鎮(zhèn)痛藥1教學(xué)講解課件

第七章鎮(zhèn)痛藥1課件1第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）

學(xué)習(xí)要求：掌握鹽酸嗎啡的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。了解嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造。了解嗎啡合成代用品的結(jié)構(gòu)類型，掌握哌替啶的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和藥效。了解鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系和受體學(xué)說（簡介）第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）2鎮(zhèn)痛藥選擇性抑制痛覺中樞，可使疼痛減輕或消除，這類藥作用于阿片受體，故稱為阿片樣鎮(zhèn)痛藥。由于存在麻醉性副作用，又稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥。

鎮(zhèn)痛藥分類——根據(jù)來源不同，可分為三大類：

從植物中提出的生物堿類，如嗎啡，是從阿片中提出的生物堿的主要成分。合成及半合成鎮(zhèn)痛藥，通過對嗎啡的結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡化和修飾而發(fā)展起來的。內(nèi)源性阿片樣肽類。第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）

鎮(zhèn)痛藥選擇性抑制痛覺中樞，可使疼痛減輕或消除，這類藥作用于阿3成癮性：

本類藥物多數(shù)在連續(xù)反復(fù)應(yīng)用時，可產(chǎn)生耐藥性和成癮性，一旦停藥會出現(xiàn)戒斷綜合癥。鎮(zhèn)痛藥的管理：依據(jù)國家頒布的《麻醉藥品管理條例》進(jìn)行管理。第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）

成癮性：本類藥物多數(shù)在連續(xù)反復(fù)應(yīng)用時，可產(chǎn)4

第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

一、阿片生物堿類

罌粟阿片是罌粟未成熟的漿果中漿汁的干燥物

5阿片中含有嗎啡10-20%可待因4%蒂巴因0.8%阿片中含有嗎啡10-20%6第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

一、阿片生物堿類自古人們就知道阿片（Opium）有鎮(zhèn)痛止咳等功效，并在1805年德國人Sertirner從阿片中提取分離得到純品嗎啡（Morphine）。嗎啡是一種具有悠久藥用歷史的鎮(zhèn)痛藥，在1925年闡明了嗎啡的結(jié)構(gòu)。1952年全合成的成功得到了證實。第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)7

第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

一、阿片生物堿類嗎啡（Morphine)最大的缺點(diǎn)：容易成癮和抑制呼吸中樞

第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及8嗎啡分子的結(jié)構(gòu)

左旋體嗎啡作用于u阿片受體，有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳等生理活性.右旋體無鎮(zhèn)痛及其他生理活性。嗎啡分子的結(jié)構(gòu)左旋體嗎啡作用于u阿片受體，有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳等生9嗎啡分子的結(jié)構(gòu)：

嗎啡分子是由5個環(huán)稠和而成，A、B、C、D、E環(huán)；

嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與這種構(gòu)象嚴(yán)格相關(guān)。C5、C6、和C14上的氫與乙胺鏈（D環(huán)，成椅式構(gòu)象）成順式；B/C環(huán)互成順式；C/D環(huán)互成反式；C/E環(huán)互成順式；A環(huán)與B、C、E均成順式。也就是說乙胺鏈?zhǔn)峭怀鲇谄渌h(huán)平面之上的。嗎啡分子的結(jié)構(gòu)：嗎啡分子是由5個環(huán)稠和而成，A、B、C、D10ABCDEABCDE11鹽酸嗎啡（MorphineHydrochloride）

化學(xué)名：(5α,6α)-7,8-二脫氫-4,5-環(huán)氧-17-甲基嗎啡喃-3,6-二醇鹽酸鹽三水合物(5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diolhydrochloridetrihydrate鹽酸嗎啡（MorphineHydrochloride）化12第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

一、阿片生物堿類

嗎啡及其鹽的性質(zhì)：鹽酸嗎啡為白色有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，能溶于水，極易溶于沸水，略溶于乙醇和甘油，幾乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有5個手性碳，具左旋性，mp.約為200℃，熔融同時分解。

13第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

一、阿片生物堿類嗎啡及其鹽的性質(zhì)：不穩(wěn)定，易被氧化——穩(wěn)定性與溶液的pH有關(guān)酸性條件下穩(wěn)定（pH=4最穩(wěn)定）中性或堿性條件下容易氧化（日光、重金屬起催化作用）第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)14嗎啡及其鹽的性質(zhì)：分子重排：嗎啡及其鹽的性質(zhì)：分子重排：15嗎啡及其鹽的性質(zhì)：與亞硝酸鈉反應(yīng)：

酸性條件MorphineNaNO2，

NH3H2O堿性

黃棕色此反應(yīng)可用于檢查Codeine中的雜質(zhì)，因Codeine不發(fā)生該反應(yīng)

嗎啡及其鹽的性質(zhì)：與亞硝酸鈉反應(yīng)：16嗎啡（morpine）的體內(nèi)代謝嗎啡（morpine）的體內(nèi)代謝17嗎啡為μ阿片受體激動劑，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳及抑制腸蠕動的作用。臨床主要用作鎮(zhèn)痛藥。用于嚴(yán)重創(chuàng)傷和戰(zhàn)傷引起的急性瑞同銳痛，還可作麻醉輔助藥。本品的主要毒副作用是連續(xù)使用可產(chǎn)生成癮性，依賴性，一旦停藥可產(chǎn)生戒斷綜合癥。納洛酮為μ阿片受體拮抗劑用于解救阿片類藥物的中毒。嗎啡為μ阿片受體激動劑，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、18磷酸可待因（codeinephosphate)化學(xué)名：（5α，6α）-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-醇磷酸鹽半水合物。性狀：穩(wěn)定性：制備：磷酸可待因（codeinephosphate)化學(xué)名：（519C3上一個酚羥基可?；⒚鸦ㄍ榛Ⅴセ?；二、早期對嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾嗎啡分子中可被修飾的部位：C6上一個醇羥基（仲醇）可酯化、醚化、氧化；C7-C8之間有雙鍵可被還原C4-C5之間有一氧橋可斷鏈N17上一個甲基可被替換。C3上一個酚羥基可?；?、醚化（烷基化）、酯化；二、早期對嗎啡20可修飾部位的改變也改變嗎啡的活性。1）C3位酚羥基烷基化，通常導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性降低。如：可待因（Codeine，7-3）和乙基嗎啡(Ethylmorphine，7-4)，其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1/10，成癮性較小，臨床主要用于鎮(zhèn)咳?？尚揎棽课坏母淖円哺淖儐岱鹊幕钚?。1）C3位酚羥基烷基化，通212）C6位醇羥基烷基化鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，但毒性增強(qiáng)，不能藥用。如異可待因3）C3位酚羥基，C6位醇羥基都酯化，則鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡。但更易于成癮。如海洛因(Heroin，7-6)，C3、C4都用乙酸酯化而得。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡。

海洛因1874年上市，由于較嗎啡更易成癮，而被定為禁用的毒品。2）C6位醇羥基烷基化鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，但毒性增強(qiáng)，不能藥用。如22第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

二、早期對嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾4）C7-C8雙鍵氫化還原，6位醇羥基氧化成酮得到氫嗎啡酮(Hydromor-phinone，7-7）,鎮(zhèn)痛作用為Morphine的8-10倍。還有羥嗎啡酮（Oxycodone，7-8），是氫嗎啡酮分子中的14位引入羥基得到。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，但毒副作用也增強(qiáng)。第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)23第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

二、早期對嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾氫嗎啡酮3位酚羥基甲基化得氫可酮（Hydrocodone，7-9）；羥嗎啡酮的3位酚羥基甲基化得氫考酮（Oxycodone，7-10），兩種藥物的鎮(zhèn)痛作用弱嗎啡

5)第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)246)阿片受體的部分激動劑（拮抗占據(jù)優(yōu)勢）。6)阿片受體的部分激動劑（拮抗占據(jù)優(yōu)勢）。25第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

二、早期對嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾只有N-β苯乙基去甲嗎啡（7-11）例外，其鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的14倍總結(jié)：對嗎啡分子結(jié)構(gòu)改造后獲取的藥物，一般來講鎮(zhèn)痛活性與毒性相平行

第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)26Morpine的光學(xué)異構(gòu)體中哪個具有生理活性?Morpine分子可以修飾的基團(tuán)有哪些?

?Morpine的光學(xué)異構(gòu)體中哪個具有生理活性??27

左旋Morpine具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳的活性左旋Morpine具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳的活性28Morpine分子可以修飾的部位:Morpine分子可以修飾的部位:29嗎啡鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但易成癮并有抑制呼吸中樞的副作用。1929年開始，對嗎啡分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡化，找出有效結(jié)構(gòu)部分，發(fā)展了合成鎮(zhèn)痛藥。嗎啡鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但易成癮并有抑制呼吸中樞的副作用。1929年30第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動劑）合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動劑）按化學(xué)結(jié)構(gòu)主要為六類：（一）嗎啡喃類（二）苯嗎啡喃類（三）哌啶類（包括4-苯基哌啶、4-苯氨基哌啶類）（四）氨基酮類（五）氨基四氫萘類（六）環(huán)己烷衍生物第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)31（一）嗎啡喃類嗎啡化學(xué)結(jié)構(gòu)中去掉4，5醚鏈之后稱為嗎啡喃。N-甲基嗎啡喃（N-Methylmorphinan，7-30）,鎮(zhèn)痛作用弱，在其結(jié)構(gòu)中引入3-羥基，左旋體左非諾（levorphnol，7-31）,鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的4倍。它們均是u受體激動劑。（一）嗎啡喃類嗎啡化學(xué)結(jié)構(gòu)中去掉4，5醚鏈之后稱為嗎啡喃。N32N-甲基嗎啡喃左非諾鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的4倍(一)N-甲基嗎啡喃鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的4倍(一)33第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動劑）(二)苯嗎喃類化學(xué)結(jié)構(gòu)為嗎啡喃分子中進(jìn)一步去除C環(huán)。但C環(huán)裂開后需在原處保留小的烷基作為環(huán)C的殘基，保持與嗎啡相似的構(gòu)型，這樣鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。噴他佐辛（Pentazocine,鎮(zhèn)痛新，7-34），為u受體的弱拮抗劑，k受體激動劑，具激動-拮抗雙重作用，成癮性很小。同類藥物還有：非那左辛和氟痛新。P176第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)34苯嗎喃類鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)仍然有與嗎啡相似的構(gòu)象。C環(huán)的殘基以α鍵連接，在B環(huán)的環(huán)平面之下，既保持了B/D環(huán)互成反式，也即乙胺基鏈凸出整個環(huán)平面。噴他佐新非那左新氟痛新對氟丁酰苯苯嗎喃類鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)仍然有與嗎啡相似的構(gòu)象。C環(huán)的殘基以α鍵35(二)(二)36（三）哌啶類（Piperidines）1939年在研究類似阿托品的解痙藥中，發(fā)現(xiàn)哌替啶（度冷丁，Pethidine,Dolantin,）不但有解痙作用，還有鎮(zhèn)痛作用，結(jié)構(gòu)也較嗎啡簡單，可以看作是嗎啡A、D環(huán)類似物（7-12、7-13）。（三）哌啶類（Piperidines）1939年在研究類似阿37分析比較哌替啶和嗎啡的結(jié)構(gòu)——化學(xué)結(jié)構(gòu)有相似的地方——但哌替啶的結(jié)構(gòu)簡化哌替啶與嗎啡一樣為典型的u受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/6～1/8，成癮性比嗎啡低。分析比較哌替啶和嗎啡的結(jié)構(gòu)——化學(xué)結(jié)構(gòu)有相似的地方——但哌替38在哌啶環(huán)的3位上引入甲基得到：哌替啶

阿法羅定

倍他羅定（α—Prodine，7-14）（β—Prodine，7-15）阿法羅定（α—Prodine，7-14）——鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，起效快，作用時間短，產(chǎn)物收率高，應(yīng)用于臨床。倍他羅定（β—Prodine，7-15）——鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡5倍。在哌啶環(huán)的3位上引入甲基得到：哌替啶39當(dāng)哌替啶結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上的N—甲基以較大的基團(tuán)取代時，可使鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。匹米諾定

（Piminodine，去痛定）在苯基和哌啶之間插入N原子，得到4-苯胺基哌啶類，鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)。其中芬太尼（fentany，7-18）鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)80-100倍。芬太尼（fentany，7-18）當(dāng)哌替啶結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上的N—甲基以較大的基團(tuán)取代時，可使鎮(zhèn)痛40

在芬太尼的哌啶環(huán)上引入小的烷基或烷氧基團(tuán)（4，4—二取代的哌啶衍生物），1位引入雜環(huán)，鎮(zhèn)痛作用更好。如阿芬太尼（Alfentanil，7-20）和舒芬太尼（Sufentanil，7-21）阿芬太尼（Alfentanil，7-20）

舒芬太尼（Sufentanil，7-21）在芬太尼的哌啶環(huán)上引入小的烷基或烷氧基團(tuán)（4，4—二取代的41第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動劑）（三）哌啶類（Piperidines）第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)42典型代表藥物哌啶類（u受體激動劑）鹽酸哌替啶（pethidinehydrochloride)化學(xué)名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽（1-methyl-4-phenyle-4-piperidinecarboxlicethyleesterhydrochlorride)別名：度冷?。╠olantin)典型代表藥物哌啶類（u受體激動劑）43外觀、嗅味溶解性、熔點(diǎn)、吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定性（遇光，水溶液，酸堿作用）堿化（碳酸鈉試液）游離出Pethidine，初呈油滴狀，放置后逐漸凝固成固體，Pethidinehydrochloride外觀、Pethidinehydrochloride44鹽酸哌替啶為白色結(jié)晶性粉末，無臭或幾乎無臭，味微苦，易吸潮，遇光易變黃。Mp.186-190℃。鹽酸哌替啶水溶液加三硝基苯酚的乙醇溶液，生成黃色結(jié)晶性三硝基苯酚哌替啶鹽沉淀，該沉淀的mp.188-191℃。鹽酸哌替啶水溶液用NaCO3試液堿化后，有油滴狀的哌替啶生成，放置后漸漸凝固成固體。鹽酸哌替啶如放置時間過長或遇光，易變黃，并有少量哌替啶游離，故需檢查溶液的澄清度與顏色。哌替啶的結(jié)構(gòu)中雖有酯鍵，但由于苯基空間位阻的影響，水解的傾向性較小。鹽酸哌替啶為白色結(jié)晶性粉末，無臭或幾乎無臭，味微苦，易吸潮，45Pethidinehydrochloride合成苯乙腈雙(β-氯乙基)甲胺1-甲基-4-苯基-4-氰基哌啶1-甲基-4-苯基哌啶甲酸(哌替啶酸)Pethidinehydrochloride合成苯乙腈雙46Pethidine的代謝R=葡萄糖醛酸哌替啶酸無鎮(zhèn)痛活性去甲基哌替啶幾無鎮(zhèn)痛活性且消除慢Pethidine的代謝R=葡萄糖醛酸哌替啶酸無鎮(zhèn)痛活性去47哌啶類鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系：哌替啶存在兩種構(gòu)象：1）4位苯環(huán)處于直立鍵（7-25）2）4位苯環(huán)處于平伏鍵（7-26）哌啶類藥物的鎮(zhèn)痛活性與其構(gòu)象有關(guān)——苯環(huán)處于平伏鍵的構(gòu)象是哌啶類藥物鎮(zhèn)痛的活性構(gòu)象。哌啶類鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系：哌啶類藥物的鎮(zhèn)痛活性與其構(gòu)象有關(guān)——48為什么苯環(huán)處于平伏鍵的構(gòu)象是哌啶類藥物鎮(zhèn)痛的活性構(gòu)象呢？在生理pH下，哌啶環(huán)上N原子被質(zhì)子化而帶正電同時根據(jù)波譜學(xué)和量子化學(xué)的研究表明，正電荷也分布在與N相連的C原子上。因此苯環(huán)取平伏鍵，酯鍵取直立鍵時更有利于靜電引力的穩(wěn)定作用?；钚詷?gòu)象：藥物與受體結(jié)合，發(fā)揮藥效的構(gòu)象稱為活性構(gòu)象。為什么苯環(huán)處于平伏鍵的構(gòu)象是哌啶類藥物鎮(zhèn)痛的活性構(gòu)象呢？在生49鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride哌替啶的鎮(zhèn)痛作用只有嗎啡的1/10，有效時間維持不長，對呼吸中樞雖有抑制，但對人的咳嗽中樞無明顯的影響。臨床上主要用于各種劇烈疼痛，如創(chuàng)傷、術(shù)后和癌癥晚期等引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及內(nèi)臟絞痛等。本品成癮性比嗎啡弱，不良反應(yīng)較少。但連續(xù)服用可致成癮性。鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride哌50枸櫞酸芬太尼（fentanylcitrate)化學(xué)名：N-苯基-N-[1-(2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸櫞酸鹽N-phebyl-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]propanamidecitrate)枸櫞酸芬太尼（fentanylcitrate)化學(xué)名：51

枸櫞酸芬太尼為白色結(jié)晶性粉末，味苦。易溶于熱異丙醇，溶于甲醇，略溶于水和氯仿。水溶液顯酸性。枸櫞酸芬太尼為白色結(jié)晶性粉末，味苦。易溶于熱異丙醇，溶52μ阿片受體激動劑

枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）

枸櫞酸芬太尼水溶液加三硝基苯酚試液，生成黃色沉淀，該沉淀mp.173-176℃。枸櫞酸芬太尼水溶液加甲醛硫酸試液顯紅色。芬太尼為μ阿片受體純激動劑，對μ阿片受體的選擇性高，親和力強(qiáng)，因此為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)100倍。高效，短時。臨床上用于手術(shù)后的止痛和癌癥的鎮(zhèn)痛。亦可用于麻醉前給藥及誘導(dǎo)麻醉。μ阿片受體激動劑

枸櫞酸芬太尼（FentanylCitra53fentanylcitrate的合成合成路線1：先合成Ⅱ-Ⅲ，再連接Ⅰ，問題？合成路線2：先合成Ⅰ-Ⅱ，再連接Ⅲ，更合理ⅠⅡⅢfentanylcitrate的合成合成路線1：先合成Ⅱ-54fentanylcitrate的合成椅式構(gòu)象αfentanylcitrate的合成椅式構(gòu)象α55第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（μ受體激動劑）(四)苯基丙胺類（Phenylpropylamines）也稱氨基酮類。美沙酮（Methadone）(+)-6Dimethylamino-4,4-Diphenyl-3-Hetanone，臨床用其鹽酸鹽（methadonehydrochloride)

。6123457第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)56美沙酮分子中存在著手性碳，有旋光異構(gòu)體。左旋體鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，右旋體作用極弱，供藥用的為外消旋體。第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動劑）美沙酮為μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強(qiáng)。特點(diǎn)：可以口服，作用時間長，耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥略輕。因此可用作戒毒藥。但毒性較大，有效劑量與中毒量比較接近，安全度小。美沙酮分子中存在著手性碳，有旋光異構(gòu)體。第七章鎮(zhèn)痛藥（A57第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動劑）美沙酮的構(gòu)效關(guān)系與活性構(gòu)象：羰基極化，碳原子上帶有部分正電荷，與氨基氮原子上的孤對電子形成靜電吸引，使得美沙酮分子構(gòu)象與哌替啶相似。：+第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)58第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑一、阿片受體及其拮抗劑具有嗎啡一樣選擇性抑制痛覺中樞的鎮(zhèn)痛藥（包括嗎啡衍生物及其合成代用品，還有多肽類物質(zhì)）總稱為阿片樣鎮(zhèn)痛藥。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，也即具立體結(jié)構(gòu)特異性，并且嗎啡有特異的拮抗劑——納洛酮（naloxone)、納曲酮(naltrexome)。第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑一、阿片受體及其59第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

一、阿片受體及其拮抗劑回憶受體拮抗劑的概念：上述事實說明嗎啡等藥物是與特定結(jié)構(gòu)的受體部位結(jié)合，從而激動受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用目前的研究表明，所有脊椎動物都存在著能和嗎啡等鎮(zhèn)痛藥（阿片樣鎮(zhèn)痛藥）結(jié)合的作用點(diǎn)——受體（阿片受體）。阿片受體被分為3種亞型：μ受體、κ受體、δ受體。第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

一、阿片受體及60阿片受體位于人體（包括脊椎動物）的什么部位呢？第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

一、阿片受體及其拮抗劑阿片受體位于人體（包括脊椎動物）的腦部和脊椎組織中。μ受體激動劑、κ受體激動劑即我們前面敘述的嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥物，目前已用于臨床。δ受體激動劑為多肽類，即是內(nèi)源性阿片樣肽類，由于不能很好的在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布，目前并沒有用于臨床，尚有待開發(fā)。阿片受體位于人體（包括脊椎動物）的什么部位呢？第二節(jié)阿片61第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

一、阿片受體及其阿片樣拮抗劑μ受體激動劑（嗎啡、哌替啶、美沙酮、可待因、左非諾、芬太尼）μ受體拮抗劑（納洛酮（naloxone)、納曲酮(naltrexome)噴他佐辛（Pentazocine,鎮(zhèn)痛新，7-34），為u受體的弱拮抗劑，k受體激動劑，具激動-拮抗雙重作用，成癮性很小。烯丙嗎啡（nalorphine，u受體拮抗劑、k受體激動劑第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

一、阿片受體及62μ受體拮抗劑（烯丙嗎啡（nalorphine

）、納洛酮（naloxone)、納曲酮(naltrexome)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：nalorphinenaloxonenaltrexomeMorphine結(jié)構(gòu)中的N-甲基被烯丙基等3-5個碳的取代基取代μ受體拮抗劑（烯丙嗎啡（nalorphine）、納洛酮（63第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

二、阿片樣激動/拮抗劑即μ受體拮抗劑,k受體激動劑。κ受體激動劑成癮性低，呼吸抑制和便秘的不良反應(yīng)小。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：Morphine結(jié)構(gòu)中的N-甲基被烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基等3-5個碳的取代基取代。

第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

二、阿片樣激動64臨床應(yīng)用的阿片樣激動/拮抗劑苯嗎喃類噴他佐新（pentazocine)，κ受體激動劑，μ受體弱拮抗劑

morphine的N-上3-5個C的取代物：布托啡諾（butorphanol),納布啡（nalbuphine)等,為競爭性μ受體拮抗劑，激動κ受體起鎮(zhèn)痛作用。噴他佐新（pentazocine)臨床應(yīng)用的阿片樣激動/拮抗劑噴他佐新（pentazocine65臨床常用藥物混合的激動-拮抗劑噴他佐辛（Pentazocine），又名鎮(zhèn)痛新對k受體為激動劑，對μ受體為弱拮抗劑（拮抗作用相當(dāng)于納洛酮的1/30，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于嗎啡的1/6。臨床用于減輕中度至重度疼痛，成癮性小，為非麻醉藥品?？煽诜?，以其鹽酸鹽供用，但首過效應(yīng)大，生物利用度僅為20%-50%?？勺⑸洌∽⒑挽o注），以乳酸鹽供用。臨床常用藥物混合的激動-拮抗劑噴他佐辛（Pentazoci66第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類我們知道體內(nèi)的所有受體都存在著內(nèi)源性的配基（配體）。那么體內(nèi)必然存在著阿片受體的內(nèi)源性配基。

1975年Hughes和Kosterlitz從豬腦內(nèi)提取、分離、純化得到了兩個多肽物，它們具有同嗎啡相似的鎮(zhèn)痛活性（嗎啡樣鎮(zhèn)痛活性）。

人們根據(jù)這一肽類的來源以及它們具有的嗎啡樣鎮(zhèn)痛活性，把這一肽類稱為腦啡肽（Enkephalin）。第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類我們知道體內(nèi)的所有受體都存在著67第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類

則從豬腦內(nèi)得到的兩個多肽物（都是五肽，僅是碳端殘基不同）根據(jù)其碳端殘基的不同分別稱為：1）亮氨酸腦啡肽（Leucineenkephalin,7-55），碳端殘基為Leu第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類

則從豬腦內(nèi)得到的兩個多肽物（都是68第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類2）甲硫氨酸腦啡肽(Methionine），碳端殘基為Met第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類2）甲硫氨酸腦啡肽(Methion69之后，其它的內(nèi)源性阿片樣多肽被發(fā)現(xiàn)，有：β-內(nèi)啡肽（β-endrophin,7-58）

為31肽，其中存在著多種活性片斷，有α-內(nèi)啡肽(1-16)，γ-內(nèi)啡肽(1-17)，δ-內(nèi)啡肽(1-27)。強(qiáng)啡肽（Dynorphin,7-57）為17肽,其活性片斷為(1-8)，(1-11)，(1-13)。內(nèi)啡肽這個術(shù)語（名詞）通用于任何一種內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)，包括腦啡肽、強(qiáng)啡肽，β-內(nèi)啡肽等。但它容易和β-內(nèi)啡肽相混淆，所以也用阿片樣肽類（Opioidpeptides）這個術(shù)語.之后，其它的內(nèi)源性阿片樣多肽被發(fā)現(xiàn)，有：β-內(nèi)啡肽（β-en70目前發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性阿片樣肽類物質(zhì)還不能用于臨床，其主要原因是給藥后，在體內(nèi)會快速代謝，而不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此不能很好的發(fā)揮其體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用。如腦啡肽容易被多種非特異性金屬肽酶快速水解，

Tyr1-Gly2間的肽鍵易被氨肽酶斷裂，Gly2-Gly3間的肽鍵易被二肽基氨肽酶斷裂Gly3-Phe4間的肽鏈易被腦啡肽酶水解等等。第三節(jié)

內(nèi)源性阿片樣肽類目前發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性阿片樣肽類物質(zhì)還不能用于臨床，其主要原因是給71第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類那么人們期待通過對阿片樣肽類的結(jié)構(gòu)改造，如增強(qiáng)其穩(wěn)定性，避免被體內(nèi)酶解，開發(fā)出無耐受性和無依賴性的肽類鎮(zhèn)痛藥。第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類那么人們期待通過對阿片樣肽類的結(jié)構(gòu)72第四節(jié)阿片樣鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系

一、μ受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系分析嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有下列三個共同特點(diǎn)：第四節(jié)阿片樣鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系一、μ受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系73具有一個平坦的芳香結(jié)構(gòu)并與叔氮共平面，即一個芳香疏水平面；具有一個堿性中心（叔氮），在生理pH條件下，大部分電離為陽離子，即形成堿性正電中心；具有一個突出苯環(huán)-叔胺共平面的乙撐基鏈。

說明嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥是結(jié)構(gòu)特異性藥物。第四節(jié)阿片樣鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系一、μ受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系具有一個平坦的芳香結(jié)構(gòu)并與叔氮共平面，即一個芳香疏水平面；741、μ受體拮抗劑/

k受體激動劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：Morphine結(jié)構(gòu)中的N-甲基被烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基等3-5個碳的取代基取代。2、k受體激動活性增強(qiáng)：

6、7苯并嗎啡烷環(huán)的8位上引入含氧基團(tuán)如乙基酮佐新（ethylketazocine)p191下圖N-取代基上引入含氧基團(tuán)如布馬佐新（bremazocine)、（+）U50488p191下圖第四節(jié)阿片樣鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系二、k受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系1、μ受體拮抗劑/k受體激動劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：Morphine75第五節(jié)阿片受體模型因為藥物與受體的結(jié)合是專一的、緊密契合的，好像鑰匙和鎖一樣。所以，根據(jù)嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)的三個共同特點(diǎn)，提出了阿片受體模型。目前有三點(diǎn)結(jié)合的受體模型、四點(diǎn)結(jié)合的受體模型、它們是u阿片受體模型。Martin已提出了k阿片受體模型。δ阿片受體模型目前研究很少。這里主要介紹三點(diǎn)結(jié)合的受體模型。第五節(jié)阿片受體模型因為藥物與受體的結(jié)合是專一的、緊密契合76三點(diǎn)結(jié)合的受體模型1954年Beckett和Casyt提出。1、有一個能與藥物的堿性正電中心結(jié)合的負(fù)離子部位；2、有一個適合于芳香平面的平坦區(qū)3、有一個適合于乙撐基鏈嵌入的凹槽部位三點(diǎn)結(jié)合的受體模型1、有一個能與藥物的堿性正電中心結(jié)合的負(fù)77第一節(jié)鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展

三、阿片受體、內(nèi)源性阿片樣肽類、阿片受體模型（三）阿片受體模型這一模型的提出受到了當(dāng)時受體研究水平的局限，因為當(dāng)時：1）還沒有發(fā)現(xiàn)受體存在著多種亞型2）內(nèi)源性阿片樣肽類還沒有發(fā)現(xiàn)。因此存在著缺陷：不能區(qū)別激動劑與拮抗劑；這一模型的意義：1）解釋簡化嗎啡結(jié)構(gòu)而發(fā)展起來的多數(shù)的合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特異性；2）為今后阿片受體的研究奠定基礎(chǔ)。第一節(jié)鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展

三、阿片受體、內(nèi)源性阿片樣肽類、阿片78臨床常用藥物

三、阿片受體拮抗劑鹽酸納洛酮（NaloxoneHydrochloride）本品為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭。在水中易溶。在甲醇中溶解，在氯仿或乙醇中幾乎不溶。有引濕性。納洛酮為阿片受體特異性拮抗劑，能有效的拮抗阿片受體激動劑和混合的激動-拮抗劑的激動活性。臨床用于阿片樣鎮(zhèn)痛藥的中毒（呼吸抑制）的解救。臨床常用藥物

三、阿片受體拮抗劑鹽酸納洛酮（Naloxone79第七章習(xí)題1、阿片類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有哪幾個共同特征，簡述由此推斷出的阿片受體三點(diǎn)結(jié)合模型。2、嗎啡分子結(jié)構(gòu)可以改造或修飾的部位有哪些，改造或修飾后的嗎啡類衍生物的鎮(zhèn)痛活性和成癮性的關(guān)系如何？可舉例說明3、指出哌替啶、芬太尼、噴他佐辛在化學(xué)結(jié)構(gòu)上各屬于那類合成鎮(zhèn)痛藥，它們分別是哪種亞型的阿片受體的激動劑，與嗎啡相比他們的鎮(zhèn)痛活性及成癮性如何。第七章習(xí)題804、配伍選擇題，備選答案在前，試題在后。每組5題，每組題均對應(yīng)同一組備選答案，每題

只

有一個正確答案。每個備選答案可重復(fù)選用．（1）A.派替啶B．芬太尼C．可待因D．噴他佐辛E．阿法羅定①鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)80倍，但成癮性比嗎啡輕()②鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1／10，但較嗎啡多用()③鎮(zhèn)痛作用比嗎啡弱，成癮性極小，已列人非麻醉藥品()④鎮(zhèn)痛作用及副作用均小于嗎啡，主要用于鎮(zhèn)咳()⑤具有較弱的μ阿片受體拮抗作用()4、配伍選擇題，備選答案在前，試題在后。每組5題，每組題均對81（2）

A.嗎啡B.美沙酮

C.哌替啶D.保泰松

E.舒芬太尼⑥具有六氫吡啶單環(huán)的鎮(zhèn)痛藥()⑦具有3，5吡唑二酮結(jié)構(gòu)的解熱鎮(zhèn)痛藥()⑧具有五環(huán)嗎啡結(jié)構(gòu)的鎮(zhèn)痛藥()⑨具有4-苯胺基哌啶結(jié)構(gòu)的μ阿片受體激動劑()⑩具有氨基酮結(jié)構(gòu)的鎮(zhèn)痛藥()

第七章習(xí)題（2）A.嗎啡B.美82樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識。1月-231月-23Monday,January2,2023人生得意須盡歡，莫使金樽空對月。22:59:2922:59:2922:591/2/202310:59:29PM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。1月-2322:59:2922:59Jan-2302-Jan-23加強(qiáng)交通建設(shè)管理，確保工程建設(shè)質(zhì)量。22:59:2922:59:2922:59Monday,January2,2023安全在于心細(xì)，事故出在麻痹。1月-231月-2322:59:2922:59:29January2,2023踏實肯干，努力奮斗。2023年1月2日10:59下午1月-231月-23追求至善憑技術(shù)開拓市場，憑管理增創(chuàng)效益，憑服務(wù)樹立形象。02一月202310:59:29下午22:59:291月-23嚴(yán)格把控質(zhì)量關(guān)，讓生產(chǎn)更加有保障。一月2310:59下午1月-2322:59January2,2023作業(yè)標(biāo)準(zhǔn)記得牢，駕輕就熟除煩惱。2023/1/222:59:2922:59:2902January2023好的事情馬上就會到來，一切都是最好的安排。10:59:29下午10:59下午22:59:291月-23專注今天，好好努力，剩下的交給時間。1月-231月-2322:5922:59:2922:59:29Jan-23牢記安全之責(zé)，善謀安全之策，力務(wù)安全之實。2023/1/222:59:29Monday,January2,2023相信相信得力量。1月-232023/1/222:59:291月-23謝謝大家！樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識。12月-2212月-2283踏實，奮斗，堅持，專業(yè)，努力成就未來。1月-231月-23Monday,January2,2023弄虛作假要不得，踏實肯干第一名。22:59:2922:59:2922:591/2/202310:59:29PM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。1月-2322:59:2922:59Jan-2302-Jan-23重于泰山，輕于鴻毛。22:59:2922:59:2922:59Monday,January2,2023不可麻痹大意，要防微杜漸。1月-231月-2322:59:2922:59:29January2,2023加強(qiáng)自身建設(shè)，增強(qiáng)個人的休養(yǎng)。2023年1月2日10:59下午1月-231月-23追求卓越，讓自己更好，向上而生。02一月202310:59:29下午22:59:291月-23嚴(yán)格把控質(zhì)量關(guān)，讓生產(chǎn)更加有保障。一月2310:59下午1月-2322:59January2,2023重規(guī)矩，嚴(yán)要求，少危險。2023/1/222:59:2922:59:2902January2023好的事情馬上就會到來，一切都是最好的安排。10:59:29下午10:59下午22:59:291月-23每天都是美好的一天，新的一天開啟。1月-231月-2322:5922:59:2922:59:29Jan-23務(wù)實，奮斗，成就，成功。2023/1/222:59:29Monday,January2,2023抓住每一次機(jī)會不能輕易流失，這樣我們才能真正強(qiáng)大。1月-232023/1/222:59:291月-23謝謝大家！踏實，奮斗，堅持，專業(yè)，努力成就未來。12月-2212月-284第七章鎮(zhèn)痛藥1課件85第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）

學(xué)習(xí)要求：掌握鹽酸嗎啡的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。了解嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造。了解嗎啡合成代用品的結(jié)構(gòu)類型，掌握哌替啶的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和藥效。了解鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系和受體學(xué)說（簡介）第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）86鎮(zhèn)痛藥選擇性抑制痛覺中樞，可使疼痛減輕或消除，這類藥作用于阿片受體，故稱為阿片樣鎮(zhèn)痛藥。由于存在麻醉性副作用，又稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥。

鎮(zhèn)痛藥分類——根據(jù)來源不同，可分為三大類：

從植物中提出的生物堿類，如嗎啡，是從阿片中提出的生物堿的主要成分。合成及半合成鎮(zhèn)痛藥，通過對嗎啡的結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡化和修飾而發(fā)展起來的。內(nèi)源性阿片樣肽類。第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）

鎮(zhèn)痛藥選擇性抑制痛覺中樞，可使疼痛減輕或消除，這類藥作用于阿87成癮性：

本類藥物多數(shù)在連續(xù)反復(fù)應(yīng)用時，可產(chǎn)生耐藥性和成癮性，一旦停藥會出現(xiàn)戒斷綜合癥。鎮(zhèn)痛藥的管理：依據(jù)國家頒布的《麻醉藥品管理條例》進(jìn)行管理。第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）

成癮性：本類藥物多數(shù)在連續(xù)反復(fù)應(yīng)用時，可產(chǎn)88

第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

一、阿片生物堿類

罌粟阿片是罌粟未成熟的漿果中漿汁的干燥物

89阿片中含有嗎啡10-20%可待因4%蒂巴因0.8%阿片中含有嗎啡10-20%90第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

一、阿片生物堿類自古人們就知道阿片（Opium）有鎮(zhèn)痛止咳等功效，并在1805年德國人Sertirner從阿片中提取分離得到純品嗎啡（Morphine）。嗎啡是一種具有悠久藥用歷史的鎮(zhèn)痛藥，在1925年闡明了嗎啡的結(jié)構(gòu)。1952年全合成的成功得到了證實。第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)91

第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

一、阿片生物堿類嗎啡（Morphine)最大的缺點(diǎn)：容易成癮和抑制呼吸中樞

第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及92嗎啡分子的結(jié)構(gòu)

左旋體嗎啡作用于u阿片受體，有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳等生理活性.右旋體無鎮(zhèn)痛及其他生理活性。嗎啡分子的結(jié)構(gòu)左旋體嗎啡作用于u阿片受體，有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳等生93嗎啡分子的結(jié)構(gòu)：

嗎啡分子是由5個環(huán)稠和而成，A、B、C、D、E環(huán)；

嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與這種構(gòu)象嚴(yán)格相關(guān)。C5、C6、和C14上的氫與乙胺鏈（D環(huán)，成椅式構(gòu)象）成順式；B/C環(huán)互成順式；C/D環(huán)互成反式；C/E環(huán)互成順式；A環(huán)與B、C、E均成順式。也就是說乙胺鏈?zhǔn)峭怀鲇谄渌h(huán)平面之上的。嗎啡分子的結(jié)構(gòu)：嗎啡分子是由5個環(huán)稠和而成，A、B、C、D94ABCDEABCDE95鹽酸嗎啡（MorphineHydrochloride）

化學(xué)名：(5α,6α)-7,8-二脫氫-4,5-環(huán)氧-17-甲基嗎啡喃-3,6-二醇鹽酸鹽三水合物(5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diolhydrochloridetrihydrate鹽酸嗎啡（MorphineHydrochloride）化96第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

一、阿片生物堿類

嗎啡及其鹽的性質(zhì)：鹽酸嗎啡為白色有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，能溶于水，極易溶于沸水，略溶于乙醇和甘油，幾乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有5個手性碳，具左旋性，mp.約為200℃，熔融同時分解。

97第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

一、阿片生物堿類嗎啡及其鹽的性質(zhì)：不穩(wěn)定，易被氧化——穩(wěn)定性與溶液的pH有關(guān)酸性條件下穩(wěn)定（pH=4最穩(wěn)定）中性或堿性條件下容易氧化（日光、重金屬起催化作用）第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)98嗎啡及其鹽的性質(zhì)：分子重排：嗎啡及其鹽的性質(zhì)：分子重排：99嗎啡及其鹽的性質(zhì)：與亞硝酸鈉反應(yīng)：

酸性條件MorphineNaNO2，

NH3H2O堿性

黃棕色此反應(yīng)可用于檢查Codeine中的雜質(zhì)，因Codeine不發(fā)生該反應(yīng)

嗎啡及其鹽的性質(zhì)：與亞硝酸鈉反應(yīng)：100嗎啡（morpine）的體內(nèi)代謝嗎啡（morpine）的體內(nèi)代謝101嗎啡為μ阿片受體激動劑，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳及抑制腸蠕動的作用。臨床主要用作鎮(zhèn)痛藥。用于嚴(yán)重創(chuàng)傷和戰(zhàn)傷引起的急性瑞同銳痛，還可作麻醉輔助藥。本品的主要毒副作用是連續(xù)使用可產(chǎn)生成癮性，依賴性，一旦停藥可產(chǎn)生戒斷綜合癥。納洛酮為μ阿片受體拮抗劑用于解救阿片類藥物的中毒。嗎啡為μ阿片受體激動劑，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、102磷酸可待因（codeinephosphate)化學(xué)名：（5α，6α）-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-醇磷酸鹽半水合物。性狀：穩(wěn)定性：制備：磷酸可待因（codeinephosphate)化學(xué)名：（5103C3上一個酚羥基可?；?、醚化（烷基化）、酯化；二、早期對嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾嗎啡分子中可被修飾的部位：C6上一個醇羥基（仲醇）可酯化、醚化、氧化；C7-C8之間有雙鍵可被還原C4-C5之間有一氧橋可斷鏈N17上一個甲基可被替換。C3上一個酚羥基可酰化、醚化（烷基化）、酯化；二、早期對嗎啡104可修飾部位的改變也改變嗎啡的活性。1）C3位酚羥基烷基化，通常導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性降低。如：可待因（Codeine，7-3）和乙基嗎啡(Ethylmorphine，7-4)，其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1/10，成癮性較小，臨床主要用于鎮(zhèn)咳?？尚揎棽课坏母淖円哺淖儐岱鹊幕钚?。1）C3位酚羥基烷基化，通1052）C6位醇羥基烷基化鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，但毒性增強(qiáng)，不能藥用。如異可待因3）C3位酚羥基，C6位醇羥基都酯化，則鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡。但更易于成癮。如海洛因(Heroin，7-6)，C3、C4都用乙酸酯化而得。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡。

海洛因1874年上市，由于較嗎啡更易成癮，而被定為禁用的毒品。2）C6位醇羥基烷基化鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，但毒性增強(qiáng)，不能藥用。如106第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

二、早期對嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾4）C7-C8雙鍵氫化還原，6位醇羥基氧化成酮得到氫嗎啡酮(Hydromor-phinone，7-7）,鎮(zhèn)痛作用為Morphine的8-10倍。還有羥嗎啡酮（Oxycodone，7-8），是氫嗎啡酮分子中的14位引入羥基得到。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，但毒副作用也增強(qiáng)。第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)107第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

二、早期對嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾氫嗎啡酮3位酚羥基甲基化得氫可酮（Hydrocodone，7-9）；羥嗎啡酮的3位酚羥基甲基化得氫考酮（Oxycodone，7-10），兩種藥物的鎮(zhèn)痛作用弱嗎啡

5)第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)1086)阿片受體的部分激動劑（拮抗占據(jù)優(yōu)勢）。6)阿片受體的部分激動劑（拮抗占據(jù)優(yōu)勢）。109第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

二、早期對嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾只有N-β苯乙基去甲嗎啡（7-11）例外，其鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的14倍總結(jié)：對嗎啡分子結(jié)構(gòu)改造后獲取的藥物，一般來講鎮(zhèn)痛活性與毒性相平行

第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)110Morpine的光學(xué)異構(gòu)體中哪個具有生理活性?Morpine分子可以修飾的基團(tuán)有哪些?

?Morpine的光學(xué)異構(gòu)體中哪個具有生理活性??111

左旋Morpine具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳的活性左旋Morpine具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳的活性112Morpine分子可以修飾的部位:Morpine分子可以修飾的部位:113嗎啡鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但易成癮并有抑制呼吸中樞的副作用。1929年開始，對嗎啡分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡化，找出有效結(jié)構(gòu)部分，發(fā)展了合成鎮(zhèn)痛藥。嗎啡鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但易成癮并有抑制呼吸中樞的副作用。1929年114第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動劑）合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動劑）按化學(xué)結(jié)構(gòu)主要為六類：（一）嗎啡喃類（二）苯嗎啡喃類（三）哌啶類（包括4-苯基哌啶、4-苯氨基哌啶類）（四）氨基酮類（五）氨基四氫萘類（六）環(huán)己烷衍生物第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)115（一）嗎啡喃類嗎啡化學(xué)結(jié)構(gòu)中去掉4，5醚鏈之后稱為嗎啡喃。N-甲基嗎啡喃（N-Methylmorphinan，7-30）,鎮(zhèn)痛作用弱，在其結(jié)構(gòu)中引入3-羥基，左旋體左非諾（levorphnol，7-31）,鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的4倍。它們均是u受體激動劑。（一）嗎啡喃類嗎啡化學(xué)結(jié)構(gòu)中去掉4，5醚鏈之后稱為嗎啡喃。N116N-甲基嗎啡喃左非諾鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的4倍(一)N-甲基嗎啡喃鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的4倍(一)117第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動劑）(二)苯嗎喃類化學(xué)結(jié)構(gòu)為嗎啡喃分子中進(jìn)一步去除C環(huán)。但C環(huán)裂開后需在原處保留小的烷基作為環(huán)C的殘基，保持與嗎啡相似的構(gòu)型，這樣鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。噴他佐辛（Pentazocine,鎮(zhèn)痛新，7-34），為u受體的弱拮抗劑，k受體激動劑，具激動-拮抗雙重作用，成癮性很小。同類藥物還有：非那左辛和氟痛新。P176第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)118苯嗎喃類鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)仍然有與嗎啡相似的構(gòu)象。C環(huán)的殘基以α鍵連接，在B環(huán)的環(huán)平面之下，既保持了B/D環(huán)互成反式，也即乙胺基鏈凸出整個環(huán)平面。噴他佐新非那左新氟痛新對氟丁酰苯苯嗎喃類鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)仍然有與嗎啡相似的構(gòu)象。C環(huán)的殘基以α鍵119(二)(二)120（三）哌啶類（Piperidines）1939年在研究類似阿托品的解痙藥中，發(fā)現(xiàn)哌替啶（度冷丁，Pethidine,Dolantin,）不但有解痙作用，還有鎮(zhèn)痛作用，結(jié)構(gòu)也較嗎啡簡單，可以看作是嗎啡A、D環(huán)類似物（7-12、7-13）。（三）哌啶類（Piperidines）1939年在研究類似阿121分析比較哌替啶和嗎啡的結(jié)構(gòu)——化學(xué)結(jié)構(gòu)有相似的地方——但哌替啶的結(jié)構(gòu)簡化哌替啶與嗎啡一樣為典型的u受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/6～1/8，成癮性比嗎啡低。分析比較哌替啶和嗎啡的結(jié)構(gòu)——化學(xué)結(jié)構(gòu)有相似的地方——但哌替122在哌啶環(huán)的3位上引入甲基得到：哌替啶

阿法羅定

倍他羅定（α—Prodine，7-14）（β—Prodine，7-15）阿法羅定（α—Prodine，7-14）——鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，起效快，作用時間短，產(chǎn)物收率高，應(yīng)用于臨床。倍他羅定（β—Prodine，7-15）——鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡5倍。在哌啶環(huán)的3位上引入甲基得到：哌替啶123當(dāng)哌替啶結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上的N—甲基以較大的基團(tuán)取代時，可使鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。匹米諾定

（Piminodine，去痛定）在苯基和哌啶之間插入N原子，得到4-苯胺基哌啶類，鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)。其中芬太尼（fentany，7-18）鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)80-100倍。芬太尼（fentany，7-18）當(dāng)哌替啶結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上的N—甲基以較大的基團(tuán)取代時，可使鎮(zhèn)痛124

在芬太尼的哌啶環(huán)上引入小的烷基或烷氧基團(tuán)（4，4—二取代的哌啶衍生物），1位引入雜環(huán)，鎮(zhèn)痛作用更好。如阿芬太尼（Alfentanil，7-20）和舒芬太尼（Sufentanil，7-21）阿芬太尼（Alfentanil，7-20）

舒芬太尼（Sufentanil，7-21）在芬太尼的哌啶環(huán)上引入小的烷基或烷氧基團(tuán)（4，4—二取代的125第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動劑）（三）哌啶類（Piperidines）第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)126典型代表藥物哌啶類（u受體激動劑）鹽酸哌替啶（pethidinehydrochloride)化學(xué)名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽（1-methyl-4-phenyle-4-piperidinecarboxlicethyleesterhydrochlorride)別名：度冷?。╠olantin)典型代表藥物哌啶類（u受體激動劑）127外觀、嗅味溶解性、熔點(diǎn)、吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定性（遇光，水溶液，酸堿作用）堿化（碳酸鈉試液）游離出Pethidine，初呈油滴狀，放置后逐漸凝固成固體，Pethidinehydrochloride外觀、Pethidinehydrochloride128鹽酸哌替啶為白色結(jié)晶性粉末，無臭或幾乎無臭，味微苦，易吸潮，遇光易變黃。Mp.186-190℃。鹽酸哌替啶水溶液加三硝基苯酚的乙醇溶液，生成黃色結(jié)晶性三硝基苯酚哌替啶鹽沉淀，該沉淀的mp.188-191℃。鹽酸哌替啶水溶液用NaCO3試液堿化后，有油滴狀的哌替啶生成，放置后漸漸凝固成固體。鹽酸哌替啶如放置時間過長或遇光，易變黃，并有少量哌替啶游離，故需檢查溶液的澄清度與顏色。哌替啶的結(jié)構(gòu)中雖有酯鍵，但由于苯基空間位阻的影響，水解的傾向性較小。鹽酸哌替啶為白色結(jié)晶性粉末，無臭或幾乎無臭，味微苦，易吸潮，129Pethidinehydrochloride合成苯乙腈雙(β-氯乙基)甲胺1-甲基-4-苯基-4-氰基哌啶1-甲基-4-苯基哌啶甲酸(哌替啶酸)Pethidinehydrochloride合成苯乙腈雙130Pethidine的代謝R=葡萄糖醛酸哌替啶酸無鎮(zhèn)痛活性去甲基哌替啶幾無鎮(zhèn)痛活性且消除慢Pethidine的代謝R=葡萄糖醛酸哌替啶酸無鎮(zhèn)痛活性去131哌啶類鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系：哌替啶存在兩種構(gòu)象：1）4位苯環(huán)處于直立鍵（7-25）2）4位苯環(huán)處于平伏鍵（7-26）哌啶類藥物的鎮(zhèn)痛活性與其構(gòu)象有關(guān)——苯環(huán)處于平伏鍵的構(gòu)象是哌啶類藥物鎮(zhèn)痛的活性構(gòu)象。哌啶類鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系：哌啶類藥物的鎮(zhèn)痛活性與其構(gòu)象有關(guān)——132為什么苯環(huán)處于平伏鍵的構(gòu)象是哌啶類藥物鎮(zhèn)痛的活性構(gòu)象呢？在生理pH下，哌啶環(huán)上N原子被質(zhì)子化而帶正電同時根據(jù)波譜學(xué)和量子化學(xué)的研究表明，正電荷也分布在與N相連的C原子上。因此苯環(huán)取平伏鍵，酯鍵取直立鍵時更有利于靜電引力的穩(wěn)定作用。活性構(gòu)象：藥物與受體結(jié)合，發(fā)揮藥效的構(gòu)象稱為活性構(gòu)象。為什么苯環(huán)處于平伏鍵的構(gòu)象是哌啶類藥物鎮(zhèn)痛的活性構(gòu)象呢？在生133鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride哌替啶的鎮(zhèn)痛作用只有嗎啡的1/10，有效時間維持不長，對呼吸中樞雖有抑制，但對人的咳嗽中樞無明顯的影響。臨床上主要用于各種劇烈疼痛，如創(chuàng)傷、術(shù)后和癌癥晚期等引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及內(nèi)臟絞痛等。本品成癮性比嗎啡弱，不良反應(yīng)較少。但連續(xù)服用可致成癮性。鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride哌134枸櫞酸芬太尼（fentanylcitrate)化學(xué)名：N-苯基-N-[1-(2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸櫞酸鹽N-phebyl-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]propanamidecitrate)枸櫞酸芬太尼（fentanylcitrate)化學(xué)名：135

枸櫞酸芬太尼為白色結(jié)晶性粉末，味苦。易溶于熱異丙醇，溶于甲醇，略溶于水和氯仿。水溶液顯酸性。枸櫞酸芬太尼為白色結(jié)晶性粉末，味苦。易溶于熱異丙醇，溶136μ阿片受體激動劑

枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）

枸櫞酸芬太尼水溶液加三硝基苯酚試液，生成黃色沉淀，該沉淀mp.173-176℃。枸櫞酸芬太尼水溶液加甲醛硫酸試液顯紅色。芬太尼為μ阿片受體純激動劑，對μ阿片受體的選擇性高，親和力強(qiáng)，因此為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)100倍。高效，短時。臨床上用于手術(shù)后的止痛和癌癥的鎮(zhèn)痛。亦可用于麻醉前給藥及誘導(dǎo)麻醉。μ阿片受體激動劑

枸櫞酸芬太尼（FentanylCitra137fentanylcitrate的合成合成路線1：先合成Ⅱ-Ⅲ，再連接Ⅰ，問題？合成路線2：先合成Ⅰ-Ⅱ，再連接Ⅲ，更合理ⅠⅡⅢfentanylcitrate的合成合成路線1：先合成Ⅱ-138fentanylcitrate的合成椅式構(gòu)象αfentanylcitrate的合成椅式構(gòu)象α139第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（μ受體激動劑）(四)苯基丙胺類（Phenylpropylamines）也稱氨基酮類。美沙酮（Methadone）(+)-6Dimethylamino-4,4-Diphenyl-3-Hetanone，臨床用其鹽酸鹽（methadonehydrochloride)

。6123457第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)140美沙酮分子中存在著手性碳，有旋光異構(gòu)體。左旋體鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，右旋體作用極弱，供藥用的為外消旋體。第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動劑）美沙酮為μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強(qiáng)。特點(diǎn)：可以口服，作用時間長，耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥略輕。因此可用作戒毒藥。但毒性較大，有效劑量與中毒量比較接近，安全度小。美沙酮分子中存在著手性碳，有旋光異構(gòu)體。第七章鎮(zhèn)痛藥（A141第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動劑）美沙酮的構(gòu)效關(guān)系與活性構(gòu)象：羰基極化，碳原子上帶有部分正電荷，與氨基氮原子上的孤對電子形成靜電吸引，使得美沙酮分子構(gòu)象與哌替啶相似。：+第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)142第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑一、阿片受體及其拮抗劑具有嗎啡一樣選擇性抑制痛覺中樞的鎮(zhèn)痛藥（包括嗎啡衍生物及其合成代用品，還有多肽類物質(zhì)）總稱為阿片樣鎮(zhèn)痛藥。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，也即具立體結(jié)構(gòu)特異性，并且嗎啡有特異的拮抗劑——納洛酮（naloxone)、納曲酮(naltrexome)。第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑一、阿片受體及其143第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

一、阿片受體及其拮抗劑回憶受體拮抗劑的概念：上述事實說明嗎啡等藥物是與特定結(jié)構(gòu)的受體部位結(jié)合，從而激動受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用目前的研究表明，所有脊椎動物都存在著能和嗎啡等鎮(zhèn)痛藥（阿片樣鎮(zhèn)痛藥）結(jié)合的作用點(diǎn)——受體（阿片受體）。阿片受體被分為3種亞型：μ受體、κ受體、δ受體。第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

一、阿片受體及144阿片受體位于人體（包括脊椎動物）的什么部位呢？第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

一、阿片受體及其拮抗劑阿片受體位于人體（包括脊椎動物）的腦部和脊椎組織中。μ受體激動劑、κ受體激動劑即我們前面敘述的嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥物，目前已用于臨床。δ受體激動劑為多肽類，即是內(nèi)源性阿片樣肽類，由于不能很好的在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布，目前并沒有用于臨床，尚有待開發(fā)。阿片受體位于人體（包括脊椎動物）的什么部位呢？第二節(jié)阿片145第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

一、阿片受體及其阿片樣拮抗劑μ受體激動劑（嗎啡、哌替啶、美沙酮、可待因、左非諾、芬太尼）μ受體拮抗劑（納洛酮（naloxone)、納曲酮(naltrexome)噴他佐辛（Pentazocine,鎮(zhèn)痛新，7-34），為u受體的弱拮抗劑，k受體激動劑，具激動-拮抗雙重作用，成癮性很小。烯丙嗎啡（nalorphine，u受體拮抗劑、k受體激動劑第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

一、阿片受體及146μ受體拮抗劑（烯丙嗎啡（nalorphine

）、納洛酮（naloxone)、納曲酮(naltrexome)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：nalorphinenaloxonenaltrexomeMorphine結(jié)構(gòu)中的N-甲基被烯丙基等3-5個碳的取代基取代μ受體拮抗劑（烯丙嗎啡（nalorphine）、納洛酮（147第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

二、阿片樣激動/拮抗劑即μ受體拮抗劑,k受體激動劑。κ受體激動劑成癮性低，呼吸抑制和便秘的不良反應(yīng)小。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：Morphine結(jié)構(gòu)中的N-甲基被烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基等3-5個碳的取代基取代。

第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑/拮抗劑

二、阿片樣激動148臨床應(yīng)用的阿片樣激動/拮抗劑苯嗎喃類噴他佐新（pentazocine)，κ受體激動劑，μ受體弱拮抗劑

morphine的N-上3-5個C的取代物：布托啡諾（butorphanol),納布啡（nalbuphine)等,為競爭性μ受體拮抗劑，激動κ受體起鎮(zhèn)痛作用。噴他佐新（pentazocine)臨床應(yīng)用的阿片樣激動/拮抗劑噴他佐新（pentazocine149臨床常用藥物混合的激動-拮抗劑噴他佐辛（Pentazocine），又名鎮(zhèn)痛新對k受體為激動劑，對μ受體為弱拮抗劑（拮抗作用相當(dāng)于納洛酮的1/30，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于嗎啡的1/6。臨床用于減輕中度至重度疼痛，成癮性小，為非麻醉藥品?？煽诜云潲}酸鹽供用，但首過效應(yīng)大，生物利用度僅為20%-50%?？勺⑸洌∽⒑挽o注