)揮作用,進而阻斷MAPK/ERK信號通路,影響cne2-2z細胞的增殖和凋亡。另外,MAPK/ERK信號通路被抑制,導致MMP9和MMP2的活性減弱,抑制cne2-2z細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。MMP9和MMP2是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)中的研究比擬多的兩種,MMPs能夠降解腫瘤細胞周圍的基質(zhì),為腫瘤細胞的侵襲掃清障礙[25]。研究發(fā)現(xiàn)尼氟滅酸還能夠抑制腎癌細胞的增殖[26],抑制卵巢癌和乳腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移[27]。這些結(jié)果都表示清楚尼氟滅酸能夠作為抗腫瘤的候選藥物。4、尼氟滅酸的其他藥理作用神經(jīng)性疼痛是由-氨基丁酸介導的突觸前抑制減少所致,細胞損傷后釋放的介質(zhì)如組胺、ATP、5-羥色胺等都會使疼痛加重。當炎癥存在時,會使細胞內(nèi)Ca2+增加,激活CaCC,Cl-外流,細胞興奮性增加,疼痛加劇[13]。Wang等[28]研究表示清楚尼氟滅酸能夠抑制炎性介質(zhì)的釋放,阻斷CaCC,緩解神經(jīng)性病理疼痛。除此之外,Stani等[29]的研究表示清楚尼氟滅酸通過抑制氧化磷酸化,使ATP生成減少,抑制真菌的有氧氧化和生長,因而尼氟滅酸可能成為一種新型殺菌劑。我們國家已經(jīng)步入老齡化社會,PAH、支氣管哮喘和腫瘤都成為老年人的好發(fā)病和常見病。老年人身體機能減弱,對藥物耐受力差,不良反響多,因而開發(fā)愈加安全可靠的治療藥物是維持老年人健康的一個重要途徑。尼氟滅酸作為解熱鎮(zhèn)痛藥物,通過抑制環(huán)氧合酶2發(fā)揮作用,能夠抑制多種氯通道,在分子水平改變一些物質(zhì)的基因表示出,進而減少腫瘤細胞增殖及轉(zhuǎn)移、促進腫瘤細胞的凋亡、緩解PAH及哮喘,治療神經(jīng)性疼痛和抑制真菌的生長。以下為參考文獻[1]ABOUZIDKA,KHALILNA,AHMEDEM,etal.Synthesisandbiologicalevaluationofnewheteroarylcarboxylicacidderivativesasanti-inflammatory-analgesicagents[J].ChemPharmBull(Tokyo),2020,61(2):222-228.[2]KUCHERENKOYV,LANGF.NiflumicacidaffectsstoreoperatedCa2+-permeable(SOC)andCa2+-dependentK+andCl-ionchannelsandinducesapoptosisinK562cells[J].JMembrBiol,2020,247(7):627-638.[3]徐美榮.肺動脈高壓發(fā)病機制和藥物治療進展[J].湖北科技學院學報(醫(yī)學版),2021,29(2):164-166.[4]GALIN,HOEPERMM,HUMBERTM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertension[J].EurHeartJ,2018,30:2493-2537.[5]丁興,孫莉,王苒.低氧性肺動脈高壓發(fā)病機制研究進展[J].臨床肺科雜志,2021,22(7):1318-1322.[6]GAOYS,CHENTJ,RAJJU.Endothelialandsmoothmusclecellinteractionsinthepathobiologyofpulmonaryhypertension[J].AmJRespireCellMolBiol,2021,54(4):451-460.[7]楊朝,端冰,張麗萍,等.尼氟滅酸對急性低氧人肺動脈收縮的影響[J].中國藥理學通報,2018,27(3):428-431.[8]盛文超.尼氟滅酸對低氧性肺動脈高壓大鼠肺動脈平滑肌細胞增殖的影響[D].武漢:華中科技大學,2018.[9]黃林靜,何金波,王淑君,等.尼氟滅酸在大鼠低氧高二氧化碳性肺血管收縮中的作用[J].中國應用生理學雜志,2020,30(1):74-78.[10]SEDIVYV,JOSHIS,GHALYY,etal.RoleofKv7channelsinresponsesofthepulmonarycirculationtohypoxia[J].AmJPhysiolLungCellMolPhysiol,2021,308(1):L48-L57.[11]SUNH,XIAY,PAUDELO,etal.Chronichypoxia-inducedupregulationofCa2+-activatedCl-channelinpulmonaryarterialmyocytes:amechanismcontributingtoenhancedvasoreactivity[J].JPhysiol,2020,590(15):3507-3521.[12]CHOH,YANGYD,LEEJ,etal.Thecalcium-activatedchloridechannelanoctamin1actsasaheatsensorinnociceptiveneurons[J].NatNeurosci,2020,15(7):1015-1021[13]田鎮(zhèn)溥,王洋,張文雯,等.尼氟滅酸對CCI模型鼠DRG神經(jīng)元TMEM16A表示出的抑制作用[J].中國疼痛醫(yī)學雜志,2021,21(11):820-825.[14]盛文超,劉建,余維巍,等.尼氟滅酸對低氧性肺動脈高壓大鼠肺動脈平滑肌細胞mCLCAmRNA及MAPK表示出的影響[J].華中科技大學學報(醫(yī)學版),2020,41(6):727-730.[15]LAMBRECHTBN,HAMMADH.Theairwayepitheliuminasthma[J].NatMed,2020,18(5):684-692.[16]劉大鵬,楊軍蘭,任芳萍,等.尼氟滅酸誘導支氣管哮喘小鼠氣道杯狀細胞凋亡的研究[J].中華哮喘雜志,2020,33(3):104-108.[17]WANGK,WENFQ,FENGYL,etal.Increasedexpressionofhumancalcium-activatedchloridechannel1geneiscorrelatedwithmucusoverproductioninChineseasthmaticairway[J].CellBiolInt,2007,31(11):1388-1395.[18]KONDOM,TSUJIM,HARAK,etal.ChlorideiontransportandoverexpressionofTMEM16Ainaguinea-pigasthmamodel[J].ClinExpAllergy,2021,47(6):795-804.[19]KONDOM,NAKATAJ,ARAIN,etal.Niflumicacidinhibitsgobletcelldegranulationinaguineapigasthmamodel[J].AllergolInt,2020,61(1):133-142.[20]陳節(jié),劉建,盛文超.尼氟滅酸對增殖的大鼠氣道平滑肌細胞原癌基因c-fos表示出的影響[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2020,18(1):52-54.[21]陳節(jié).尼氟滅酸對增殖的大鼠氣道平滑肌細胞原癌基因c-fos表示出的影響[D].武漢:華中科技大學,2020.[22]TURNERKL,SONTHEIMERH.Cl-andK+channelsandtheirroleinprimarybraintumorbiology[J].PhilosTransRSocLondBBiolSci,2020,369(1638):20200095.[23]李敏,王玲玲,焦雪娟,等.容積調(diào)控性氯離子通道與腫瘤[J].國際病理科學與臨床雜志,2008,28(5):408-411.[24]LUOSQ,HUANGGL,WANGZY,etal.Niflumicacidexhibitsanti-tumoractivityinnasopharyngealcarcinomacellsthroughaffectingtheexpressionofERK1/2andtheactivityofMMP2andMMP9[J].IntJClinExpPathol,2021,8(9):9990-10001.[25]DONGXT,YANGXJ,WANGHM,etal.Expressionanddistributioncharacteristicsofhumanorthologofmammalianenabled(hMena)inglioma[J].ChinJCancerRes,2018,23(4)