針刺對(duì)于急性缺血性腦卒中側(cè)支循環(huán)的作用及研究進(jìn)展

針刺對(duì)于急性缺血性腦卒中側(cè)支循環(huán)的作用及研究進(jìn)展王澤然，巴特，孟智宏，趙曉峰△

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津300193；3.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300193)

急性缺血性腦卒中是臨床常見疾病之一，主要是由于大腦供血中斷或受阻而引發(fā)的缺血、缺氧所致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化，出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損癥狀和體征。目前我國總體卒中終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為39.9%,位居全球首位，也是我國疾病所致壽命損失的第一病因[1]?，F(xiàn)階段急性缺血性腦卒中治療最有效的方法是在時(shí)間窗內(nèi)采用重組組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行靜脈溶栓[2]，但由于患者的個(gè)體差異較大以及受時(shí)間窗的嚴(yán)格限制，有部分患者溶栓的預(yù)后效果較差且并發(fā)癥較多?；诖吮尘?，尋求更好的急性缺血性腦卒中的治療方案成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。

腦卒中在中醫(yī)學(xué)中屬“中風(fēng)”范疇，是中醫(yī)臨床治療中具有明顯優(yōu)勢(shì)的疾病之一，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)代就有記載，稱之為“仆擊”“偏枯”“薄厥”“大厥”等?！督饏T要略》提出：“風(fēng)之為病，當(dāng)半身不遂”。自《黃帝內(nèi)經(jīng)》至唐宋期間，對(duì)中風(fēng)的病因多認(rèn)為是外風(fēng)致病，而唐宋以后多主張內(nèi)風(fēng)致病。隨后金元四大家將其病因大致分為風(fēng)、火、痰和虛4種因素。清代醫(yī)家王清任對(duì)本病以瘀血立論。故目前大多學(xué)者在總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上認(rèn)為中風(fēng)多是在人體氣血虧虛的基礎(chǔ)上，因勞倦內(nèi)傷、嗜食厚味及煙酒等多種復(fù)雜誘因作用下，而致瘀血阻滯、痰熱內(nèi)蘊(yùn)，或陽化風(fēng)動(dòng)、血隨氣逆，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)、氣血逆亂，且風(fēng)、火、痰和瘀等多種因素作用于人體膠結(jié)于腦，使腦脈痹阻或血溢腦脈，從而引起突然昏仆、半身不遂等癥狀，發(fā)為中風(fēng)病。

1側(cè)支循環(huán)介紹

腦側(cè)支循環(huán)是指當(dāng)大腦的供血?jiǎng)用}嚴(yán)重狹窄或閉塞時(shí)，血流通過其他血管(側(cè)支或新形成的血管吻合)到達(dá)缺血區(qū)，從而使缺血組織得到不同程度的灌注代償[3]。各種研究表明，良好的側(cè)支循環(huán)狀態(tài)在溶栓或血管再通術(shù)后可以改善低灌注，減輕梗死區(qū)缺血，挽救缺血半暗帶，使梗死面積減小，改善預(yù)后效果[4-5]。同時(shí)還能增強(qiáng)神經(jīng)元耐缺血缺氧的能力，減少神經(jīng)損傷，延長治療時(shí)間窗，降低腦卒中患者的致殘率和死亡率[6-7]。目前研究認(rèn)為側(cè)支循環(huán)是決定腦卒中后梗死體積和挽救半暗帶的主要影響因素[8-10]，也是預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中良好預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)[11-13]。因此如何評(píng)估、改善側(cè)支循環(huán)，可能成為缺血性腦卒中新的治療方向和研究熱點(diǎn)。

2側(cè)支循環(huán)分級(jí)

腦側(cè)支循環(huán)通常分為初級(jí)側(cè)支、次級(jí)側(cè)支和三級(jí)側(cè)支。初級(jí)側(cè)支循環(huán)指Willis環(huán)的動(dòng)脈段，是側(cè)支循環(huán)最快、最重要的方式；次級(jí)側(cè)支循環(huán)為眼動(dòng)脈和軟腦膜動(dòng)脈以及遠(yuǎn)端小口徑動(dòng)脈之間的其他吻合支；三級(jí)側(cè)支循環(huán)指在缺血區(qū)周圍形成新的微血管[14]。一般側(cè)支循環(huán)主要來源于Willis環(huán)，若第一級(jí)側(cè)支循環(huán)不能滿足缺血區(qū)需要，二級(jí)側(cè)支循環(huán)可通過眼動(dòng)脈和軟腦膜血管開放。而腦缺血誘發(fā)的血管新生，一般要數(shù)天后才能完成。但有時(shí)也可見三級(jí)側(cè)支循環(huán)網(wǎng)絡(luò)同時(shí)供應(yīng)缺血區(qū)。個(gè)體之間側(cè)支血流程度變化很大，通常病變血管狹窄程度越重，側(cè)支循環(huán)開放比例越高[15-16]。

3針刺與側(cè)支循環(huán)

針灸作為中醫(yī)藥的重要組成部分，具有適用范圍廣泛、療效明顯和方便經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)。長期以來，針刺療法已成為臨床治療缺血性腦卒中的重要輔助手段，被廣泛應(yīng)用于臨床治療，且療效確切。近年來，隨著針刺治療缺血性腦卒中的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以多途徑改善卒中患腦血流量，且對(duì)側(cè)支循環(huán)的建立可以起到積極作用。故應(yīng)用針刺促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)以防治腦卒中也受到更多的關(guān)注。

3.1針刺與側(cè)支循環(huán)影像學(xué)評(píng)估

目前評(píng)價(jià)側(cè)支循環(huán)的常用技術(shù)以DSA、CTA以及MRA為主，臨床上以DSA作為評(píng)價(jià)側(cè)支循環(huán)的金標(biāo)準(zhǔn)[17]。先前研究已經(jīng)證明針刺可以增強(qiáng)缺血性腦卒中患者腦血流功能，從而改善局部腦血流灌注和腦細(xì)胞活動(dòng)情況[18-19]。陳文等[20]研究發(fā)現(xiàn)，針刺足三里穴、懸鐘穴可以改善中風(fēng)患者血管舒縮能力，加強(qiáng)大腦半球側(cè)支循環(huán)代償能力，從而改善腦部供血。苗成等[21]采用DSA、經(jīng)顱多普勒和MRA等手段監(jiān)測(cè)缺血性腦卒中患者治療前后變化，發(fā)現(xiàn)針刺后血管舒縮反應(yīng)明顯增強(qiáng)，且側(cè)支循環(huán)建立情況得到改善。范崇桂等[22]基于DSA檢測(cè)的ASITN/SIR血流分級(jí)評(píng)分發(fā)現(xiàn)，電針組患者側(cè)支循環(huán)通過逆行灌注，血流能快速、完全灌注到整個(gè)缺血區(qū)，幫助腦卒中患者恢復(fù)。在范崇桂隨后的研究也印證了先前結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)電針不僅能提高ASITN/SIR血流分級(jí)評(píng)分，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，還推測(cè)電針可能通過降低sFLT-1的表達(dá)，改善梗死灶的血流灌注能力[23]。

3.2針刺與側(cè)支循環(huán)機(jī)制

促進(jìn)側(cè)支循環(huán)主要包括兩方面：即原有血管開放(側(cè)支循環(huán)的起始)與啟動(dòng)血管新生(側(cè)支循環(huán)的建立)[24]。針刺對(duì)于側(cè)支循環(huán)的建立主要集中于血管新生方面，其機(jī)制可能由血管內(nèi)皮生長因子和其他血管生成因子介導(dǎo)，從而促進(jìn)三級(jí)側(cè)支循環(huán)形成，增加缺血半暗帶血流灌注，促進(jìn)缺血區(qū)神經(jīng)功能恢復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以改善MCAO大鼠腦血流變化，有效刺激血管新生，增加微血管數(shù)量，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，幫助損傷腦組織恢復(fù)血流供應(yīng)，促進(jìn)梗死區(qū)恢復(fù)[25-26]。在分子層面，電針人中穴可調(diào)節(jié)VEGF/Flt-1、Ang/Tie-2的表達(dá)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖提前，促進(jìn)缺血區(qū)半暗帶的血管新生，從而幫助腦缺血后側(cè)支循環(huán)的建立[27]。通過用Ki67和vWF進(jìn)行了雙重免疫熒光標(biāo)記發(fā)現(xiàn)，電針可以促進(jìn)腦部缺血半暗帶的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管新生，并且增加缺血半球局部腦血流量(regionalcerebralbloodflow)，代償性增加缺血區(qū)腦供血[28]。針刺內(nèi)關(guān)穴還可以下調(diào)Egr3、Ccl11及Vash2等基因表達(dá)，從而正向調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管新生，幫助建立有效的側(cè)支循環(huán)[29]。此外，針灸還可以刺激血管內(nèi)皮Apelin-APJ基因的表達(dá)從而促進(jìn)缺血性疾病的血管新生，改善腦部缺血區(qū)的灌流[30]。賈藍(lán)羽等[31]采用CD31與Ki65熒光雙染計(jì)數(shù)新生血管發(fā)現(xiàn)，電針“水溝”可以使內(nèi)皮細(xì)胞增殖時(shí)間提前，且新生血管數(shù)量增多。電針還提高血管增殖相關(guān)因子bFGF、Ang-1、Ang-2及PDGF-b的表達(dá)，延長增殖時(shí)間，促進(jìn)梗死后新生微血管的生長和穩(wěn)定。AKT信號(hào)通路目前認(rèn)為是血管再生中重要的信號(hào)傳遞者，現(xiàn)有研究證明電針可以促進(jìn)AKT的磷酸化水平，并且進(jìn)一步激活其下游mTOR/p70S6K通路以及eNOS/MMP-9表達(dá)發(fā)揮腦內(nèi)保護(hù)作用，介導(dǎo)骨髓EPCs歸巢至缺血區(qū)參與大腦皮層缺血區(qū)血管再生，促進(jìn)腦卒中的恢復(fù)[32-33]。經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞新生的作用，可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子、促血管生成素2的表達(dá)[34]。師帥[35]研究中給予MCAO大鼠頭穴圍刺可以在Wnt/β-catenin信號(hào)通路介導(dǎo)下促使腦梗死區(qū)相關(guān)血管新生蛋白表達(dá)升高，促進(jìn)血管新生。外泌體在介導(dǎo)神經(jīng)恢復(fù)的細(xì)胞層面起著重要作用，是目前急性缺血性腦卒中研究中值得關(guān)注的熱點(diǎn)[36]。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺可以促進(jìn)外泌體分泌激發(fā)TRPM7。TRPM7與血管損傷的關(guān)系密切，可以促進(jìn)氧糖剝奪后腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管生成，對(duì)腦卒中患者的腦部血液供應(yīng)及神經(jīng)元保護(hù)具有重要作用[37]。目前對(duì)于針刺治療血管新生的研究多集中在血管生成因子，而對(duì)抗血管生成因子關(guān)注較少，抗血管生成因子包括內(nèi)皮抑素和血管抑素，其對(duì)血管生成具有負(fù)調(diào)節(jié)作用。血管生成的能力取決于血管生成因子和抗血管生成因子之間的相互平衡，調(diào)節(jié)兩者之間的平衡可能有助于促進(jìn)或抑制血管的生長。近期研究發(fā)現(xiàn)電針雙側(cè)合谷穴可以降低內(nèi)皮抑素蛋白表達(dá)，上調(diào)血管生成因子與Ang-1蛋白表達(dá)，促進(jìn)缺血再灌注大鼠腦血管生成[38]。周凌云[39]應(yīng)用祛瘀生新針法2號(hào)方對(duì)40例急性腦梗塞患者行對(duì)照研究，針灸足三里、三陰交及血海等穴位發(fā)現(xiàn)祛瘀生新針法2號(hào)方可促血清VEGF表達(dá)，促進(jìn)缺血半暗帶血管新生，促進(jìn)缺損神經(jīng)功能恢復(fù)，提高急性腦梗塞患者生活質(zhì)量。

4討論

急性缺血性腦卒中主要由于腦部血管出現(xiàn)狹窄或閉塞，特別是大動(dòng)脈血管，導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征。對(duì)于急性缺血性腦卒中患者而言，良好的側(cè)支循環(huán)狀態(tài)可以增加缺血區(qū)灌注、促進(jìn)半暗帶恢復(fù)，使腦梗死體積減小，提高臨床治療預(yù)后效果。目前針灸治療腦卒中療效明確，且無毒副作用，在緩解患者病痛、提高患者生活水平和改善預(yù)后等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已廣泛應(yīng)用于臨床。

總結(jié)近些年研究，筆者發(fā)現(xiàn)針灸對(duì)于腦中風(fēng)患者側(cè)支循環(huán)的建立是多節(jié)點(diǎn)、多方向和多靶點(diǎn)的。針灸可以改善腦組織血液供應(yīng)，解除腦動(dòng)脈的緊張痙攣，使血管擴(kuò)張，血流量增加，血氧功能充足，從而減少缺血對(duì)腦組織的損害。還通過增加血管內(nèi)皮生長因子和其他血管生成因子表達(dá)，促進(jìn)血管新生，幫助三級(jí)側(cè)支循環(huán)建立，改善梗死區(qū)供血，從而保護(hù)神經(jīng)功能，促進(jìn)腦功能恢復(fù)。

基于目前研究成果，仍有一些問題需要進(jìn)一步研究和探索：①雖然已經(jīng)證實(shí)針灸對(duì)于側(cè)支循環(huán)建立的一些機(jī)制，但這些機(jī)制之間如何交互作用、